SlideShare a Scribd company logo

Information från Läkemedelsverket nr 4 2014

•
•
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)

Huvudtemat i årets sommarnummer av Information från Läkemedelsverket är behandling av akne. Den nya behandlingsrekommendationen om akne är en del i arbetet för en rationell antibiotikaanvändning och ingår i regeringens patientsäkerhetssatsning. I nummer 4/2014 kan du läsa om utredningsrapporter om medicinalväxter, biverkningsrapporter som kom in om veterinärmedicinska läkemedel under 2013.

1 of 72
Download to read offline
www.lakemedelsverket.se Information från LäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013 www.lakemedelsverket.se Information från LäkemedelsverketÅrgång 25 • nummer 4 • juni 2014 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Behandling av akne – behandlingsrekommendation Nästan alla tonåringar drabbas av akne i någon form. Akne kan innebära både psykiskt och fysiskt lidande för patienten och kan i svårare fall behöva behandlas med antibiotika eller isotretinoin. Mot bakgrund av resistensproblematik och den ökade kunskapen om hur anti- biotikapåverkarvårnormalfloraharLäkemedelsverkettillsammansmedFolkhälsomyndigheten uppdaterat behandlingsrekommendationerna vid akne. I rekommendationerna utgör lokal- behandling grunden för all aknebehandling. sid 15 Läkemedelsmonografier Betmiga (mirabegron) Tivicay (dolutegravir) Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) Digital publicering – Aubagio (teriflunomid) sid 49 TLV informerarsid 68 Utredning om stulna och för- falskade läkemedel fortsätter Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA utreder i samarbete med de natio- nella myndigheterna händelserna där partier av två cancerläkemedel och av ett antiinflammatoriskt läkemedel stals i Ita- lien. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade och inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfalskade läkemedlen. sid 13sid 4 EU-monografier för medicinal- växters effekt och säkerhet – vad är det? Den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för växtbaserade läkemedel arbe- tar med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Rapporterna sammanfat- tas till gemensamma EU-monografier som innehåller information om växters medi- cinska effekter och säkerhet och som syftar till att skapa en harmonisering inom EU. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 För veterinärer och djurägare har det sedan mer än 20 år tillbaka varit möjligt att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Under 2013 har 418 biverknings- rapporter för djur inkommit och de flesta rapporterna rör hund. De reaktioner som rappor- teras oftast är de som ses vid vaccinationer. sid 6
Aknebehandling, biverkningsrapporter och EU-mono- grafier är några av de artiklar som du kan läsa om i den här utgåvan av Information från Läkemedelsverket. Du vet väl att man även kan läsa tidningen digitalt på Läke- medelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Behandling av akne Som alla vet har användningen av antibiotika i världen ökat kraftigt under de senaste decennierna vilket i sin tur lett till att vissa bakteriestammar har blivit resistenta mot flera typer av antibiotika. På grund av de ökade problemen har Läke- medelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten fått ett regeringsuppdrag att utarbeta behandlingsrekommen- dationer för antibiotikabehandling. Det handlar om att verka för att minska antibiotikaförskrivning och risken för resistensutveckling. Uppdraget utgör en del i regeringens patientsäkerhetssatsning. Ett led i detta är behandling av akne, något nästan alla ungdomar drabbas av i någon form och som för många är ett både fysiskt och psykiskt problem. Akne är en inflamma- torisk sjukdom som i svåra fall kan behöva behandlas med antibiotika. I januari i år genomfördes ett expertmöte där medicinska specialister samt experter från Folkhälsomyn- digheten och Läkemedelsverket diskuterade behandling av akne. Mötet resulterade i nya behandlingsrekommendatio- ner som publiceras i detta nummer och som innebär en mer restriktiv användning av tetracyklinpreparat vid behand- ling av akne. Veterinärmedicinska biverkningsrapporter Ibland kommer det lite i bakgrunden, men ett av Läke- medelsverkets huvuduppdrag är att främja den svenska djur- hälsan. Sedan tjugo år tillbaka har det funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedels- verket. Under förra året fick vi in 418 biverkningsrapporter. I det här numret kan du läsa mer om de veterinärmedicinska biverkningsrapporterna. Monografier I numret beskrivs också det samarbete som görs inom EU för att ta fram så kallade EU-monografier, med harmonise- rad och vetenskapligt granskad dokumentation om olika medicinalväxters effekt och säkerhet. Bland annat innehåll- er de sammanställd information om kliniska studier, biverk- ningar, interaktioner och användning till barn. När ni läser det här har kongressen för allmänläkare (SFAM) genomförts i Västerås den 14–16 maj där även Lä- kemedelsverket deltog med den nya webbversionen av Läke- medelsboken, LB 2014. Den 31 augusti, efter sex år på Läkemedelsverket, går mitt förordnande ut som GD. Tittar jag i backspegeln har min tid varit både intensiv och lärorik. Idag är jag stolt över att se Läkemedelsverket som en tydlig del av ett större samman- hang. Läkemedelsverket har idag en viktig samordnande och ledande roll i samhället inte minst genom fler och ut- ökade regeringsuppdrag. Jag är också stolt över att vi har behållit vårt starka renommé internationellt genom åren – det har vi gjort med gemensamma krafter.   Arbetet med ständiga förbättringar med patienten i fokus fortsätter till hösten. Samtidigt som jag tackar för mig och min tid här på verket, vill jag redan nu ta tillfället i akt och hälsa nästkommande GD varmt välkommen. Önskar er en varm och skön sommar! Tips! På vår sida Frågor till Läkemedelsverket, finns frågor och svar som kan vara av stort intresse framför allt för er förskrivare. 2 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 LEDARSIDA Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2014 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. Christina Åkerman Generaldirektör Sommaren har anlänt och med den ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket
EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet ........ 4 Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress ............... 5 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 ........................................................................................................... 6 Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotek ................................................................................................ 11 Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin ...... 12 Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon ........................................................................ 12 Granskning av ambroxol och bromhexin ................................ 12 Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam .................................................................................................... 13 Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter ............................................................................................................. 13 Frågor till Läkemedelsverket ........................................................... 14 – Behandlingsrekommendation .................................................. 15 – Bakgrundsdokumentation ........................................................... 25 Akne – allmän bakgrund ....................................................................... 26 Topikala produkter inklusive kombinationspreparat .... 29 Perorala och topikala antibiotika ................................................... 32 Mikrobiologi och resistensutveckling ....................................... 36 Hormonell behandling av kvinnor med akne ...................... 40 Isotretinoin ....................................................................................................... 43 Akne och fototerapi .................................................................................. 45 Betmiga (mirabegron) ......................................................................... 49 Tivicay (dolutegravir) ............................................................................. 53 Tresiba (insulin degludek) ................................................................ 62 Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) .......... 65 Digital publicering – Aubagio (teriflunomid) ........................................................................ 67 TLV informerar .............................................................................................. 68 Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 72 Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 3 innehåll Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier Frågor till Läkemedelsverket Behandling av akne Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar Tidigare utgivna nummer Innehåll
Är du nyfiken på var man kan hitta producentobunden och vetenskapligt granskad information om växters effekt och säkerhet? Inom den europeiska läkemedels- myndigheten (EMA) pågår ett arbete med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Arbetet har bedrivits sedan 2004 och antalet publicerade utred- ningar är nu uppe i över 100 stycken. I rapporterna finns sammanställd information om till exempel klin- iska studier, biverkningar, interaktioner och använd- ning till barn. EMA:s kommitté för växtbaserade läkemedel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) grundades 2004 och ansvarar för att säkerställa den vetenskapliga kvalitén inom området växtbaserade läkemedel. Varje EU-land (28 stycken) samt Norge och Island har representanter i HMPC. Med- lemmarna i HMPC är vetenskapliga experter inom området växtbaserade läkemedel och kommittén kompletteras med upp till fem adjungerade experter inom prioriterade områd- en. HMPC:s huvudsakliga uppgift är att underlätta harmo- nisering av godkännande- och registreringsprocesserna för växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läke- medel inom EU. Som en del i detta arbete sammanställer och värderar kommittén preklinisk och klinisk information för växtbaserade material. Hur presenteras informationen om ett växt- baserat material? Utredningsrapporten om en växt sammanfattas till en EU- monografi som är uppbyggd på samma sätt som en produkt- resumé för läkemedel, det vill säga under punkt 4.1 återfinns användningsområdet, under punkt 4.2 dosering, under punkt 4.3 kontraindikationer och så vidare. Informationen i varje EU-monografi är uppdelad i två kolumner, en för växtmaterial där det finns en väletablerad medicinsk användning (det vill säga kliniskt bevisad effekt finns för växtmaterialet) och en för traditionell användning (det vill säga endast traditionell användning finns för växt- materialet), se Faktaruta 1. Arbetet med att ta fram utred- ningsrapporter och EU-monografier är transparent och in- tressenter, till exempel företag med växtbaserade läkemedel, har möjlighet att läsa och ge synpunkter innan dokumenten fastställs. Var kan man hitta EU-monografierna? Alla EU-monografier över växtbaserade material, tillsam- mans med utredningsrapporterna, finns på EMA:s webb- plats, www.ema.europa.eu under Find medicine/Herbal medicines for human use. Antalet fastställda EU-monogra- fier är nu uppe i över 100 stycken och de uppdateras regel- bundet (i femårsperioder) för att de ska spegla den samlade aktuella kunskapen inom området. På Läkemedelsverket pågår även ett arbete att sammanfatta och kommentera dessa EU-monografier på svenska. Mer information finns på Läke- medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se under Hälso- och sjukvård/Monografier. Hur påverkas växtbaserade läkemedel av EU-monografierna? Syftet med monografierna är att skapa en harmonisering inom EU. Detta underlättar både för utredande myndighet och sökande företag, då ett företag kan välja att basera sin ansökan för ett växtbaserat läkemedel eller ett traditionellt växtbaserat läkemedel på en EU-monografi. De kan då åbe- ropa till exempel indikation, dosering och säkerhet från monografin. Läkemedlets produktresumé kommer i så fall att motsvara den framtagna EU-monografin i samtliga medlemsländer där produkten marknadsförs. 4 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet ”Arbetet med att ta fram utredningsrapporter och EU- monografier är transparent” ”Syftet med EU- monografierna är att skapa en harmonisering inom EU”
Den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, som lanse- rades i slutet av förra året med en helt ny elektronisk version (www.läkemedelsboken.se), har utvecklats ytterligare och demonstrerades på Svensk Allmänmedicinsk Kongress i Västerås 14–16 maj. I en monter kunde deltagarna under hela kongressen prova den elektroniska versionen av LB. Dessutom visade Staffan Living, AT-läkare och webban- svarig för LB, den elektroniska versionens nya möjligheter vid ett seminarium. Kontaktperson Helena Ramström, redaktör för Läkemedelsboken helena.ramstrom@mpa.se Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 5 nyheter och rapporter Faktaruta 1. Definitioner för växtbaserade och traditionella växtbaserade läkemedel. Växtbaserade läkemedel Växtbaserade läkemedel kan, precis som övriga läkemedel, godkännas under flera olika artiklar i direktiv 2001/83/EG. Den artikel som oftast används för växtbaserade läkemedel är artikel 10 a (”äldre substanser med väletablerad medicinsk användning”). I begreppet ”väletablerad medicinsk användning” (well-established use) innefattas bland annat att den aktiva substansen har använts som läkemedel för den aktuella indikationen under minst tio år inom EES, att användningen har varit omfattande och att det finns publicerade kliniska studier som bekräftar substansens effekt. En ”fullständig ansökan” enligt artikel 8 kan också vara aktuell för växtbaserade läkemedel. Det innebär att effekt och säkerhet visas med data från produktspecifika kliniska och prekliniska studier på samma sätt som för övriga läkemedel. Traditionella växtbaserade läkemedel Registrering som traditionellt växtbaserat läkemedel görs enligt artikel 16c i direktivet. Beträffande säkerhets- och effektdokumenta- tionen är kraven att det ska kunna visas att den aktuella produkten (eller en motsvarande produkt) har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EES. Effektdata ersätts således helt av den långvariga medicinska använd- ningen. För att dokumentera säkerheten krävs en redovisning och värdering av relevanta litteraturdata samt komplettering med egna studier om väsentliga data saknas. De terapeutiska indikationerna för traditionella växtbaserade läkemedel begränsas till egenvård. Preparaten får endast vara avsed- da för peroralt intag, utvärtes bruk och/eller inhalation. Traditionella växtbaserade läkemedel är alltid receptfria och får försäljas fritt i handeln. Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress Grafik: Staffan Living. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
6 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 Det har sedan mer än tjugo är tillbaka funnits möjlig- het att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av ve- terinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de in- komna rapporterna och sammanställningar publiceras re- gelbundet, främst i Svensk Veterinärtidning. Sedan flera år tillbaka sker även en vidarerapportering av de svenska bi- verkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyn- digheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in den data- bas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna, som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal bi- verkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjlighe- ter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2013 Under 2013 har 418 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I nedan anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer häst, katt, nöt och svin. Det finns fem rapporter för får, fyra för kanin och en rapport vardera för marsvin och höns. Tre rapporter rör reaktioner hos människa. De reak- tioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs /icke-steroida antiinflammatoriska medel, grupp QM) och läkemedel som har effekter på nerv- systemet (grupp QN). I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, för endast en del av de biverkningsrapporter hos djur som an- mälts under 2013. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställ- ningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa. Häst Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2013. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntill- Tabell I. Läkemedelsbiverkningar hos djur 2013 grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Marsvin Höns Människa Summa QA Matsmältningsorganen 1 1 1 3 QC Hjärta och kretslopp 2 2 QG Urin & könsorgan 7 7 QH Hormoner 7 6 13 QI Immunologiska medel 32 9 1 9 110 25 4 1 1 192 QJ Infektionssjukdomar 8 4 1 6 1 20 QL Immunsystemet 5 1 6 QM Rörelseapparaten 11 1 37 3 52 QN Nervsystemet 13 1 20 6 40 QP Antiparasitära medel 1 2 3 1 50 11 1 2 71 QR Andningsorganen 1 1 QS Ögon & öron 8 1 9 QV Varia 2 2 Summa 66 17 5 11 254 56 4 1 1 3 418
stånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel av- klingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. Det finns en rapport där det meddelas att en häst, fem dagar efter vaccination mot hästinfluensa och stelkramp, visade stelhet i käkarna och svårigheter att tugga. Dagen därpå hade hästen svårt att andas och den föll omkull och hade kramper. Då det fanns en stark misstanke att hästen hade fått stelkramp avlivades den. Stelkramp orsa- kas av toxiner bildade av stelkrampsbakterien (Clostridium tetanus), som är en anaerob bakterie, det vill säga den växer i en miljö där det inte finns syre. Det är troligt att hästen i anslutning till vaccinationen fått ett sår som infekterats med tetanusbakterier och att därefter bakterietillväxt skett i en anaerob sårmiljö. Det är således osannolikt att det är vaccinet i sig som orsakat stelkrampen. Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med vinglighet, skakningar, ryckningar och våldsamma rörelser och de föreföll panikslagna. Förloppen pågick i cirka 5–15 minuter varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Häs- tarna återhämtar sig som regel inom loppet av cirka en halv- timme, men i en del fall dör de inom några minuter. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas från bensylpenicillinet. Experi- mentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillin- prokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Så- dana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en β-laktam- enhet och har, liksom ett par av metaboliterna, affinitet för proteiner och kan ge komplex (konjugat) som kan ge en im- munisering och framkalla en anafylaktisk chock. Det finns elva rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Dessa preparat har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen hos hästar, liksom hos andra djurslag. Ex- empel på andra biverkningar är njurskador, leverskador, blödningar och allergiska reaktioner. I föreliggande biverk- ningsrapportering finns meddelanden om hästar som bland annat reagerat med tarmstörningar, njurskador och anafy- laktiska allergireaktioner. Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, som α2 -receptorago- nisten detomidin (Domosedan vet.) eller analgetika, till exem- pel opioiden butorfanol (Dolorex vet., Vetalgin vet.). Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar, balansproblem och kramper. Det är välkänt att komplikationer kan inträffa hos hästar, liksom hos andra djurslag, i samband med sede- ring och analgesi, även när detta sker lege artis. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 7 nyheter och rapporter Foto: Shutterstock. ”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen”
Nöt Det finns fem biverkningsrapporter där det meddelas att akuta anafylaktiska reaktioner uppträtt hos kalvar som vacci- nerats mot ringorm med vacciner som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum (Bovilis Ringvac vet., Trichoben vet., grupp QI). Nio av de vaccinerade kal- varna dog inom 1–2 timmar efter vaccinationerna. Flera av dessa hade då de hittades skum i näsborrarna. Ytterligare nio kalvar rapporterades bli akut dåliga, men de överlevde. Det finns i den tidigare biverkningsrapporte-ringen flera med- delanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal nötkreatur vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi. Det finns två rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerats med Trichoben vet. ändå drabbades av ringorm cirka en månad efter vaccinationerna. I det ena fallet blev några av kalvarna mycket dåliga och dog. Man vet att vaccin- erade djur kan drabbas av ringorm om de vaccineras under inkubationsstadiet till sjukdomen. Detta är en möjlig för- klaring till de inträffade fallen. Det finns en rapport om en ko som dog plötsligt ett par minuter efter en intramuskulär injektion av bensylpenicil- linprokain + dihydrostreptomycin (Streptocillin vet. grupp QJ). Bensylpenicillinprokain kan hos nöt, liksom hos häst (men mera sällan) framkalla akuta anafylaktiska reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicil- linprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet. I två rapporter meddelas att det fanns rester av antibiotika i mjölken utöver den stipulerade karenstiden hos två kor som före kalvningen sintidsbehandlats i juvret med bensylpeni- cillinbenzatin + dihydrostreptomycin (Siccalactin vet.). Får Biverkningarna som rapporterats hos får rör djur som vac- cinerats med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavac- cin, djur som behandlats mot en infektion med bensylpeni- cillin + Metacam (ett NSAID-preparat) samt djur som avmaskats med flumetrin (en pyretroid) eller med ivermektin (en makrocyklisk lakton) + klosantel (en substans som påver- kar den oxidativa fosforyleringen). Svin Biverkningarna som rör vaccinationer hos svin gäller grisar som vaccinerats mot PMWS (post weaning multisystemic wasting syndrome), mot mykoplasma, mot grishosta (swine enzootic pneumonia), mot elakartad lungsjuka och mot spädgrisdiarré. Exempel på biverkningar som sågs är feber, trötthet, nedsatt aptit, vinglighet, kramper, urtikaria och andningssvårigheter. Flera dödsfall finns rapporterade. Ofta har ett avsevärt antal grisar i en besättning vaccinerats sam- tidigt. I några fall har då biverkningar begränsats till en eller ett par kullar, medan i andra fall biverkningar har uppträtt hos flertalet grisar i besättningen. 8 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Foto: Shutterstock.
Hund Av de rapporter som anmäldes för hund under 2013 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverin- flammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospi- ros och leishmania. Under 2013 introducerades även ett vaccin mot borrelios. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta sprutas subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. Incidensen för de rapporterade biverkningarna för de olika vaccinerna ligger på en eller ett par rapporter per 10 000 vaccinationer. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt all- mäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svull- nad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall före- kommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin som ges in- tranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Som angetts ovan introducerades under 2013 ett vaccin mot borrelia (Trilyme). För detta vaccin har det under året anmälts 15 biverkningsrapporter som främst rör lokala re- aktioner på injektionsställena. Reaktionerna beskrivs som hårda svullnader av varierande storlek, från ett par centime- ter i diameter upp till cirka 15 cm i diameter. De är inte ömma och de tycks inte besvära hundarna. I ett fall har svullnaden punkterats och då visats innehålla blod med vita blodkroppar (neutrofiler). Det anges i Fass vet. och i pro- duktresumén för Trilyme att det på injektionsställena kan förekomma övergående svullnader, men av en mycket mind- re storlek (max 7 mm i diameter) än de som rapporterats till Läkemedelsverket. Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverknings- rapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indi- kerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk pre- disposition hos en del hundraser, till exempel chihuahua. Det finns i materialet för 2013 två meddelanden om ”pinscherreaktioner”. Dessa reaktioner har främst uppmärk- sammats i Sverige och Finland samt på senare år även i Tyskland, och ses hos pinscher (mellanpinscher) och ibland även hos dvärgpinscher. Reaktionerna debuterar cirka 9–12 dagar efter vaccinationerna och karaktäriseras av beteende- förändringar, som oro, aggressivitet, ljus- och ljudkänslighet samt neurologiska rörelsesymtom. Biverkningarna tycks främst uppträda då hundarna vaccineras för första gången och då det finns en valpsjukekomponent med i vaccinet. De framkallas troligen av en vaccinär encefalit. Varför de drab- bar pinscher och dvärgpinscher är inte klarlagt men det antas bero på en ärftlig immunologisk egenhet inom pinscherpo- pulationerna. Dessa biverkningar är välkända bland uppfö- dare och ägare av pinscher och dvärgpinscher men de rap- porteras sällan till Läkemedelsverket. Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns 15 meddelanden om hundar som reagerat på ett fästinghalsband med pyretroiden deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet. halsband). En rapport rör en hund som fått en spot-on- lösning som innehåller pyretroiden permetrin som aktiv komponent (Exspot vet. spot-on). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverk- ningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och permetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur an- vänds för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska bi- verkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls. Mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna liknar dem som före- ligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en al- lergisk genes. Det finns 15 biverkningsrapporter för hundar som fått pre- parat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa sub- stanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nema- toder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2013 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Mil- bemax vet. tabletter; Interceptor vet. tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neurala symtom, till exempel ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. För spot-on-lösningarna ses även lokala reaktioner på applikationsplatserna. De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonka- naler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärn- barriären att detta framkallat en inhibitorisk effekt på den GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykopro- tein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans tas in i hjärnan, jämfört med hundar som inte har denna mutation. Det finns åtta rapporter för hundar som behandlats med fipronil (Frontline vet. spot-on) eller fipronil + (S)-metopren (Frontline Comp spot-on). De biverkningar som sågs var neurologiska effekter och hudaffektioner. Fipronil interage- rar med kloridjonkanaler hos artropoder. (S)-metopren är en Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 9 nyheter och rapporter ”Vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner”
juvenil hormonanalog som hämmar utvecklingen av imma- tura stadier hos artropoder. Det finns i den tidigare biverk- ningsrapporteringen i Sverige flera meddelanden om nega- tiva effekter hos hundar som behandlats med dessa preparat. De rapporter som finns inom gruppen QM rör alla NSAID. Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diar- réer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhäm- tade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men fem hundar dog eller avlivades i dålig kondition. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. De huvudsakliga far- makologiska egenskaperna hos NSAID, det vill säga de analgetiska, antiinflammatoriska, antipyretiska och trom- bocytaggregationshämmande effekterna, är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en häm- ning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Cyklooxygenas är aktivt i den initiala metabolismen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och där- igenom skyddar slemhinnan. Hämning av COX-1 i mag- tarmslemhinnan kan ge dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. Biverkningarna inom gruppen ”Nervsystemet” (grupp QN) rör hundar som fått sedativa, såsom α2 -receptor- agonisterna medetomidin (Dorbene vet.) och dexmede- tomidin (Dexdomitor), anestetika, såsom ketamin (Keta- minol vet.), analgetika, såsom opioiden butorfanol (Dolorex vet.) eller antiepileptika såsom imepitoin (Pexion). Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, svag puls, bleka slemhinnor, kramper och leverskada. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal meddelanden om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat. Inom gruppen ”Ögon och öron” (grupp QS) finns rap- porter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Ca- naural vet., Surolan vet.). Det är troligt att hörselnedsätt- ningen i de flesta fallen framkallas av reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Katt Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverk- ningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsa- kas av kattens parvovirus. Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, till exempel herpesvirus och calicivirus, och även bakterier som mykoplasma och borde- tella. Det vaccin som oftast används mot kattsnuva innehål- ler försvagat felint calicivirus och försvagat felint herpesvirus typ 1. Biverkningsrapporteringenvisarattdenegativaeffekterna hos katter vid vaccinationer i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner, anafy- laxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga hud, mag-tarmka- nal och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på mag- tarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den all- varligaste formen av anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kol- laps som betingas av en allmän vasodilatation. Det finns ett par rapporter där kattungar som vaccinera- des mot kattpest och kattsnuva efter ett par dagar reagerade med tecken på artrit, med feber och hälta på ett eller flera ben. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporte- ringen flera meddelanden om biverkningar av detta slag hos katter som vaccinerats med ett vaccin där en av komponen- terna är ett försvagat (attenuerat) calicivirus. Det är känt att en del stammar av felint calicivirus har en predilektion för leder, vilket kan ge artrit. I de fall där en kull kattungar vaccineras ses ofta reaktionerna hos någon eller några indi- vider medan inga negativa reaktioner observeras hos andra kattungar. Inom gruppen ”Hormoner” (grupp QH) finns sex rap- porter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Det anges i Fass Vet och i pro- duktresumén att Felimazoll vet. hos katt kan ge ett antal biverkningar, bland annat kräkningar, anorexi, svår klåda med avskavning på huvud och hals samt hematologiska av- vikelser och hepatopati. Detta spektrum av biverkningar förekom bland de katter hos vilka negativa effekter av Feli- mazoll vet. rapporterades. Kanin De biverkningsrapporter som finns för kaniner rör i alla fal- len vaccinationer mot akut virushepatit (rabbit viral haem- orrhagic disease) och myxomatos. Tre av de kaniner som vaccinerades rapporterades ha dött, troligen som en följd av anafylaktisk chock. Marsvin Det finns en rapport där det meddelas att bland tio marsvin som fick selamektin (Stronghold spot-on) mot kvalster hit- tades tre av djuren döda dagen efter behandlingen. Höns I en rapport meddelas att i en flock om tio tamhöns som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet enligt instruktionen administreras som ögondroppar, fick fem av djuren svullna och röda ögon. Hos två av hönsen avklingade reaktionerna inom en vecka, medan de kvarstod och förvär- rades hos tre av hönsen. 10 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter ”De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva”
Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 11 nyheter och rapporter Reaktioner hos människa Det finns tre rapporter där människor fått negativa reaktio- ner till följd av exponering för preparat registrerade för vete- rinärmedicinskt bruk. I en rapport meddelas att en djurägare fick en allergisk reaktion med ödem, hudutslag och brän- nande känsla i ansikte och nacke efter kontakt med en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En annan djurägare fick en märklig smak på tungan då hon duschade en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En svinbonde injicerade av miss- tag ett grisvaccin i låret. Detta resulterade i en irritation runt injektionsplatsen. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersök- ningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska tera- pin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan bero på annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, som förekomst av kliniska och patologiska karakte- ristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), associa- tion i tid mellan behandling och negativa reaktioner samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2012:15, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läke- medelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkeme- delseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotek Gör informationsmaterialet Tryggt byte på apotek nytta för patienten? Används det i patientmötet inom vården för att förbereda patienten på att förskrivet läkemedel kan bytas på apoteket? Under våren 2014 har TLV och Läkemedelsverket följt upp och utvärderat hur materialet Tryggt byte på apotek har tagits emot och om det används i mötet med patienten inom vården och på apoteken. Intervjuer och enkäter Myndigheterna gör utvärderingen genom att ställa frågor till landsting, förskrivare, patient- och pensionärsföreningar, apoteksaktörer samt läkemedelsansvariga på apotek. Utvärderingen kommer att vara klar under hösten 2014. Lanserades under 2013 Informationsmaterialet lansera- des hösten 2013 och utgörs av flera delar med såväl kortfattad som djupgående information. Materialet vänder sig till patient- er, apotekspersonal och förskri- vare med målet att bidra till en trygg situation för patienten kring det generiska utbytet. I januari 2014 skickade myndig- heterna ut 200 exemplar av fold- ern som vänder sig till patienter till alla vårdcentraler och apotek i landet. Går att beställa kostnadsfritt Materialet finns på myndigheternas respektive webbplatser. Foldern för patienter, affischen och ett broschyrställ går att beställa kostnadsfritt därifrån.
12 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin Den europiska läkemedelsmyndigheten EMA har på- börjat en granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin. Granskningen inleddes på begäran av den engelska läkeme- delsmyndigheten (MHRA) efter en nationell genomgång av alla autoinjektorer med adrenalin som är godkända i Stor- britannien. Trots att produktinformationen för injektorerna anger att adrenalinet avges i en muskel, visade genomgången att det saknas säkra bevis för att så är fallet för alla patienter. Beroende på individuella faktorer, som avståndet mellan hud och muskel, kan adrenalinet ibland injiceras under huden och inte i muskeln, vilket kan resultera i ett annor- lunda upptag i kroppen. EMA kommer att granska alla tillgängliga data om hur autoinjektorer avger adrenalin och om produktinformatio- nen innehåller tillräckligt tydlig och detaljerad information för korrekt användning. Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har inlett en granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon och som används för behand- ling av opiatberoende. Anledningen är rapporter om att missbruk genom injicering istället för intag via munnen kan ha lett till njursvikt. Granskningen inleddes på begäran av den norska läkeme- delsmyndigheten efter ett antal rapporter om njursvikt hos patienter med drogmissbruk. Biverkningarna misstänks vara kopplade till att metadon lösning som innehåller vissa for- mer av hjälpämnet povidon har injicerats, trots att den endast är avsedd att tas via munnen. Det finns nu farhågor om att povidon som injiceras kan ansamlas i livsviktiga organ i kroppen, till exempel i njurarna. Detta förväntas dock inte ske vid godkänd användning. Med anledning av rapporterna drog den norska läkeme- delsmyndigheten den 8 april 2014 tillfälligt in den enda orala lösning som innehåller metadon och povidon i Norge, och har bett EMA utreda om detta påverkar användningen inom EU. EMA kommer därför att utreda frågan och ta ställning till om förhållandet mellan nytta och risk påverkas för perorala läkemedel som innehåller metadon och hjälp- ämnet povidon. På den svenska marknaden innehåller Methadone Mar- tindale Pharma 2 mg/mL oral lösning och Metadon Abcur 5 mg och 20 mg tabletter povidon. Granskning av ambroxol och bromhexin Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har på- börjat en granskning av läkemedel som innehåller am- broxol och bromhexin vilka används vid halsont respek- tive vid hosta med segt slem. Anledningen är ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner vid användning av ambroxol. Granskningen inleddes på begäran av den belgiska läkeme- delsmyndigheten efter ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner i samband med användning av ambroxol. Reak- tionerna har ibland varit allvarliga (anafylaktiska). Läkeme- del som innehåller ambroxol har även kopplats till allvarliga hudbiverkningar. Eftersom bromhexin huvudsakligen omvandlas till am- broxol i kroppen, och det även finns enstaka rapporter om allergiska reaktioner efter användning av bromhexin, ingår också läkemedel som innehåller den substansen i gransk- ningen. EMA kommer utifrån alla tillgängliga data värdera för- hållandet mellan nytta och risk för läkemedel som innehåller ambroxol och bromhexin. I Sverige ingår ambroxol i de godkända läkemedlen Mu- coangin, Mucoangin Citron och Rexambro, som är god- kända som smärtstillande vid akut halsont från tolv år. Bromhexin ingår i hostmedicinerna Bisolvon, Bisolvon Jordgubb, Bromhex och Bromhexin Apofri, som är god- kända för behandling av hosta med segt slem. Bromhexin ingår även i Mollipect som också har bronkvidgande effekt.
Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 13 nyheter och rapporter Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam En rutininspektion har visat brister på en av tillverk- ningsplatserna för Buccolam som används för behand- ling av kramper hos barn. Buccolam är en munhålelösning som ges för att behandla långvariga akuta krampanfall hos spädbarn, småbarn och ungdomar. Vid en rutininspektion på en tillverkningsplats konstaterades att det fanns brister i tillverkningen som skulle kunna leda till att Buccolamlösningen kontaminerats med ett annat läkemedel. Dock har inga spår av annat läkemedel påträffats i Buccolam munhålelösning. Företaget måste nu åtgärda bristerna. I länder där jämförbara alternativ finns tillgängliga har läke- medlet dragits tillbaka då tillverkningskraven inte uppfyllts. I Sverige finns inget godkänt likvärdigt alternativ. Då inga kontaminerade produkter påträffats bedöms risken för att använda de produkter som finns på den svenska marknaden som mycket liten jämfört med den allvarliga situation som en indragning skulle innebära för de barn som behöver lä- kemedlet för att behandla svåra kramper. Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter Förutom cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) har även partier av cancerläkemedlet Alimta (pemetrexed) och av det antiinflammatoriska läkemedlet Remicade (infliximab) stulits i Italien. Utredningen fortsätter. Utredningen om stulna och manipulerade förpackningar av cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) fortsätter. I ut- redningen medverkar alla EU:s nationella myndigheter samt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. Man har också uppdagat att partier av två andra läkemedel, Alimta (pemetrexed) och Remicade (infliximab), har stulits i Italien. Hittills har man inte funnit några manipulerade förpack- ningar av de senare två läkemedlen. En polisutredning om det inträffade pågår i Italien. Inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfal- skade läkemedlen. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade. Någon brist på läkemedlen förutses inte uppstå. Cancerläkemedlet Herceptin används vid behandling av bröstcancer och vid spridd magsäckscancer. Alimta är ett cancerläkemedel som används vid behandling av en viss typ av lungcancer. Remicade är ett antiinflammatoriskt läkeme- del som används vid behandling av flera reumatiska sjukdo- mar, vissa former av inflammatorisk tarmsjukdom och pso- riasis. Alla dessa tre läkemedel ges i injektionsform. För tidigare publicerad nyhet om förfalskat Herceptin, se www.lakemedelsverket.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
Jag äter en kvarts tablett Esidrex (hydroklortiazid) varje dag för blodtrycket. I bipacksedeln står att man ska vara försiktig med att sola. Nu undrar jag varför? Esidrex kan ge ökad känslighet för solljus som biverkan, så kallad fotosensibilisering. Det är en mindre vanlig reaktion av Esidrex och drabbar färre än 1 av 100 användare. Vid fotosensibilisering, som också kallas fototoxisk reak- tion, ser man i princip samma reaktion som vid vanlig sol- ning. Reaktionen är dosberoende både vad gäller läkemedel och ljus och begränsas till solbelysta hudytor. Reaktionen kan ofta likna den man får när man bränt sig i solen, det vill säga hudrodnad och svullnad, brännkänsla och utslag. I värsta fall kan det bli blåsor. Man får vanligen reaktionen i direkt samband med solexponeringen, men i vissa fall kan det dröja upp till 72 timmar innan reaktionen uppträder. Som nämnt ovan drabbar denna biverkan inte alla som äter Esidrex. Om du och din läkare kommer överens om att du kan prova att vara i solen så ska du vara försiktig i början tills du vet om det går bra eller inte. Om du skulle ha oturen att drabbas av en reaktion måste du sedan skydda dig med kläder och skugga, eller alternativt byta behandling. Sol- skyddsmedel ger tyvärr dåligt skydd mot den här typen av biverkan. Jag jobbar på apotek och har några frågor om licensförskrivning av dexamfetamin. Måste för- skrivaren hålla sig till den dosering som man angav i licensansökan eller kan dosen höjas utan att en ny ansökan behövs? Hur kan jag som farmaceut kon- trollera så att angiven dos är rimlig när det gäller licensläkemedel? En ny licensansökan behöver inte göras vid dosändringar om giltig licens redan finns. Det måste, åtminstone i början av en behandling, finnas utrymme för att titrera dosen samt även för justeringar av dosen senare om förskrivaren gör bedömningen att det är nödvändigt/lämpligt. För centralstimulerande läkemedel görs en bedömning av doseringen i samband med licensansökan. Granskningen görs vid nyansökan alternativt vid inkommen förnyad ansö- kan. Vid förnyad ansökan ska förskrivaren redogöra för hur behandlingen fungerar. Om dosjusteringar skett ska dessa lämpligen redogöras för samt motiveras. Om man på ett apotek är osäker på doseringen för ett läkemedel förskrivet på licens (ifall den är korrekt eller om det förefaller vara en orimlig dosering) så bör man, precis som vid expediering av godkända läkemedel, kontakta förskrivaren och kontrollera att doseringen är korrekt. Förskrivaren bär ansvaret för behandlingen och även pla- nering av dos. Många av mina bekanta beställer sina receptbelagda läkemedel på nätet, och jag undrar om det är säkert att handla läkemedel på det sättet? Det enda sätt du kan vara säker på att få rätt läkemedel för rätt åkomma är att gå till läkaren och sedan hämta ut din receptbelagda medicin på ett godkänt apotek. Det finns idag apoteksaktörer i Sverige som erbjuder konsumenter att köpa läkemedel via nätet på ett legalt, till- förlitligt och säkert sätt. Men det finns också en uppsjö av oseriösa aktörer och ett stort utbud av okontrollerade prepa- rat. I detta stora utbud kan det vara svårt att hitta rätt. 14 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 frågor till l äkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.? Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
Inledning Mot bakgrund av det ökande problemet med antibiotikaresi- stens har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyn- digheten (tidigare Smittskyddsinstitutet) fått som regerings- uppdrag att utarbeta behandlingsrekommendationer som bland annat gäller antibiotikabehandling vid akne. Uppdraget utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning. Den 29–30 januari 2014 hölls ett expertmöte där be- handling av akne diskuterades. Vid mötet deltog represen- tanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket och Folkhälsomyn- digheten. Förhoppningen är att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av akne. Rekommendationerna ba- seras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument som innehåller vetenskap- lig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av området aknebehandling. Allmänt om akne Definition Acne vulgaris är en inflammatorisk sjukdom i den gemen- samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikel där mik- rokomedonen, en plugg bestående av keratin och talg i mynningen av den dilaterade utförsgången, är den primära lesionen från vilken inflammationen sedan kan utvecklas. Förekomst Redan prepubertalt kan kliniskt icke-inflammatoriska akne- lesioner (komedoner) bildas. Nästan alla tonåringar får akne, varav 15–20 % medelsvår till svår. Detta är en av de tre vanli- gaste hudsjukdomarna i befolkningen enligt studier från Europa och USA. Akne är en kronisk sjukdom som kan kvarstå i vuxen ålder. I en tysk populationsbaserad studie fann man akne hos 64 % i åldersgruppen 20–29 år och hos 43 % i åldrarna 30–39 år. En annan studie av personer i ål- dern 40–49 år visade att 3 % av männen och 5 % av kvin- norna hade akne. Att jämföra olika prevalensstudier är svårt, på grund av skillnader mellan studierna ifråga om klassifice- ring och allvarlighetsgradering av sjukdomen. I tonåren är Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 15 behandlingsrekommendation Behandling av akne – behandlingsrekommendation Huvudbudskap Rekommendationer i sammanfattning Lokalbehandling• är grunden för all aknebehandling och ska alltid ges, utom vid peroral isotretinoinbehandling. Vid• komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid mild papulopustulös akne är bensoyl- peroxid, adapalen och azelainsyra förstahandspreparat (rekommendationsgrad B). Vid• medelsvår papulopustulös akne är kombinationen bensoylperoxid-adapalen förstahandspreparat (rekommendations- grad A). Kombinationen bensoylperoxid-klindamycin är andrahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid• medelsvår papulopustulös akne och otillräcklig effekt av enbart lokalbehandling samt vid svår papulopustulös akne, kan tidsbegränsad peroral antibiotikabehandling ges (tetracyklin/lymecyklin i tre månader, upprepas högst en gång) som tillägg till lokalbehandling (rekommendationsgrad B). För kvinnor med behov av antikonception kan alternativt kombi- nerade hormonella medel med effekt på akne läggas till (rekommendationsgrad B). Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid-adapalen) efter avslutad• peroral antibiotikabehandling är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid. I svåra fall samt om otillräcklig effekt av högst två tremånaders behandlingsperioder med perorala antibiotika plus• lokalbehandling, skriv remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad B). Vid svår nodulär/nodulocystisk akne, skriv snarast remiss till hudläkare för ställningstagande till• isotretinoin (rekommendationsgrad D). Viktiga budskap angående peroral antibiotikabehandling av akne Behandling med bredspektrumantibiotika, som doxycyklin/tetracyklin/lymecyklin, medför ökad kolonisation/• selektion av multiresistenta tarmbakterier. Förekomsten av sådana bakterier ökar kontinuerligt i befolkningen. En medicinsk bedömning ska göras före insättande av antibiotika. Vid indikation för antibiotikabehandling ska• rekommenderad dos och behandlingstid användas. Hög total antibiotikaexponering ger sannolikt större risk för påverkan på tarmens mikrobiota (den normala tarmfloran). Antibiotikabehandling bidrar till ökad resistensutveckling hos Propioni- bacterium acnes (P. acnes). En stor andel aknepatienter är koloniserade med erytromycin- och klindamycinresistenta (50 %) och tetracyklinresistenta (20 %) P. acnes. Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas.
akne vanligast och svårast hos män, men i vuxen ålder är sjukdomen vanligare hos kvinnor. Det saknas bra kohort- studier över naturalförloppet över längre tid. Det finns få studier som jämför akneprevalensen i olika etniska grupper. I de studier som finns har inga väsentliga skillnader påvisats. Patogenetiska mekanismer Fyra samverkande patomekanismer kan urskiljas: Ökad talgproduktion• Abnorm keratinisering i mynningen av den gemen-• samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikel Kolonisation av• P. acnes Inflammation• Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av framför allt svår akne. Svårighetsgraden av akne korrelerar med ökad talgpro- duktion. Orsaken anses vara att talgkörteln har en ökad känslighet för androgener. En abnorm keratinisering av epitelceller i den gemensamma utförsgången för hårfollikel och talgkörtel leder till en mikrokomedon. Denna täpper till utförsgången, varvid talg ansamlas. P. acnes, som ingår i hudens normala mikrobiota (den normala hudfloran), tillväxer i komedonen och bidrar till den inflammatoriska processen. Vid behandling av akne strävar man efter att påverka så många av dessa fyra patogenetiska mekanismer som möjligt. Klinisk bild, nomenklatur och svårighetsgrad De kliniska tecknen vid akne är fet hud, komedoner, papler och pustler lokaliserade i ansiktet, på halsen och/eller bålen. I vissa fall förekommer noduli, cystor och ärrbildning. Akne kan indelas i olika typer. En vanlig indelning är komedoakne, papulopustulös akne och nodulocystisk akne. Kombinationer av dessa förekommer. Vid komedoakne ses framför allt komedoner, medan det inflammatoriska inslaget är sparsamt. Papulopustulös akne domineras av inflammatoriska lesioner (papler och pustler), där ärrläkning kan förekomma. Vid nodulocystisk akne ses djupare infiltrat (noduli) och pusfyllda cystor, ibland konflu- erande. Vid denna form är ärrläkning regel. Acne tarda är en akneform som kvarstår eller debuterar i vuxen ålder. Fulminant akne är en abrupt debuterande, sällsynt, ulcere- rande form av akne, nästan alltid associerad med feber och annan allmänpåverkan. Svårighetsgraden av akne kan bedömas med hjälp av hudstatus och genom patientens egen skattning av inverkan på livskvalitet. Mer än 25 olika metoder har använts för att bedöma svårighetsgraden baserat på hudstatus. Internatio- nell konsensus saknas när det gäller vilken metod som bör användas. Att enbart räkna lesioner kan bli missvisande. Man måste även ta hänsyn till typen av akne. Förattkunnagebehandlingsrekommendationerbaserade på sjukdomsaktivitet har en arbetsgrupp inom EU (EU Acne Guidelines Group) föreslagit följande förenklade kliniska indelning: Komedoakne• Mild–medelsvår papulopustulös akne• Svår papulopustulös akne, medelsvår nodulär akne• Svår nodulär/nodulocystisk akne• Utlösande och försämrande faktorer Akne kan utlösas och förvärras av många faktorer, bland andra: Läkemedel• (till exempel litium, antikonceptionsmedel med enbart gestagen, glukokortikoider). Kosmetika• (till exempel oljebaserade). Mekaniska faktorer• (till exempel klämning, ocklusion – vid användande av sportskydd). Hormonella störningar• (till exempel polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), missbruk av anabola steroider, binjurebarkhyperplasi). Kemikalier• (till exempel skäroljor inom industrin, tjära, klorföreningar). Kost:• en systematisk översikt av sju studier, varav en randomiserad, drog slutsatsen att det saknas vetenskap- liga bevis för att någon särskild kost ökar risken för akne. Betydelsen av choklad, mat med högt glykemiskt index och mjölkprodukter har diskuterats under senare år. Välgjorda interventionsstudier krävs innan man vet vilka råd som bör ges beträffande dessa produkter. Livskvalitet och psykiska symtom För många i den sårbara tonårsperioden medför akne en kraftig psykosocial påfrestning. Nedsatt självförtroende, missnöje med utseendet, social isolering och ångest inför möten kan förekomma. Risken för depression är ökad och en studie visade att medelsvår/svår akne är förknippad med fördubblad risk att rapportera självmordstankar. Livskvalite- ten korrelerar inte alltid med svårighetsgraden av akne – även en kliniskt lindrig akne kan upplevas stigmatiserande. I en studie hade en grupp aknepatienter sämre livskvalitet be- träffande social funktion och mental hälsa än patienter med allvarliga invärtes sjukdomar som diabetes mellitus, astma, hjärt-kärlsjukdom och reumatiska sjukdomar. Aknes inver- kan på livskvalitet kan skattas med hjälp av allmänna eller aknespecifika livskvalitetsformulär. Behandlingsöversikt Här följer en genomgång av behandlingsalternativen vid olika typer och svårighetsgrader av akne. En behandlings- trappa presenteras i Tabell I och fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne presenteras i Tabell II. 16 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation ”Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av svår akne”
Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 17 behandlingsrekommendation Tabell I. Behandlingstrappa vid aknebehandling. Komedoakne Papulopustulös akne Svår akne Mild Medelsvår Papulopustulös Nodulocystisk Förstahandsmedel Adapalen (rekommenda- tionsgrad A) Kombination av bensoylperoxid och adapalen alt. bensoylperoxid, adapalen eller azelainsyra som monoterapi Kombination av bensoyl- peroxid och adapalen (rekommendationsgrad A) Lymecyklin, tetra- cyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika Isotretinoin (remiss till hudläkare) (rekommendations- grad B) Andrahandsmedel Kombination av bensoyl- peroxid och klindamycin topikalt (rekommendations- grad A***) Kombination av tretinoin och klindamycin topikalt Isotretinoin (remiss till hudläkare behövs) Tredjehandsmedel Lymecyklin, tetracyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika eller kombinerad hormonell metod** + topikal behandling (rekommendationsgrad B) Fjärdehandsmedel Isotretinoin (remiss till hudläkare) *Behandling högst under två perioder à tre månader, sedan remiss till specialistbedömning för eventuell isotretinoinbehandling. ** Till kvinnor med samtidigt behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE kan kombinerad hormonell preventivmetod förskrivas genom hela behandlingstrappan vid sidan om annan behandling. *** Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes. Tabell II. Fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne. Preparat Fördelar Nackdelar Bensoylperoxid Stark antibakteriell effekt Motverkar resistensutveckling Receptfritt Bleker/missfärgar textilier Adapalen Antiinflammatorisk verkan Minskar antalet mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt Lokalirriterande, främst initialt Ska ej användas under graviditet Azelainsyra Antibakteriell verkan Normaliserar keratiniseringsstörningen Mindre risk för irritation Långsamt insättande effekt Bensoylperoxid + adapalen Antibiotikafritt Förebyggande effekt mot akne God behandlingsföljsamhet Utan förmån för närvarande Bleker/missfärgar textilier Lokalirriterande Bensoylperoxid + klindamycin God behandlingsföljsamhet Utan förmån för närvarande Bleker/missfärgar textilier Max tre månaders behandling Lymecyklin, tetracyklin God effekt på akne (antibakteriell + antiinflammatorisk verkan) Tolereras väl Selektion av resistenta tarmbakterier Isotretinoin (får enbart förskrivas av hudläkare) Påverkar alla fyra patogenetiska faktorer, kan läka ut akne Det mest effektiva akneläkemedlet Fosterskadande Krav på adekvat antikonception Kombinerade hormonella preventiv- medel God effekt på akne genom minskad androgenicitet Ger samtidig antikonception Bara till kvinnor Bör endast förskrivas vid behov av antikonception Viss ökad risk för VTE Kombinerad hormonell metod med cyproteronacetat God effekt på akne genom minskad androgenicitet Ger samtidig antikonception Bara till kvinnor Bör endast förskrivas under 3–4 cykler efter att akne förbättrats Viss ökad risk för VTE
18 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation 1. Komedoakne Vid komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekom- mendationsgrad A). Adapalen har en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applikationer de första veckorna. Adapalen minskar bildningen av mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt (rekommenda- tionsgrad B). 2. Mild och medelsvår papulopustulös akne Mild papulopustulös akne Bensoylperoxid, adapalen och azelainsyra har dokumenterad effekt. Kombinationen av adapalen plus bensoylperoxid är effektivare än behandling med enbart adapalen respektive bensoylperoxid (rekommendationsgrad A). Adapalen plus bensoylperoxid i fast kombination underlättar behandlings- följsamhet. Bensoylperoxid och adapalen har båda en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applika- tioner de första veckorna. Azelainsyra kan vara ett alternativ när patienten inte tolererar bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad B), men har en långsammare insät- tande effekt (> fyra veckor). I allmänhet bör ovanstående lä- kemedel appliceras en gång dagligen. Medelsvår papulopustulös akne Förstahandspreparat är kombinationen bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad A). Effekten bör utvärderas efter sex veckor. Kombinationen bensoylperoxid och topikalt klindamycin är andrahandsmedel på grund av antibiotika- innehållet, med därav följande risk för påverkan på mikro- biota (tidigare benämnd normala mikrofloran) (rekommen- dationsgrad A) och ska användas i högst tre månader. Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi på grund av risken för resistensutveckling hos P. acnes (rekommenda- tionsgrad D). En fast kombination av tretinoin och klinda- mycin är nyligen godkänd och har börjat marknadsföras. Denna produkt bör också användas i högst tre månader. Om tillräcklig effekt inte uppnåtts efter 6–12 veckors be- handling med topikala produkter trots god följsamhet, kan perorala antibiotika (lymecyklin, tetracyklin) under begrän- sad tid eller kombinerade hormonella preventivmedel över- vägas. De sistnämnda medlen ges enbart till kvinnor med akne som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för venös tromboembolism (VTE). Såväl per- orala antibiotika (i högst tre månader) som p-piller ska alltid ges tillsammans med topikal behandling (rekommendations- grad B för kombinationen antibiotika-topikal behandling, rekommendationsgrad D för kombinationen kombinerade hormonella medel-topikal behandling). Azelainsyra kan också övervägas om inget av ovanstående tolereras. Topikal behandling rekommenderas för att uppnå en bättre klinisk effekt. Kombinationen med bensoylperoxid är särskilt gynn- sam eftersom den kan reducera risken för uppkomst av resi- stensutveckling hos P. acnes. Systemisk och topikal antibioti- kabehandling ska aldrig kombineras, för att undvika multiresistens hos P. acnes (rekommendationsgrad D). Utbredd bålakne kan vara svår att behandla enbart med to- pikal terapi. Peroral behandling kan övervägas tidigare än vid ansiktsakne (rekommendationsgrad D). Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid. Systemisk antibiotikabehandling bör inte ges mer än under sammanlagt högst två tremånadersperioder. Över- väg istället annan behandling, se Tabell I. 3. Svår papulopustulös akne och medelsvår nodulär akne Vid utbredd papulopustulös akne samt enstaka nodulära le- sioner kan lymecyklin eller tetracyklin, kombinerat med to- pikala produkter, ges under sammanlagt högst två perioder à tre månader (rekommendationsgrad B). Vid utebliven effekt av antibiotikabehandling eller flera recidiv, rekommenderas remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin- behandling. Vid flera nodulära och nodulocystiska lesioner och/eller tendens till ärrbildning bör patienten bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin. 4. Svår nodulär/nodulocystisk akne Patienten bör bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin. Lokalbehandling Utvärtes behandling utgör grunden för aknebehandling och ska alltid ingå, förutom vid peroral isotretinoinbehandling. Hela det aknebenägna området ska behandlas, inte bara en- skilda lesioner. När önskad effekt uppnåtts bör den topikala behandlingen fortsätta profylaktiskt så länge aknebenägen- heten kvarstår. Lokalbehandling i samband med graviditet och amning Bensoylperoxid kan användas under graviditet och amning medan adapalen inte ska användas. För azelainsyra och topi- kalt klindamycin saknas tillräckliga data vad gäller graviditet och amning. Systemisk behandling Ökad medvetenhet om nackdelar med antibiotika- behandling Under senare år har vår samlade kunskap och insikt ökat om att användning av antibiotika även har nackdelar. Sambandet mellan antibiotikaanvändning och resistensutveckling är väl belagt. Då tillgången till effektiva antibiotika har konstate- rats vara en ändlig resurs, har också incitamentet att använda dessa restriktivt ökat. Kunskapen finns nu om att antibiotika, framför allt de med breda verkningsspektra, påverkar vår mikrobiota. Systemisk antibiotikabehandling kan ge kvar- stående påverkan på framför allt tarmens mikrobiota under lång tid, med en selektion av mer resistenta bakterier. En sådan selektion kan vara till nackdel både för samhället och för individen själv. ”Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi”
Detta har lett till att traditionella indikationer för antibiotika nu granskas. Tidigare etablerade indikationer avskrivs ibland helt (antibiotika som generell profylax mot endokardit för ett flertal definierade patientgrupper) och ibland snävas indika- tionen in till subgrupper (de flesta otiter hos barn mellan ett och tolv år anses numera inte behöva antibiotikabehandling). Bland behandlingsmöjligheterna vid vissa former av akne finns antibiotika. Systemisk behandling med bredspektrum- antibiotika (tetracykliner) har tidigare ofta givits i 3–6 må- nader, ibland upprepat flera gånger. Behandlingen har ofta en god effekt men denna är vanligen övergående. I ljuset av vår ökade kunskap om nackdelarna med att belasta såväl in- divid som samhälle med antibiotika behöver en förnyad av- vägning göras även avseende denna indikation. Systemisk antibiotikabehandling Orala antibiotika ger antibakteriell effekt på P. acnes samt har antiinflammatorisk verkan. Vid behandling med perorala antibiotika rekommenderas normaldos av ett tetracyklinpreparat i 6–8 veckor, därefter kan dosen ofta halveras (rekommendationsgrad C). Om kli- nisk effekt uteblir efter 6–8 veckors behandling eller om ef- fekten är otillräcklig efter tre månader bör patienten remit- teras till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad D). Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt be- handling med topikal terapi (adapalen alternativt en kombi- nation av bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fort- sätta under lång tid. Framgångsrik peroral antibiotikabe- handling kan upprepas en gång. Senast vid ytterligare ett recidiv bör patienten remitteras till hudläkare för ställ- ningstagande till isotretinoin, för att undvika onödig anti- biotikaexponering och uppnå ett bättre och oftare kvarstå- ende behandlingsresultat. Behandling med erytromycin rekommenderas inte på grund av hög risk för resistensutveckling, undantag kan dock övervägas under sen graviditet och amning (se avsnitt om graviditet och amning). Peroralt klindamycin har ingen plats i akneterapin. Ur terapeutisk synpunkt bör den rekommenderade dosen vid antibiotikabehandling av akne ges under tillräckligt lång tid för att effektivt behandla den enskilda patienten. Sannolikt innebär en högre total antibiotikaexponering, till exempel vid upprepade kurer, större risk för ekologiska störningar. Fototoxicitet vid behandling med tetracykliner är vanligt vid doxycyklinterapi men ses sällan vid behandling med ly- mecyklin eller tetracyklin och dessa behöver normalt inte undvikas sommartid (rekommendationsgrad B). Däremot ska UVA-solarier undvikas. Graviditet och amning under antibiotikabehandling Tetracyklin och lymecyklin kan ges under första trimestern men däremot inte under resten av graviditeten. Längre tids eller upprepad behandling bör undvikas då det teoretiskt finns risk för missfärgning av barnets tänder samt emaljhy- poplasi. Korttidsbehandling bör föregås av en individuell risk/nyttabedömning. Tetracyklin passerar över till bröst- mjölk, men då tetracyklin kan binda till kalcium i bröstmjöl- ken är absorptionen troligen låg hos barnet och risken för påverkan på barnet anses vara liten vid korttidsbehandling. Antibiotikabehandling av modern förefaller generellt ge en något ökad risk för diarré hos ammade barn. Lymecyklin ska enligt produktinformationen inte använ- das i samband med amning. Erytromycin är inte rekommenderat läkemedel vid be- handling av akne, men kan övervägas vid svår akne under sen graviditet och under amning. Erytromycin ska inte ges under graviditetens första hälft, på grund av ökad risk för hjärt- missbildningar hos barnet. Mikrobiologiska aspekter och resistensutveckling P. acnes utgör en del av den normala hudens mikrobiota (hudens mikroflora) tillsammans med koagulasnegativa sta- fylokocker och corynebakterier. P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klarlagd. Bakteriens närvaro verkar inte vara en förutsättning för att utveckla komedoner men dess närvaro bidrar till ökad inflammation. Begränsningar i vår kunskap är att odlings- och resistensdata för P. acnes baserar sig på bakteriestammar från kliniska infektioner och inte på stammar från aknepatienter koloniserade med P. acnes. Me- toder för provtagning, mikrobiologisk diagnostik och resi- stensbestämning för P. acnes är inte standardiserade. Det görs ingen rutinmässig odling vid akne i klinisk verksamhet och man är därför hänvisad till studier för att förstå och värdera resistensproblematiken. Den kliniska betydelsen av resistens hos P. acnes i studier är svårtolkad och en tydlig korrelation mellan resistens och behandlingsmisslyckande har inte påvisats, utom för erytro- mycin. Inför terapival beaktas idag vanligen inte resistens- problematiken hos P. acnes, eftersom det inte är klarlagt om behandlingsmisslyckande beror på sjukdomsförloppet eller på förvärvad resistens under antibiotikabehandling. Data från Europa, inklusive Sverige, visar att uppemot 50 % av patienterna med akne är koloniserade med klindamycin- och erytromycinresistenta P. acnes, medan 20 % är koloniserade med tetracyklinresistenta stammar. Den tilltagande resi- stensen kan utgöra ett växande kliniskt problem. Ur resi- stenssynpunkt har kombinationsbehandling med antibio- tika och bensoylperoxid visats vara gynnsam. Det har inte visats att kombinationsbehandling med flera antibiotika (till exempel topikalt och oralt) minskar risken för resistensut- veckling. Sådan behandlingspraxis bör undvikas till följd av risken för att selektera multiresistens. Det är väsentligt att inse att antibiotika inte bara påverkar P. acnes utan även hudens och tarmens normala mikrobiota. Detta får oönskade effekter på selektion och bärarskap av andra resistenta bakterier. Topikalt administrerade antibio- tika medför främst risker för resistensutvecklingen i hudens mikrobiota. Peroral administration av antibiotika påverkar däremot i stor utsträckning tarmens mikrobiota, ofta med Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 19 behandlingsrekommendation ”P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klar- lagd”
selektion av resistenta stammar som följd. Förutom den all- männa risken för ökad resistensutveckling i samhället och i miljön innebär detta potentiella risker för den enskilda pa- tienten. Förekomst av multiresistenta tarmbakterier ökar kon- tinuerligt i befolkningen och kolonisation/selektion under- lättas av behandling med bredspektrumantibiotika. Detta kan resultera i att vanliga infektioner som urinvägsinfek- tioner blir svårbehandlade hos den som antibiotikabehand- las under lång tid. Sådana förändringar i tarmens mikrobio- ta kan kvarstå under lång tid, från månader till år. Dessutom finns data som indikerar att antibiotikabehandling mot akne ökar risken för övre luftvägsinfektioner, vilket kan bero på förändringar i luftvägarnas mikrobiota. Det finns alltså potentiella risker med antibiotikabehand- ling vid akne. En medicinsk bedömning ska göras före insät- tande av antibiotika. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas. Tetracyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin) förskrivs vid infektioner i luftvägarna (främst sinuit och pneumoni) i mindre förpackningar, medan dessa antibiotika vid indikationen akne i stället förskrivs i förpackningar à 100 tabletter. Figur 1 nedan belyser hur andelen av tetra- cyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin), som för- skrivs på indikationen akne, förhåller sig till den övriga för- skrivningen av dessa preparat i åldersgruppen 17–24 år. Förskrivningen av de mindre förpackningarna tenderar att minska, sannolikt delvis som följd av senare års medvetna satsning på att reducera icke-indicerad förskrivning vid till exempel bronkit/hosta, som ett led i strävan att minska det oönskade selektionstrycket för antibiotikaresistens. Den aknerelaterade förskrivningen har istället ökat sedan år 2000, både i andel och i absoluta tal. Detta gäller för alla åldersgrupper sammantaget men blir mest tydligt i ålders- gruppen 17–24 år, där akne är mest vanligt. Hormonell behandling av kvinnor med akne Kombinerade hormonella medel, det vill säga produkter som innehåller östrogen och gestagen, kan för många kvin- nor med behov av antikonception vara ett lämpligt alternativ vid akne. De flesta studier har utvärderat effekten av dessa medel hos kvinnor med måttlig akne. Endast ett fåtal studier har inkluderat kvinnor med svår akne. Verkningsmekanism Kombinerade hormonella medel har effekt på akne via flera mekanismer som samtliga leder till minskad androgenicitet, vilket i sin tur påverkar talgkörtlarna och leder till minskad talgproduktion. Klinisk effekt Idag finns det kombinerade hormonella medel som innehåll- er etinylestradiol och cyproteronacetat som har indikation akne. Preparatet fungerar som ett p-piller trots att det inte är godkänt för antikonception. På grund av sin östrogena effekt har dock alla kombinerade preventivmedel, det vill säga kombinerade p-piller, p-plåster (transdermal kombine- rad metod) och p-ring (vaginal kombinerad metod) som innehåller etinylestradiol god effekt på akne. Preventivmedel som enbart innehåller gestagen har ingen effekt på akne och kan till och med orsaka/försämra akne. Effekt vid lätt till måttlig akne kan ses efter 3–6 månaders behandling med kombinerade hormonella medel. Evidens saknas för att andra antiandrogener, som spiro- nolakton och 5-alfareduktashämmare, har effekt vid akne. 20 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation Figur 1. Tetracykliner sålda på recept i Sverige 2000–2013 till åldersgruppen 17–24 år, uttryckt som DDD/1 000 invånare och dag. Svarta staplar visar andelen förpackningar för behandling av akne*, medan ljusblå staplar visar andelen mindre förpackningar avsedda för behandling av infektioner i luftvägarna. *doxycyklin 100 mg 100 tablett, lymecyklin 300 mg 100 tablett, oxytetracyklin 250 mg 96 tablett, tetracyklin 250 mg 100 tablett. Källa: eHälsomyndigheten, Concise, bearbetat av Folkhälsomyndigheten. 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Tetracykliner mindre förpackning Akneförpackningar* DDD/1000invånareochdag
Rekommendationer Vid förskrivning av kombinerad hormonell preventiv-• metod till kvinna med akne bör preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desogestrel väljas på grund av bättre effekt på akne, jämfört med kombinerad hormonell metod som innehåller gestagenet levonor- gestrel (rekommendationsgrad A). Kombinerade p-piller som innehåller drospirenon eller• desogestrel förefaller ha likvärdig effekt på akne jämfört med det kombinerade aknepreparat som innehåller ges- tagenet cyproteronacetat. Kombinationer som innehåller etinylestradiol är effekti-• vare än kombinationspreparat som innehåller estradiol. Om ett kombinerat aknepreparat som innehåller gesta-• genet cyproteronacetat förskrivs, ska kvinnan inte sam- tidigt använda något hormonellt preventivmedel. Då det finns en liten ökad risk för venös tromboembo-• lism (VTE) bör kombinerade hormonella preventiv- metoder i första hand rekommenderas till kvinnor med akne, som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE (rekommendationsgrad A). Hormonbehandlingen bör kombineras med komedoly-• tiskt medel (adapalen). Biverkningar Risken för VTE sammanhänger med den östrogena• komponenten (etinylestradiol) i kombinerad hormonell antikonception. VTE-risken är även beroende på ingående gestagen och• förefaller högre med de kombinationer som innehåller cyproteronacetat, drospirenon och desogestrel jämfört med kombinationer som innehåller levonorgestrel. De viktigaste riskerna för VTE är tidigare genomgången• VTE eller VTE hos förstagradssläktingar. För mer in- formation om riskfaktorer för VTE hänvisas till Anti- konception, Behandlingsrekommendationer från Läke- medelsverket 2014 (www.lakemedelsverket.se). Isotretinoinbehandling Isotretinoin är fosterskadande och får endast förskrivas av hudläkare. Verkningsmekanism Isotretinoin är en fysiologisk metabolit av vitamin A och förekommer endogent i mycket låga vävnadskoncentrationer. I terapeutiska doser omvandlas det bland annat till tretinoin (all-trans vitamin A-syra), som är den mest aktiva A-vitamin- metaboliten. Isotretinoin är det enda preparat för aknebe- handling som påverkar alla de fyra patogenetiska faktorerna för akne. Klinisk effekt Isotretinoin anses vara det mest effektiva läkemedlet för be- handling av svår akne och det enda som kan framkalla längre tids remission eller utläkning. 80–85 % av patienterna blir fria eller nästan fria från akne efter 4–8 månaders behand- ling. Recidiv förekommer hos upp till 30 % av patienterna, oftast inom två år efter behandlingen. Risken för recidiv är större med lägre kumulativ dos, vid förekomst av bålakne och vid akne som kvarstår eller debuterar efter 20–25-årsål- dern (acne tarda). I regel räcker lokalbehandling vid recidiv men vid behov av systembehandling kan isotretinoinbe- handlingen upprepas. Dosering I normalfallet är 0,5 mg/kg/dag en lämplig startdos som kan ökas efter tolerans till 1,0 mg/kg/dag. Med en startdos på 0,2 mg/kg/dag minskar risken för biverkningar i form av mukokutan torrhet, muskelvärk och övergående exacerbation av aknen, men behandlingstiden behöver då förlängas. En kumulativ dos på 120–150 mg/kg eftersträvas för att minska recidivrisken. Läkemedlet ska intas tillsammans med mat som innehåller fett. Biverkningar Isotretinoin är starkt teratogent och exponering under gra- viditet kan leda till allvarliga fosterskador. Den vanligaste biverkningen är mukokutan torrhet som är dosberoende och oftast tolerabel. Besvären är reversibla och avklingar efter avslutad behandling. Ökad skörhet och ökad känslighet i huden för irriterande medel och solljus kan förekomma. Andra vanliga biverkningar är huvud-, led- och muskel- värk, särskilt i början av behandlingen, vilket bör föranleda råd om försiktighet med hård fysisk träning. Leverprover och lipidstatus bör kontrolleras före och under behandlingen på grund av risk för hepatotoxicitet och hyperlipidemi. Depression och suicid har förekommit under isotreti- noinbehandling men ett kausalsamband har aldrig påvisats på gruppnivå. Depression är långt ifrån ovanligt i de åldrar de flesta aknepatienter befinner sig i (övre tonåren och början av vuxenlivet). Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne. Det är därför viktigt med skärpt uppmärksam- het avseende psykisk ohälsa vid behandling av patienter med svår akne. En association mellan isotretinoin och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) har föreslagits, men ett kausalt samband har hittills inte påvisats på ett övertygande sätt. Samtidigt intag av A-vitamin (vanliga vitaminpiller) ska undvikas. Isotretinoin får ej kombineras med tetracykliner på grund av risk för intrakraniell tryckstegring. På grund av den fosterskadande effekten får inte bloddo- nation ske under behandling med isotretinoin. I sällsynta fall kan en patient som påbörjar behandling med isotretinoin utveckla fulminant akne, särskilt om den initiala isotretinoindosen är hög. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 21 behandlingsrekommendation ”Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne”
Användningsområde Den godkända indikationen är svåra former av akne (till exempel nodulär eller nodulocystisk akne eller akne med risk för permanent ärrbildning) hos personer tolv år eller äldre, som inte kontrolleras med adekvat standardbehand- ling med systemiska antibakteriella läkemedel och lokalbe- handling. Även om annan behandling ska ha prövats, kan tidig in- sättning av isotretinoin övervägas vid vissa svårare former av akne (rekommendationsgrad D). Kontraindikationer och försiktighet avseende graviditet och amning Isotretinoin är kontraindicerat för kvinnor som är gravida eller ammar samt för kvinnor i barnafödande ålder, såvida de inte använder effektiv antikonception. Isotretinoin är teratogent och graviditet ska uteslutas innan behandling initieras. Om inte högeffektiv preventivmetod används bör upprepade graviditetstester tas under och efter avslutad be- handling. Det finns särskilt informationsmaterial för förskrivare, patienter och apotekspersonal. Det rekommenderas att isotretinoin förskrivs till kvinnor i barnafödande åldrar en- dast för 30 dagars förbrukning i taget. Läkemedlet bör lämnas ut från apotek inom sju dagar efter förskrivningstill- fället och genomfört graviditetstest. Antikonception Under pågående behandling med isotretinoin ska högef- fektiv antikonception användas (till exempel kopparspiral eller hormonella metoder, dock inte minipiller som ger otillräckligt skydd). En kvinna som har en fungerande effektiv preventiv-• metod som hon trivs med kan fortsätta med den. Vikten av särskilt god följsamhet vad gäller tablettintag måste påpekas. Vid nyinsättning rekommenderas en långverkande• metod med liten risk för användarfel (till exempel kopp- arspiral). Hormonspiral eller p-stav är långverkande högeffektiva metoder som kan övervägas, men det kan inte uteslutas att dessa metoder kan ha negativ effekt på akne när isotretinoinbehandlingen har satts ut. Kombinerad hormonell preventivmetod kan väljas till• kvinna som saknar riskfaktorer för VTE. Preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desoge- strel är att föredra, på grund av bättre effekt på akne jämfört med kombinerad hormonell metod som inne- håller levonorgestrel (rekommendationsgrad B). Om antikonception påbörjas vid mens är den omedel-• bart effektiv. Antikonception ska fortsätta minst en månad efter avslutad isotretinoinbehandling. Fulminant akne och isotretinoinbehandling Vid fulminant akne rekommenderas akut remiss till hudlä- kare. Misstänkt provocerande läkemedel (till exempel isotretionin, tetracyklin, erytromycin) sätts ut. Antiinflam- matorisk behandling med prednisolon 0,5–1,0 mg/kg/dag ges, och bör reduceras långsamt på grund av recidivrisk vid snabbt avslutande av behandling (rekommendationsgrad C). När den akuta inflammationen i huden är under kontroll (vilket i regel tar 3–4 veckor) sätts isotretinoin in på samma sätt som vid nodulocystisk akne. Prednisolonbehandlingen kan behöva pågå några månader. Fototerapi Olika former av fototerapi har prövats mot mild till medel- svår akne, till exempel ultraviolett (UV-) strålning, blått och/eller rött ljus, olika former av laser och IPL (intensivt pulsljus), samt fotodynamisk behandling. Det saknas stöd för att rekommendera UV-behandling. Fotodynamisk behandling kan minska antalet inflam- matoriska lesioner, men biverkningar som smärta, tillfällig försämring med pustler, erytem och svullnad har ofta rap- porterats och därför har metoden inte kommit i allmänt bruk (rekommendationsgrad B). De studier som undersökt övriga fototerapier vid akne är ofta små, med en kort upp- följningstid och motsägelsefulla resultat (rekommenda- tionsgrad C). Vitamin B5 I reklam, framför allt på internet, marknadsförs vitamin B5 som behandling för ”oren” hud och pormaskar. Kontrolle- rade studier av effekten av vitamin B5 på akne saknas. Så- dana preparat kan därför inte rekommenderas. 22 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation ”Det saknas stöd för att rekommendera UV- behandling vid akne” Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
Docent, överläkare Bo Aronsson Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Docent, överläkare Harry Beitner Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Docent, hudspecialist Mats Berg Skindoc, hudsjukvård och hudkirurgi Svärdvägen 11 182 33 Danderyd Leg. apotekare Carin Bergquist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Biträdande smittskyddsläkare Lars Blad Smittskyddsläkarföreningen/Smittskyddsenheten Landstinget Västernorrland 864 31 Matfors Docent Kerstin Claesson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Charlotta Edlund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Desiree Wiegleb Edström Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Dr, PhD Gunilla Sjölin-Forsberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Christian Giske Klinisk mikrobiologi L2:02 Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Nils Hamnerius Hudkliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 23 behandlingsrekommendation Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen: (efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net) 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfi- densintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Leg. apotekare, PhD Lena Håkansson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Jussi Jokinen Centrum för psykiatri Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm Farm. kand. Lotta Lindqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Håkan Mobacken Karin Boyes gata 7 411 11 Göteborg Professor Sigvard Mölstad Clinical Research Center Lunds universitet 221 84 Lund Professor, specialistläkare Viveca Odlind Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Cristina Oprica Karolinska Institutet Institutionen för klinisk forskning och utbildning/ Hudkliniken, Södersjukhuset 171 77 Stockholm Professor, överläkare Inger Sundström-Poromaa Akademiska sjukhuset Kvinnokliniken 751 85 Uppsala Dr Åke Svensson Hudkliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor, överläkare Carl-Fredrik Wahlgren Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Docent Christina Åhrén Regionala Strama Hälso- och sjukvårdsavdelningen, Regionkansliet Västra Götalandsregionen Regionens Hus 405 44 Göteborg 24 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 25 bakgrundsdokumentation Akne – allmän bakgrund Mats Berg, Håkan Mobacken Topikala produkter inklusive kombinationspreparat Mats Berg, Lena Håkansson Perorala och topikala antibiotika Nils Hamnerius, Charlotta Edlund Mikrobiologi och resistensutveckling Christian G. Giske Hormonell behandling av kvinnor med akne Inger Sundström Poromaa, Viveca Odlind Isotretinoin Håkan Mobacken, Carin Bergquist Akne och fototerapi Desiree Wiegleb Edström Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Behandling av akne – bakgrundsdokumentation Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014
Information från Läkemedelsverket nr 4 2014

Recommended

Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2014
Information från Läkemedelsverket #3 2014Information från Läkemedelsverket #3 2014
Information från Läkemedelsverket #3 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2012
Information från Läkemedelsverket #3 2012Information från Läkemedelsverket #3 2012
Information från Läkemedelsverket #3 2012
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #4 2010
Information från Läkemedelsverket #4 2010Information från Läkemedelsverket #4 2010
Information från Läkemedelsverket #4 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014 Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 

Recommended

Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Information från Läkemedelsverket nr 1 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 3 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Information från Läkemedelsverket # nr 2 # 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2014
Information från Läkemedelsverket #3 2014Information från Läkemedelsverket #3 2014
Information från Läkemedelsverket #3 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2012
Information från Läkemedelsverket #3 2012Information från Läkemedelsverket #3 2012
Information från Läkemedelsverket #3 2012
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #4 2010
Information från Läkemedelsverket #4 2010Information från Läkemedelsverket #4 2010
Information från Läkemedelsverket #4 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014 Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Information från Läkemedelsverket nummer 6 2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 

More Related Content

Similar to Information från Läkemedelsverket nr 4 2014

Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 

Similar to Information från Läkemedelsverket nr 4 2014 (20)

Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 1 2016
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
Information från Läkemedelsverket nr 5 2011
 
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
Information från Läkemedelsverket nr 2 2015
 
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
 
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
Information från Läkemedelsverket nummer 4 2015
 
Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010Information från Läkemedelsverket #2 2010
Information från Läkemedelsverket #2 2010
 
Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010Information från Läkemedelsverket #3 2010
Information från Läkemedelsverket #3 2010
 
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
 
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
 
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
Idag publiceras Information från Läkemedelsverket 5/2014
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 

More from Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)

Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden)
 

More from Läkemedelsverket (Medical Products Agency, Sweden) (11)

Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
Information från Läkemedelsverket nummer 2 2016
 

Information från Läkemedelsverket nr 4 2014

  • 1. www.lakemedelsverket.se Information från LäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013 www.lakemedelsverket.se Information från LäkemedelsverketÅrgång 25 • nummer 4 • juni 2014 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Behandling av akne – behandlingsrekommendation Nästan alla tonåringar drabbas av akne i någon form. Akne kan innebära både psykiskt och fysiskt lidande för patienten och kan i svårare fall behöva behandlas med antibiotika eller isotretinoin. Mot bakgrund av resistensproblematik och den ökade kunskapen om hur anti- biotikapåverkarvårnormalfloraharLäkemedelsverkettillsammansmedFolkhälsomyndigheten uppdaterat behandlingsrekommendationerna vid akne. I rekommendationerna utgör lokal- behandling grunden för all aknebehandling. sid 15 Läkemedelsmonografier Betmiga (mirabegron) Tivicay (dolutegravir) Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) Digital publicering – Aubagio (teriflunomid) sid 49 TLV informerarsid 68 Utredning om stulna och för- falskade läkemedel fortsätter Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA utreder i samarbete med de natio- nella myndigheterna händelserna där partier av två cancerläkemedel och av ett antiinflammatoriskt läkemedel stals i Ita- lien. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade och inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfalskade läkemedlen. sid 13sid 4 EU-monografier för medicinal- växters effekt och säkerhet – vad är det? Den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för växtbaserade läkemedel arbe- tar med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Rapporterna sammanfat- tas till gemensamma EU-monografier som innehåller information om växters medi- cinska effekter och säkerhet och som syftar till att skapa en harmonisering inom EU. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 För veterinärer och djurägare har det sedan mer än 20 år tillbaka varit möjligt att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Under 2013 har 418 biverknings- rapporter för djur inkommit och de flesta rapporterna rör hund. De reaktioner som rappor- teras oftast är de som ses vid vaccinationer. sid 6
  • 2. Aknebehandling, biverkningsrapporter och EU-mono- grafier är några av de artiklar som du kan läsa om i den här utgåvan av Information från Läkemedelsverket. Du vet väl att man även kan läsa tidningen digitalt på Läke- medelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Behandling av akne Som alla vet har användningen av antibiotika i världen ökat kraftigt under de senaste decennierna vilket i sin tur lett till att vissa bakteriestammar har blivit resistenta mot flera typer av antibiotika. På grund av de ökade problemen har Läke- medelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten fått ett regeringsuppdrag att utarbeta behandlingsrekommen- dationer för antibiotikabehandling. Det handlar om att verka för att minska antibiotikaförskrivning och risken för resistensutveckling. Uppdraget utgör en del i regeringens patientsäkerhetssatsning. Ett led i detta är behandling av akne, något nästan alla ungdomar drabbas av i någon form och som för många är ett både fysiskt och psykiskt problem. Akne är en inflamma- torisk sjukdom som i svåra fall kan behöva behandlas med antibiotika. I januari i år genomfördes ett expertmöte där medicinska specialister samt experter från Folkhälsomyn- digheten och Läkemedelsverket diskuterade behandling av akne. Mötet resulterade i nya behandlingsrekommendatio- ner som publiceras i detta nummer och som innebär en mer restriktiv användning av tetracyklinpreparat vid behand- ling av akne. Veterinärmedicinska biverkningsrapporter Ibland kommer det lite i bakgrunden, men ett av Läke- medelsverkets huvuduppdrag är att främja den svenska djur- hälsan. Sedan tjugo år tillbaka har det funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedels- verket. Under förra året fick vi in 418 biverkningsrapporter. I det här numret kan du läsa mer om de veterinärmedicinska biverkningsrapporterna. Monografier I numret beskrivs också det samarbete som görs inom EU för att ta fram så kallade EU-monografier, med harmonise- rad och vetenskapligt granskad dokumentation om olika medicinalväxters effekt och säkerhet. Bland annat innehåll- er de sammanställd information om kliniska studier, biverk- ningar, interaktioner och användning till barn. När ni läser det här har kongressen för allmänläkare (SFAM) genomförts i Västerås den 14–16 maj där även Lä- kemedelsverket deltog med den nya webbversionen av Läke- medelsboken, LB 2014. Den 31 augusti, efter sex år på Läkemedelsverket, går mitt förordnande ut som GD. Tittar jag i backspegeln har min tid varit både intensiv och lärorik. Idag är jag stolt över att se Läkemedelsverket som en tydlig del av ett större samman- hang. Läkemedelsverket har idag en viktig samordnande och ledande roll i samhället inte minst genom fler och ut- ökade regeringsuppdrag. Jag är också stolt över att vi har behållit vårt starka renommé internationellt genom åren – det har vi gjort med gemensamma krafter.   Arbetet med ständiga förbättringar med patienten i fokus fortsätter till hösten. Samtidigt som jag tackar för mig och min tid här på verket, vill jag redan nu ta tillfället i akt och hälsa nästkommande GD varmt välkommen. Önskar er en varm och skön sommar! Tips! På vår sida Frågor till Läkemedelsverket, finns frågor och svar som kan vara av stort intresse framför allt för er förskrivare. 2 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 LEDARSIDA Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2014 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. Christina Åkerman Generaldirektör Sommaren har anlänt och med den ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket
  • 3. EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet ........ 4 Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress ............... 5 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 ........................................................................................................... 6 Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotek ................................................................................................ 11 Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin ...... 12 Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon ........................................................................ 12 Granskning av ambroxol och bromhexin ................................ 12 Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam .................................................................................................... 13 Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter ............................................................................................................. 13 Frågor till Läkemedelsverket ........................................................... 14 – Behandlingsrekommendation .................................................. 15 – Bakgrundsdokumentation ........................................................... 25 Akne – allmän bakgrund ....................................................................... 26 Topikala produkter inklusive kombinationspreparat .... 29 Perorala och topikala antibiotika ................................................... 32 Mikrobiologi och resistensutveckling ....................................... 36 Hormonell behandling av kvinnor med akne ...................... 40 Isotretinoin ....................................................................................................... 43 Akne och fototerapi .................................................................................. 45 Betmiga (mirabegron) ......................................................................... 49 Tivicay (dolutegravir) ............................................................................. 53 Tresiba (insulin degludek) ................................................................ 62 Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) .......... 65 Digital publicering – Aubagio (teriflunomid) ........................................................................ 67 TLV informerar .............................................................................................. 68 Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 72 Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 3 innehåll Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier Frågor till Läkemedelsverket Behandling av akne Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar Tidigare utgivna nummer Innehåll
  • 4. Är du nyfiken på var man kan hitta producentobunden och vetenskapligt granskad information om växters effekt och säkerhet? Inom den europeiska läkemedels- myndigheten (EMA) pågår ett arbete med att ta fram utredningsrapporter om medicinalväxter. Arbetet har bedrivits sedan 2004 och antalet publicerade utred- ningar är nu uppe i över 100 stycken. I rapporterna finns sammanställd information om till exempel klin- iska studier, biverkningar, interaktioner och använd- ning till barn. EMA:s kommitté för växtbaserade läkemedel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) grundades 2004 och ansvarar för att säkerställa den vetenskapliga kvalitén inom området växtbaserade läkemedel. Varje EU-land (28 stycken) samt Norge och Island har representanter i HMPC. Med- lemmarna i HMPC är vetenskapliga experter inom området växtbaserade läkemedel och kommittén kompletteras med upp till fem adjungerade experter inom prioriterade områd- en. HMPC:s huvudsakliga uppgift är att underlätta harmo- nisering av godkännande- och registreringsprocesserna för växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läke- medel inom EU. Som en del i detta arbete sammanställer och värderar kommittén preklinisk och klinisk information för växtbaserade material. Hur presenteras informationen om ett växt- baserat material? Utredningsrapporten om en växt sammanfattas till en EU- monografi som är uppbyggd på samma sätt som en produkt- resumé för läkemedel, det vill säga under punkt 4.1 återfinns användningsområdet, under punkt 4.2 dosering, under punkt 4.3 kontraindikationer och så vidare. Informationen i varje EU-monografi är uppdelad i två kolumner, en för växtmaterial där det finns en väletablerad medicinsk användning (det vill säga kliniskt bevisad effekt finns för växtmaterialet) och en för traditionell användning (det vill säga endast traditionell användning finns för växt- materialet), se Faktaruta 1. Arbetet med att ta fram utred- ningsrapporter och EU-monografier är transparent och in- tressenter, till exempel företag med växtbaserade läkemedel, har möjlighet att läsa och ge synpunkter innan dokumenten fastställs. Var kan man hitta EU-monografierna? Alla EU-monografier över växtbaserade material, tillsam- mans med utredningsrapporterna, finns på EMA:s webb- plats, www.ema.europa.eu under Find medicine/Herbal medicines for human use. Antalet fastställda EU-monogra- fier är nu uppe i över 100 stycken och de uppdateras regel- bundet (i femårsperioder) för att de ska spegla den samlade aktuella kunskapen inom området. På Läkemedelsverket pågår även ett arbete att sammanfatta och kommentera dessa EU-monografier på svenska. Mer information finns på Läke- medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se under Hälso- och sjukvård/Monografier. Hur påverkas växtbaserade läkemedel av EU-monografierna? Syftet med monografierna är att skapa en harmonisering inom EU. Detta underlättar både för utredande myndighet och sökande företag, då ett företag kan välja att basera sin ansökan för ett växtbaserat läkemedel eller ett traditionellt växtbaserat läkemedel på en EU-monografi. De kan då åbe- ropa till exempel indikation, dosering och säkerhet från monografin. Läkemedlets produktresumé kommer i så fall att motsvara den framtagna EU-monografin i samtliga medlemsländer där produkten marknadsförs. 4 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. EU bedömer medicinalväxters effekt och säkerhet ”Arbetet med att ta fram utredningsrapporter och EU- monografier är transparent” ”Syftet med EU- monografierna är att skapa en harmonisering inom EU”
  • 5. Den nya utgåvan av Läkemedelsboken, LB 2014, som lanse- rades i slutet av förra året med en helt ny elektronisk version (www.läkemedelsboken.se), har utvecklats ytterligare och demonstrerades på Svensk Allmänmedicinsk Kongress i Västerås 14–16 maj. I en monter kunde deltagarna under hela kongressen prova den elektroniska versionen av LB. Dessutom visade Staffan Living, AT-läkare och webban- svarig för LB, den elektroniska versionens nya möjligheter vid ett seminarium. Kontaktperson Helena Ramström, redaktör för Läkemedelsboken helena.ramstrom@mpa.se Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 5 nyheter och rapporter Faktaruta 1. Definitioner för växtbaserade och traditionella växtbaserade läkemedel. Växtbaserade läkemedel Växtbaserade läkemedel kan, precis som övriga läkemedel, godkännas under flera olika artiklar i direktiv 2001/83/EG. Den artikel som oftast används för växtbaserade läkemedel är artikel 10 a (”äldre substanser med väletablerad medicinsk användning”). I begreppet ”väletablerad medicinsk användning” (well-established use) innefattas bland annat att den aktiva substansen har använts som läkemedel för den aktuella indikationen under minst tio år inom EES, att användningen har varit omfattande och att det finns publicerade kliniska studier som bekräftar substansens effekt. En ”fullständig ansökan” enligt artikel 8 kan också vara aktuell för växtbaserade läkemedel. Det innebär att effekt och säkerhet visas med data från produktspecifika kliniska och prekliniska studier på samma sätt som för övriga läkemedel. Traditionella växtbaserade läkemedel Registrering som traditionellt växtbaserat läkemedel görs enligt artikel 16c i direktivet. Beträffande säkerhets- och effektdokumenta- tionen är kraven att det ska kunna visas att den aktuella produkten (eller en motsvarande produkt) har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EES. Effektdata ersätts således helt av den långvariga medicinska använd- ningen. För att dokumentera säkerheten krävs en redovisning och värdering av relevanta litteraturdata samt komplettering med egna studier om väsentliga data saknas. De terapeutiska indikationerna för traditionella växtbaserade läkemedel begränsas till egenvård. Preparaten får endast vara avsed- da för peroralt intag, utvärtes bruk och/eller inhalation. Traditionella växtbaserade läkemedel är alltid receptfria och får försäljas fritt i handeln. Den elektroniska versionen av Läkemedelsboken, LB 2014, på Svensk Allmänmedicinsk Kongress Grafik: Staffan Living. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
  • 6. 6 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2013 Det har sedan mer än tjugo är tillbaka funnits möjlig- het att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av ve- terinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de in- komna rapporterna och sammanställningar publiceras re- gelbundet, främst i Svensk Veterinärtidning. Sedan flera år tillbaka sker även en vidarerapportering av de svenska bi- verkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyn- digheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in den data- bas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna, som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal bi- verkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjlighe- ter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2013 Under 2013 har 418 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I nedan anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer häst, katt, nöt och svin. Det finns fem rapporter för får, fyra för kanin och en rapport vardera för marsvin och höns. Tre rapporter rör reaktioner hos människa. De reak- tioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs /icke-steroida antiinflammatoriska medel, grupp QM) och läkemedel som har effekter på nerv- systemet (grupp QN). I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, för endast en del av de biverkningsrapporter hos djur som an- mälts under 2013. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställ- ningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa. Häst Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2013. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntill- Tabell I. Läkemedelsbiverkningar hos djur 2013 grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Marsvin Höns Människa Summa QA Matsmältningsorganen 1 1 1 3 QC Hjärta och kretslopp 2 2 QG Urin & könsorgan 7 7 QH Hormoner 7 6 13 QI Immunologiska medel 32 9 1 9 110 25 4 1 1 192 QJ Infektionssjukdomar 8 4 1 6 1 20 QL Immunsystemet 5 1 6 QM Rörelseapparaten 11 1 37 3 52 QN Nervsystemet 13 1 20 6 40 QP Antiparasitära medel 1 2 3 1 50 11 1 2 71 QR Andningsorganen 1 1 QS Ögon & öron 8 1 9 QV Varia 2 2 Summa 66 17 5 11 254 56 4 1 1 3 418
  • 7. stånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel av- klingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. Det finns en rapport där det meddelas att en häst, fem dagar efter vaccination mot hästinfluensa och stelkramp, visade stelhet i käkarna och svårigheter att tugga. Dagen därpå hade hästen svårt att andas och den föll omkull och hade kramper. Då det fanns en stark misstanke att hästen hade fått stelkramp avlivades den. Stelkramp orsa- kas av toxiner bildade av stelkrampsbakterien (Clostridium tetanus), som är en anaerob bakterie, det vill säga den växer i en miljö där det inte finns syre. Det är troligt att hästen i anslutning till vaccinationen fått ett sår som infekterats med tetanusbakterier och att därefter bakterietillväxt skett i en anaerob sårmiljö. Det är således osannolikt att det är vaccinet i sig som orsakat stelkrampen. Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med vinglighet, skakningar, ryckningar och våldsamma rörelser och de föreföll panikslagna. Förloppen pågick i cirka 5–15 minuter varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Häs- tarna återhämtar sig som regel inom loppet av cirka en halv- timme, men i en del fall dör de inom några minuter. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas från bensylpenicillinet. Experi- mentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillin- prokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Så- dana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en β-laktam- enhet och har, liksom ett par av metaboliterna, affinitet för proteiner och kan ge komplex (konjugat) som kan ge en im- munisering och framkalla en anafylaktisk chock. Det finns elva rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Dessa preparat har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen hos hästar, liksom hos andra djurslag. Ex- empel på andra biverkningar är njurskador, leverskador, blödningar och allergiska reaktioner. I föreliggande biverk- ningsrapportering finns meddelanden om hästar som bland annat reagerat med tarmstörningar, njurskador och anafy- laktiska allergireaktioner. Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, som α2 -receptorago- nisten detomidin (Domosedan vet.) eller analgetika, till exem- pel opioiden butorfanol (Dolorex vet., Vetalgin vet.). Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar, balansproblem och kramper. Det är välkänt att komplikationer kan inträffa hos hästar, liksom hos andra djurslag, i samband med sede- ring och analgesi, även när detta sker lege artis. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 7 nyheter och rapporter Foto: Shutterstock. ”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen”
  • 8. Nöt Det finns fem biverkningsrapporter där det meddelas att akuta anafylaktiska reaktioner uppträtt hos kalvar som vacci- nerats mot ringorm med vacciner som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum (Bovilis Ringvac vet., Trichoben vet., grupp QI). Nio av de vaccinerade kal- varna dog inom 1–2 timmar efter vaccinationerna. Flera av dessa hade då de hittades skum i näsborrarna. Ytterligare nio kalvar rapporterades bli akut dåliga, men de överlevde. Det finns i den tidigare biverkningsrapporte-ringen flera med- delanden om akuta reaktioner och dödsfall hos nötkreatur som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal nötkreatur vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi. Det finns två rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerats med Trichoben vet. ändå drabbades av ringorm cirka en månad efter vaccinationerna. I det ena fallet blev några av kalvarna mycket dåliga och dog. Man vet att vaccin- erade djur kan drabbas av ringorm om de vaccineras under inkubationsstadiet till sjukdomen. Detta är en möjlig för- klaring till de inträffade fallen. Det finns en rapport om en ko som dog plötsligt ett par minuter efter en intramuskulär injektion av bensylpenicil- linprokain + dihydrostreptomycin (Streptocillin vet. grupp QJ). Bensylpenicillinprokain kan hos nöt, liksom hos häst (men mera sällan) framkalla akuta anafylaktiska reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain som frisatts från bensylpenicil- linprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet. I två rapporter meddelas att det fanns rester av antibiotika i mjölken utöver den stipulerade karenstiden hos två kor som före kalvningen sintidsbehandlats i juvret med bensylpeni- cillinbenzatin + dihydrostreptomycin (Siccalactin vet.). Får Biverkningarna som rapporterats hos får rör djur som vac- cinerats med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavac- cin, djur som behandlats mot en infektion med bensylpeni- cillin + Metacam (ett NSAID-preparat) samt djur som avmaskats med flumetrin (en pyretroid) eller med ivermektin (en makrocyklisk lakton) + klosantel (en substans som påver- kar den oxidativa fosforyleringen). Svin Biverkningarna som rör vaccinationer hos svin gäller grisar som vaccinerats mot PMWS (post weaning multisystemic wasting syndrome), mot mykoplasma, mot grishosta (swine enzootic pneumonia), mot elakartad lungsjuka och mot spädgrisdiarré. Exempel på biverkningar som sågs är feber, trötthet, nedsatt aptit, vinglighet, kramper, urtikaria och andningssvårigheter. Flera dödsfall finns rapporterade. Ofta har ett avsevärt antal grisar i en besättning vaccinerats sam- tidigt. I några fall har då biverkningar begränsats till en eller ett par kullar, medan i andra fall biverkningar har uppträtt hos flertalet grisar i besättningen. 8 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Foto: Shutterstock.
  • 9. Hund Av de rapporter som anmäldes för hund under 2013 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverin- flammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospi- ros och leishmania. Under 2013 introducerades även ett vaccin mot borrelios. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta sprutas subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. Incidensen för de rapporterade biverkningarna för de olika vaccinerna ligger på en eller ett par rapporter per 10 000 vaccinationer. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt all- mäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svull- nad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall före- kommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin som ges in- tranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Som angetts ovan introducerades under 2013 ett vaccin mot borrelia (Trilyme). För detta vaccin har det under året anmälts 15 biverkningsrapporter som främst rör lokala re- aktioner på injektionsställena. Reaktionerna beskrivs som hårda svullnader av varierande storlek, från ett par centime- ter i diameter upp till cirka 15 cm i diameter. De är inte ömma och de tycks inte besvära hundarna. I ett fall har svullnaden punkterats och då visats innehålla blod med vita blodkroppar (neutrofiler). Det anges i Fass vet. och i pro- duktresumén för Trilyme att det på injektionsställena kan förekomma övergående svullnader, men av en mycket mind- re storlek (max 7 mm i diameter) än de som rapporterats till Läkemedelsverket. Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverknings- rapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indi- kerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk pre- disposition hos en del hundraser, till exempel chihuahua. Det finns i materialet för 2013 två meddelanden om ”pinscherreaktioner”. Dessa reaktioner har främst uppmärk- sammats i Sverige och Finland samt på senare år även i Tyskland, och ses hos pinscher (mellanpinscher) och ibland även hos dvärgpinscher. Reaktionerna debuterar cirka 9–12 dagar efter vaccinationerna och karaktäriseras av beteende- förändringar, som oro, aggressivitet, ljus- och ljudkänslighet samt neurologiska rörelsesymtom. Biverkningarna tycks främst uppträda då hundarna vaccineras för första gången och då det finns en valpsjukekomponent med i vaccinet. De framkallas troligen av en vaccinär encefalit. Varför de drab- bar pinscher och dvärgpinscher är inte klarlagt men det antas bero på en ärftlig immunologisk egenhet inom pinscherpo- pulationerna. Dessa biverkningar är välkända bland uppfö- dare och ägare av pinscher och dvärgpinscher men de rap- porteras sällan till Läkemedelsverket. Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns 15 meddelanden om hundar som reagerat på ett fästinghalsband med pyretroiden deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet. halsband). En rapport rör en hund som fått en spot-on- lösning som innehåller pyretroiden permetrin som aktiv komponent (Exspot vet. spot-on). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverk- ningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och permetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur an- vänds för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska bi- verkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls. Mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna liknar dem som före- ligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en al- lergisk genes. Det finns 15 biverkningsrapporter för hundar som fått pre- parat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa sub- stanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nema- toder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2013 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Mil- bemax vet. tabletter; Interceptor vet. tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neurala symtom, till exempel ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. För spot-on-lösningarna ses även lokala reaktioner på applikationsplatserna. De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonka- naler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärn- barriären att detta framkallat en inhibitorisk effekt på den GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykopro- tein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans tas in i hjärnan, jämfört med hundar som inte har denna mutation. Det finns åtta rapporter för hundar som behandlats med fipronil (Frontline vet. spot-on) eller fipronil + (S)-metopren (Frontline Comp spot-on). De biverkningar som sågs var neurologiska effekter och hudaffektioner. Fipronil interage- rar med kloridjonkanaler hos artropoder. (S)-metopren är en Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 9 nyheter och rapporter ”Vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner”
  • 10. juvenil hormonanalog som hämmar utvecklingen av imma- tura stadier hos artropoder. Det finns i den tidigare biverk- ningsrapporteringen i Sverige flera meddelanden om nega- tiva effekter hos hundar som behandlats med dessa preparat. De rapporter som finns inom gruppen QM rör alla NSAID. Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diar- réer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhäm- tade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men fem hundar dog eller avlivades i dålig kondition. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. De huvudsakliga far- makologiska egenskaperna hos NSAID, det vill säga de analgetiska, antiinflammatoriska, antipyretiska och trom- bocytaggregationshämmande effekterna, är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en häm- ning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Cyklooxygenas är aktivt i den initiala metabolismen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och där- igenom skyddar slemhinnan. Hämning av COX-1 i mag- tarmslemhinnan kan ge dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. Biverkningarna inom gruppen ”Nervsystemet” (grupp QN) rör hundar som fått sedativa, såsom α2 -receptor- agonisterna medetomidin (Dorbene vet.) och dexmede- tomidin (Dexdomitor), anestetika, såsom ketamin (Keta- minol vet.), analgetika, såsom opioiden butorfanol (Dolorex vet.) eller antiepileptika såsom imepitoin (Pexion). Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, svag puls, bleka slemhinnor, kramper och leverskada. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal meddelanden om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat. Inom gruppen ”Ögon och öron” (grupp QS) finns rap- porter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Ca- naural vet., Surolan vet.). Det är troligt att hörselnedsätt- ningen i de flesta fallen framkallas av reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Katt Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverk- ningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsa- kas av kattens parvovirus. Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, till exempel herpesvirus och calicivirus, och även bakterier som mykoplasma och borde- tella. Det vaccin som oftast används mot kattsnuva innehål- ler försvagat felint calicivirus och försvagat felint herpesvirus typ 1. Biverkningsrapporteringenvisarattdenegativaeffekterna hos katter vid vaccinationer i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner, anafy- laxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga hud, mag-tarmka- nal och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på mag- tarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den all- varligaste formen av anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kol- laps som betingas av en allmän vasodilatation. Det finns ett par rapporter där kattungar som vaccinera- des mot kattpest och kattsnuva efter ett par dagar reagerade med tecken på artrit, med feber och hälta på ett eller flera ben. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporte- ringen flera meddelanden om biverkningar av detta slag hos katter som vaccinerats med ett vaccin där en av komponen- terna är ett försvagat (attenuerat) calicivirus. Det är känt att en del stammar av felint calicivirus har en predilektion för leder, vilket kan ge artrit. I de fall där en kull kattungar vaccineras ses ofta reaktionerna hos någon eller några indi- vider medan inga negativa reaktioner observeras hos andra kattungar. Inom gruppen ”Hormoner” (grupp QH) finns sex rap- porter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Det anges i Fass Vet och i pro- duktresumén att Felimazoll vet. hos katt kan ge ett antal biverkningar, bland annat kräkningar, anorexi, svår klåda med avskavning på huvud och hals samt hematologiska av- vikelser och hepatopati. Detta spektrum av biverkningar förekom bland de katter hos vilka negativa effekter av Feli- mazoll vet. rapporterades. Kanin De biverkningsrapporter som finns för kaniner rör i alla fal- len vaccinationer mot akut virushepatit (rabbit viral haem- orrhagic disease) och myxomatos. Tre av de kaniner som vaccinerades rapporterades ha dött, troligen som en följd av anafylaktisk chock. Marsvin Det finns en rapport där det meddelas att bland tio marsvin som fick selamektin (Stronghold spot-on) mot kvalster hit- tades tre av djuren döda dagen efter behandlingen. Höns I en rapport meddelas att i en flock om tio tamhöns som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet enligt instruktionen administreras som ögondroppar, fick fem av djuren svullna och röda ögon. Hos två av hönsen avklingade reaktionerna inom en vecka, medan de kvarstod och förvär- rades hos tre av hönsen. 10 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter ”De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva”
  • 11. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 11 nyheter och rapporter Reaktioner hos människa Det finns tre rapporter där människor fått negativa reaktio- ner till följd av exponering för preparat registrerade för vete- rinärmedicinskt bruk. I en rapport meddelas att en djurägare fick en allergisk reaktion med ödem, hudutslag och brän- nande känsla i ansikte och nacke efter kontakt med en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En annan djurägare fick en märklig smak på tungan då hon duschade en hund som behandlats med ett antiparasitärt preparat för utvärtes bruk. En svinbonde injicerade av miss- tag ett grisvaccin i låret. Detta resulterade i en irritation runt injektionsplatsen. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersök- ningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska tera- pin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan bero på annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, som förekomst av kliniska och patologiska karakte- ristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), associa- tion i tid mellan behandling och negativa reaktioner samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2012:15, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läke- medelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkeme- delseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Utvärdering av informationsmaterialet Tryggt byte på apotek Gör informationsmaterialet Tryggt byte på apotek nytta för patienten? Används det i patientmötet inom vården för att förbereda patienten på att förskrivet läkemedel kan bytas på apoteket? Under våren 2014 har TLV och Läkemedelsverket följt upp och utvärderat hur materialet Tryggt byte på apotek har tagits emot och om det används i mötet med patienten inom vården och på apoteken. Intervjuer och enkäter Myndigheterna gör utvärderingen genom att ställa frågor till landsting, förskrivare, patient- och pensionärsföreningar, apoteksaktörer samt läkemedelsansvariga på apotek. Utvärderingen kommer att vara klar under hösten 2014. Lanserades under 2013 Informationsmaterialet lansera- des hösten 2013 och utgörs av flera delar med såväl kortfattad som djupgående information. Materialet vänder sig till patient- er, apotekspersonal och förskri- vare med målet att bidra till en trygg situation för patienten kring det generiska utbytet. I januari 2014 skickade myndig- heterna ut 200 exemplar av fold- ern som vänder sig till patienter till alla vårdcentraler och apotek i landet. Går att beställa kostnadsfritt Materialet finns på myndigheternas respektive webbplatser. Foldern för patienter, affischen och ett broschyrställ går att beställa kostnadsfritt därifrån.
  • 12. 12 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 nyheter och rapporter Granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin Den europiska läkemedelsmyndigheten EMA har på- börjat en granskning av autoinjektorer som innehåller adrenalin. Granskningen inleddes på begäran av den engelska läkeme- delsmyndigheten (MHRA) efter en nationell genomgång av alla autoinjektorer med adrenalin som är godkända i Stor- britannien. Trots att produktinformationen för injektorerna anger att adrenalinet avges i en muskel, visade genomgången att det saknas säkra bevis för att så är fallet för alla patienter. Beroende på individuella faktorer, som avståndet mellan hud och muskel, kan adrenalinet ibland injiceras under huden och inte i muskeln, vilket kan resultera i ett annor- lunda upptag i kroppen. EMA kommer att granska alla tillgängliga data om hur autoinjektorer avger adrenalin och om produktinformatio- nen innehåller tillräckligt tydlig och detaljerad information för korrekt användning. Granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har inlett en granskning av läkemedel som innehåller metadon och hjälpämnet povidon och som används för behand- ling av opiatberoende. Anledningen är rapporter om att missbruk genom injicering istället för intag via munnen kan ha lett till njursvikt. Granskningen inleddes på begäran av den norska läkeme- delsmyndigheten efter ett antal rapporter om njursvikt hos patienter med drogmissbruk. Biverkningarna misstänks vara kopplade till att metadon lösning som innehåller vissa for- mer av hjälpämnet povidon har injicerats, trots att den endast är avsedd att tas via munnen. Det finns nu farhågor om att povidon som injiceras kan ansamlas i livsviktiga organ i kroppen, till exempel i njurarna. Detta förväntas dock inte ske vid godkänd användning. Med anledning av rapporterna drog den norska läkeme- delsmyndigheten den 8 april 2014 tillfälligt in den enda orala lösning som innehåller metadon och povidon i Norge, och har bett EMA utreda om detta påverkar användningen inom EU. EMA kommer därför att utreda frågan och ta ställning till om förhållandet mellan nytta och risk påverkas för perorala läkemedel som innehåller metadon och hjälp- ämnet povidon. På den svenska marknaden innehåller Methadone Mar- tindale Pharma 2 mg/mL oral lösning och Metadon Abcur 5 mg och 20 mg tabletter povidon. Granskning av ambroxol och bromhexin Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har på- börjat en granskning av läkemedel som innehåller am- broxol och bromhexin vilka används vid halsont respek- tive vid hosta med segt slem. Anledningen är ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner vid användning av ambroxol. Granskningen inleddes på begäran av den belgiska läkeme- delsmyndigheten efter ett ökat antal rapporter om allergiska reaktioner i samband med användning av ambroxol. Reak- tionerna har ibland varit allvarliga (anafylaktiska). Läkeme- del som innehåller ambroxol har även kopplats till allvarliga hudbiverkningar. Eftersom bromhexin huvudsakligen omvandlas till am- broxol i kroppen, och det även finns enstaka rapporter om allergiska reaktioner efter användning av bromhexin, ingår också läkemedel som innehåller den substansen i gransk- ningen. EMA kommer utifrån alla tillgängliga data värdera för- hållandet mellan nytta och risk för läkemedel som innehåller ambroxol och bromhexin. I Sverige ingår ambroxol i de godkända läkemedlen Mu- coangin, Mucoangin Citron och Rexambro, som är god- kända som smärtstillande vid akut halsont från tolv år. Bromhexin ingår i hostmedicinerna Bisolvon, Bisolvon Jordgubb, Bromhex och Bromhexin Apofri, som är god- kända för behandling av hosta med segt slem. Bromhexin ingår även i Mollipect som också har bronkvidgande effekt.
  • 13. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 13 nyheter och rapporter Rutininspektion har visat brister vid tillverkning av Buccolam En rutininspektion har visat brister på en av tillverk- ningsplatserna för Buccolam som används för behand- ling av kramper hos barn. Buccolam är en munhålelösning som ges för att behandla långvariga akuta krampanfall hos spädbarn, småbarn och ungdomar. Vid en rutininspektion på en tillverkningsplats konstaterades att det fanns brister i tillverkningen som skulle kunna leda till att Buccolamlösningen kontaminerats med ett annat läkemedel. Dock har inga spår av annat läkemedel påträffats i Buccolam munhålelösning. Företaget måste nu åtgärda bristerna. I länder där jämförbara alternativ finns tillgängliga har läke- medlet dragits tillbaka då tillverkningskraven inte uppfyllts. I Sverige finns inget godkänt likvärdigt alternativ. Då inga kontaminerade produkter påträffats bedöms risken för att använda de produkter som finns på den svenska marknaden som mycket liten jämfört med den allvarliga situation som en indragning skulle innebära för de barn som behöver lä- kemedlet för att behandla svåra kramper. Utredning om stulna och förfalskade läkemedel fortsätter Förutom cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) har även partier av cancerläkemedlet Alimta (pemetrexed) och av det antiinflammatoriska läkemedlet Remicade (infliximab) stulits i Italien. Utredningen fortsätter. Utredningen om stulna och manipulerade förpackningar av cancerläkemedlet Herceptin (trastuzumab) fortsätter. I ut- redningen medverkar alla EU:s nationella myndigheter samt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. Man har också uppdagat att partier av två andra läkemedel, Alimta (pemetrexed) och Remicade (infliximab), har stulits i Italien. Hittills har man inte funnit några manipulerade förpack- ningar av de senare två läkemedlen. En polisutredning om det inträffade pågår i Italien. Inga biverkningsrapporter har kunnat knytas till de förfal- skade läkemedlen. Samtliga berörda tillverkningssatser av de tre läkemedlen är spärrade. Någon brist på läkemedlen förutses inte uppstå. Cancerläkemedlet Herceptin används vid behandling av bröstcancer och vid spridd magsäckscancer. Alimta är ett cancerläkemedel som används vid behandling av en viss typ av lungcancer. Remicade är ett antiinflammatoriskt läkeme- del som används vid behandling av flera reumatiska sjukdo- mar, vissa former av inflammatorisk tarmsjukdom och pso- riasis. Alla dessa tre läkemedel ges i injektionsform. För tidigare publicerad nyhet om förfalskat Herceptin, se www.lakemedelsverket.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
  • 14. Jag äter en kvarts tablett Esidrex (hydroklortiazid) varje dag för blodtrycket. I bipacksedeln står att man ska vara försiktig med att sola. Nu undrar jag varför? Esidrex kan ge ökad känslighet för solljus som biverkan, så kallad fotosensibilisering. Det är en mindre vanlig reaktion av Esidrex och drabbar färre än 1 av 100 användare. Vid fotosensibilisering, som också kallas fototoxisk reak- tion, ser man i princip samma reaktion som vid vanlig sol- ning. Reaktionen är dosberoende både vad gäller läkemedel och ljus och begränsas till solbelysta hudytor. Reaktionen kan ofta likna den man får när man bränt sig i solen, det vill säga hudrodnad och svullnad, brännkänsla och utslag. I värsta fall kan det bli blåsor. Man får vanligen reaktionen i direkt samband med solexponeringen, men i vissa fall kan det dröja upp till 72 timmar innan reaktionen uppträder. Som nämnt ovan drabbar denna biverkan inte alla som äter Esidrex. Om du och din läkare kommer överens om att du kan prova att vara i solen så ska du vara försiktig i början tills du vet om det går bra eller inte. Om du skulle ha oturen att drabbas av en reaktion måste du sedan skydda dig med kläder och skugga, eller alternativt byta behandling. Sol- skyddsmedel ger tyvärr dåligt skydd mot den här typen av biverkan. Jag jobbar på apotek och har några frågor om licensförskrivning av dexamfetamin. Måste för- skrivaren hålla sig till den dosering som man angav i licensansökan eller kan dosen höjas utan att en ny ansökan behövs? Hur kan jag som farmaceut kon- trollera så att angiven dos är rimlig när det gäller licensläkemedel? En ny licensansökan behöver inte göras vid dosändringar om giltig licens redan finns. Det måste, åtminstone i början av en behandling, finnas utrymme för att titrera dosen samt även för justeringar av dosen senare om förskrivaren gör bedömningen att det är nödvändigt/lämpligt. För centralstimulerande läkemedel görs en bedömning av doseringen i samband med licensansökan. Granskningen görs vid nyansökan alternativt vid inkommen förnyad ansö- kan. Vid förnyad ansökan ska förskrivaren redogöra för hur behandlingen fungerar. Om dosjusteringar skett ska dessa lämpligen redogöras för samt motiveras. Om man på ett apotek är osäker på doseringen för ett läkemedel förskrivet på licens (ifall den är korrekt eller om det förefaller vara en orimlig dosering) så bör man, precis som vid expediering av godkända läkemedel, kontakta förskrivaren och kontrollera att doseringen är korrekt. Förskrivaren bär ansvaret för behandlingen och även pla- nering av dos. Många av mina bekanta beställer sina receptbelagda läkemedel på nätet, och jag undrar om det är säkert att handla läkemedel på det sättet? Det enda sätt du kan vara säker på att få rätt läkemedel för rätt åkomma är att gå till läkaren och sedan hämta ut din receptbelagda medicin på ett godkänt apotek. Det finns idag apoteksaktörer i Sverige som erbjuder konsumenter att köpa läkemedel via nätet på ett legalt, till- förlitligt och säkert sätt. Men det finns också en uppsjö av oseriösa aktörer och ett stort utbud av okontrollerade prepa- rat. I detta stora utbud kan det vara svårt att hitta rätt. 14 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 frågor till l äkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.? Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
  • 15. Inledning Mot bakgrund av det ökande problemet med antibiotikaresi- stens har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyn- digheten (tidigare Smittskyddsinstitutet) fått som regerings- uppdrag att utarbeta behandlingsrekommendationer som bland annat gäller antibiotikabehandling vid akne. Uppdraget utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning. Den 29–30 januari 2014 hölls ett expertmöte där be- handling av akne diskuterades. Vid mötet deltog represen- tanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket och Folkhälsomyn- digheten. Förhoppningen är att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av akne. Rekommendationerna ba- seras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument som innehåller vetenskap- lig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av området aknebehandling. Allmänt om akne Definition Acne vulgaris är en inflammatorisk sjukdom i den gemen- samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikel där mik- rokomedonen, en plugg bestående av keratin och talg i mynningen av den dilaterade utförsgången, är den primära lesionen från vilken inflammationen sedan kan utvecklas. Förekomst Redan prepubertalt kan kliniskt icke-inflammatoriska akne- lesioner (komedoner) bildas. Nästan alla tonåringar får akne, varav 15–20 % medelsvår till svår. Detta är en av de tre vanli- gaste hudsjukdomarna i befolkningen enligt studier från Europa och USA. Akne är en kronisk sjukdom som kan kvarstå i vuxen ålder. I en tysk populationsbaserad studie fann man akne hos 64 % i åldersgruppen 20–29 år och hos 43 % i åldrarna 30–39 år. En annan studie av personer i ål- dern 40–49 år visade att 3 % av männen och 5 % av kvin- norna hade akne. Att jämföra olika prevalensstudier är svårt, på grund av skillnader mellan studierna ifråga om klassifice- ring och allvarlighetsgradering av sjukdomen. I tonåren är Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 15 behandlingsrekommendation Behandling av akne – behandlingsrekommendation Huvudbudskap Rekommendationer i sammanfattning Lokalbehandling• är grunden för all aknebehandling och ska alltid ges, utom vid peroral isotretinoinbehandling. Vid• komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid mild papulopustulös akne är bensoyl- peroxid, adapalen och azelainsyra förstahandspreparat (rekommendationsgrad B). Vid• medelsvår papulopustulös akne är kombinationen bensoylperoxid-adapalen förstahandspreparat (rekommendations- grad A). Kombinationen bensoylperoxid-klindamycin är andrahandspreparat (rekommendationsgrad A). Vid• medelsvår papulopustulös akne och otillräcklig effekt av enbart lokalbehandling samt vid svår papulopustulös akne, kan tidsbegränsad peroral antibiotikabehandling ges (tetracyklin/lymecyklin i tre månader, upprepas högst en gång) som tillägg till lokalbehandling (rekommendationsgrad B). För kvinnor med behov av antikonception kan alternativt kombi- nerade hormonella medel med effekt på akne läggas till (rekommendationsgrad B). Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid-adapalen) efter avslutad• peroral antibiotikabehandling är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid. I svåra fall samt om otillräcklig effekt av högst två tremånaders behandlingsperioder med perorala antibiotika plus• lokalbehandling, skriv remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad B). Vid svår nodulär/nodulocystisk akne, skriv snarast remiss till hudläkare för ställningstagande till• isotretinoin (rekommendationsgrad D). Viktiga budskap angående peroral antibiotikabehandling av akne Behandling med bredspektrumantibiotika, som doxycyklin/tetracyklin/lymecyklin, medför ökad kolonisation/• selektion av multiresistenta tarmbakterier. Förekomsten av sådana bakterier ökar kontinuerligt i befolkningen. En medicinsk bedömning ska göras före insättande av antibiotika. Vid indikation för antibiotikabehandling ska• rekommenderad dos och behandlingstid användas. Hög total antibiotikaexponering ger sannolikt större risk för påverkan på tarmens mikrobiota (den normala tarmfloran). Antibiotikabehandling bidrar till ökad resistensutveckling hos Propioni- bacterium acnes (P. acnes). En stor andel aknepatienter är koloniserade med erytromycin- och klindamycinresistenta (50 %) och tetracyklinresistenta (20 %) P. acnes. Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas.
  • 16. akne vanligast och svårast hos män, men i vuxen ålder är sjukdomen vanligare hos kvinnor. Det saknas bra kohort- studier över naturalförloppet över längre tid. Det finns få studier som jämför akneprevalensen i olika etniska grupper. I de studier som finns har inga väsentliga skillnader påvisats. Patogenetiska mekanismer Fyra samverkande patomekanismer kan urskiljas: Ökad talgproduktion• Abnorm keratinisering i mynningen av den gemen-• samma utförsgången för talgkörtel och hårfollikel Kolonisation av• P. acnes Inflammation• Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av framför allt svår akne. Svårighetsgraden av akne korrelerar med ökad talgpro- duktion. Orsaken anses vara att talgkörteln har en ökad känslighet för androgener. En abnorm keratinisering av epitelceller i den gemensamma utförsgången för hårfollikel och talgkörtel leder till en mikrokomedon. Denna täpper till utförsgången, varvid talg ansamlas. P. acnes, som ingår i hudens normala mikrobiota (den normala hudfloran), tillväxer i komedonen och bidrar till den inflammatoriska processen. Vid behandling av akne strävar man efter att påverka så många av dessa fyra patogenetiska mekanismer som möjligt. Klinisk bild, nomenklatur och svårighetsgrad De kliniska tecknen vid akne är fet hud, komedoner, papler och pustler lokaliserade i ansiktet, på halsen och/eller bålen. I vissa fall förekommer noduli, cystor och ärrbildning. Akne kan indelas i olika typer. En vanlig indelning är komedoakne, papulopustulös akne och nodulocystisk akne. Kombinationer av dessa förekommer. Vid komedoakne ses framför allt komedoner, medan det inflammatoriska inslaget är sparsamt. Papulopustulös akne domineras av inflammatoriska lesioner (papler och pustler), där ärrläkning kan förekomma. Vid nodulocystisk akne ses djupare infiltrat (noduli) och pusfyllda cystor, ibland konflu- erande. Vid denna form är ärrläkning regel. Acne tarda är en akneform som kvarstår eller debuterar i vuxen ålder. Fulminant akne är en abrupt debuterande, sällsynt, ulcere- rande form av akne, nästan alltid associerad med feber och annan allmänpåverkan. Svårighetsgraden av akne kan bedömas med hjälp av hudstatus och genom patientens egen skattning av inverkan på livskvalitet. Mer än 25 olika metoder har använts för att bedöma svårighetsgraden baserat på hudstatus. Internatio- nell konsensus saknas när det gäller vilken metod som bör användas. Att enbart räkna lesioner kan bli missvisande. Man måste även ta hänsyn till typen av akne. Förattkunnagebehandlingsrekommendationerbaserade på sjukdomsaktivitet har en arbetsgrupp inom EU (EU Acne Guidelines Group) föreslagit följande förenklade kliniska indelning: Komedoakne• Mild–medelsvår papulopustulös akne• Svår papulopustulös akne, medelsvår nodulär akne• Svår nodulär/nodulocystisk akne• Utlösande och försämrande faktorer Akne kan utlösas och förvärras av många faktorer, bland andra: Läkemedel• (till exempel litium, antikonceptionsmedel med enbart gestagen, glukokortikoider). Kosmetika• (till exempel oljebaserade). Mekaniska faktorer• (till exempel klämning, ocklusion – vid användande av sportskydd). Hormonella störningar• (till exempel polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), missbruk av anabola steroider, binjurebarkhyperplasi). Kemikalier• (till exempel skäroljor inom industrin, tjära, klorföreningar). Kost:• en systematisk översikt av sju studier, varav en randomiserad, drog slutsatsen att det saknas vetenskap- liga bevis för att någon särskild kost ökar risken för akne. Betydelsen av choklad, mat med högt glykemiskt index och mjölkprodukter har diskuterats under senare år. Välgjorda interventionsstudier krävs innan man vet vilka råd som bör ges beträffande dessa produkter. Livskvalitet och psykiska symtom För många i den sårbara tonårsperioden medför akne en kraftig psykosocial påfrestning. Nedsatt självförtroende, missnöje med utseendet, social isolering och ångest inför möten kan förekomma. Risken för depression är ökad och en studie visade att medelsvår/svår akne är förknippad med fördubblad risk att rapportera självmordstankar. Livskvalite- ten korrelerar inte alltid med svårighetsgraden av akne – även en kliniskt lindrig akne kan upplevas stigmatiserande. I en studie hade en grupp aknepatienter sämre livskvalitet be- träffande social funktion och mental hälsa än patienter med allvarliga invärtes sjukdomar som diabetes mellitus, astma, hjärt-kärlsjukdom och reumatiska sjukdomar. Aknes inver- kan på livskvalitet kan skattas med hjälp av allmänna eller aknespecifika livskvalitetsformulär. Behandlingsöversikt Här följer en genomgång av behandlingsalternativen vid olika typer och svårighetsgrader av akne. En behandlings- trappa presenteras i Tabell I och fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne presenteras i Tabell II. 16 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation ”Genetiska faktorer spelar en viktig roll i uppkomsten av svår akne”
  • 17. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 17 behandlingsrekommendation Tabell I. Behandlingstrappa vid aknebehandling. Komedoakne Papulopustulös akne Svår akne Mild Medelsvår Papulopustulös Nodulocystisk Förstahandsmedel Adapalen (rekommenda- tionsgrad A) Kombination av bensoylperoxid och adapalen alt. bensoylperoxid, adapalen eller azelainsyra som monoterapi Kombination av bensoyl- peroxid och adapalen (rekommendationsgrad A) Lymecyklin, tetra- cyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika Isotretinoin (remiss till hudläkare) (rekommendations- grad B) Andrahandsmedel Kombination av bensoyl- peroxid och klindamycin topikalt (rekommendations- grad A***) Kombination av tretinoin och klindamycin topikalt Isotretinoin (remiss till hudläkare behövs) Tredjehandsmedel Lymecyklin, tetracyklin (begränsad tid*) + topikal behandling utan antibiotika eller kombinerad hormonell metod** + topikal behandling (rekommendationsgrad B) Fjärdehandsmedel Isotretinoin (remiss till hudläkare) *Behandling högst under två perioder à tre månader, sedan remiss till specialistbedömning för eventuell isotretinoinbehandling. ** Till kvinnor med samtidigt behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE kan kombinerad hormonell preventivmetod förskrivas genom hela behandlingstrappan vid sidan om annan behandling. *** Kombinationsbehandling med bensoylperoxid och topikala antibiotika minskar risken för resistensutveckling hos P. acnes. Tabell II. Fördelar och nackdelar med olika preparat för behandling av akne. Preparat Fördelar Nackdelar Bensoylperoxid Stark antibakteriell effekt Motverkar resistensutveckling Receptfritt Bleker/missfärgar textilier Adapalen Antiinflammatorisk verkan Minskar antalet mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt Lokalirriterande, främst initialt Ska ej användas under graviditet Azelainsyra Antibakteriell verkan Normaliserar keratiniseringsstörningen Mindre risk för irritation Långsamt insättande effekt Bensoylperoxid + adapalen Antibiotikafritt Förebyggande effekt mot akne God behandlingsföljsamhet Utan förmån för närvarande Bleker/missfärgar textilier Lokalirriterande Bensoylperoxid + klindamycin God behandlingsföljsamhet Utan förmån för närvarande Bleker/missfärgar textilier Max tre månaders behandling Lymecyklin, tetracyklin God effekt på akne (antibakteriell + antiinflammatorisk verkan) Tolereras väl Selektion av resistenta tarmbakterier Isotretinoin (får enbart förskrivas av hudläkare) Påverkar alla fyra patogenetiska faktorer, kan läka ut akne Det mest effektiva akneläkemedlet Fosterskadande Krav på adekvat antikonception Kombinerade hormonella preventiv- medel God effekt på akne genom minskad androgenicitet Ger samtidig antikonception Bara till kvinnor Bör endast förskrivas vid behov av antikonception Viss ökad risk för VTE Kombinerad hormonell metod med cyproteronacetat God effekt på akne genom minskad androgenicitet Ger samtidig antikonception Bara till kvinnor Bör endast förskrivas under 3–4 cykler efter att akne förbättrats Viss ökad risk för VTE
  • 18. 18 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation 1. Komedoakne Vid komedoakne är adapalen förstahandspreparat (rekom- mendationsgrad A). Adapalen har en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applikationer de första veckorna. Adapalen minskar bildningen av mikrokomedoner och kan därmed ha en förebyggande effekt (rekommenda- tionsgrad B). 2. Mild och medelsvår papulopustulös akne Mild papulopustulös akne Bensoylperoxid, adapalen och azelainsyra har dokumenterad effekt. Kombinationen av adapalen plus bensoylperoxid är effektivare än behandling med enbart adapalen respektive bensoylperoxid (rekommendationsgrad A). Adapalen plus bensoylperoxid i fast kombination underlättar behandlings- följsamhet. Bensoylperoxid och adapalen har båda en initial lokalirriterande effekt vilket kan lindras med glesare applika- tioner de första veckorna. Azelainsyra kan vara ett alternativ när patienten inte tolererar bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad B), men har en långsammare insät- tande effekt (> fyra veckor). I allmänhet bör ovanstående lä- kemedel appliceras en gång dagligen. Medelsvår papulopustulös akne Förstahandspreparat är kombinationen bensoylperoxid och adapalen (rekommendationsgrad A). Effekten bör utvärderas efter sex veckor. Kombinationen bensoylperoxid och topikalt klindamycin är andrahandsmedel på grund av antibiotika- innehållet, med därav följande risk för påverkan på mikro- biota (tidigare benämnd normala mikrofloran) (rekommen- dationsgrad A) och ska användas i högst tre månader. Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi på grund av risken för resistensutveckling hos P. acnes (rekommenda- tionsgrad D). En fast kombination av tretinoin och klinda- mycin är nyligen godkänd och har börjat marknadsföras. Denna produkt bör också användas i högst tre månader. Om tillräcklig effekt inte uppnåtts efter 6–12 veckors be- handling med topikala produkter trots god följsamhet, kan perorala antibiotika (lymecyklin, tetracyklin) under begrän- sad tid eller kombinerade hormonella preventivmedel över- vägas. De sistnämnda medlen ges enbart till kvinnor med akne som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för venös tromboembolism (VTE). Såväl per- orala antibiotika (i högst tre månader) som p-piller ska alltid ges tillsammans med topikal behandling (rekommendations- grad B för kombinationen antibiotika-topikal behandling, rekommendationsgrad D för kombinationen kombinerade hormonella medel-topikal behandling). Azelainsyra kan också övervägas om inget av ovanstående tolereras. Topikal behandling rekommenderas för att uppnå en bättre klinisk effekt. Kombinationen med bensoylperoxid är särskilt gynn- sam eftersom den kan reducera risken för uppkomst av resi- stensutveckling hos P. acnes. Systemisk och topikal antibioti- kabehandling ska aldrig kombineras, för att undvika multiresistens hos P. acnes (rekommendationsgrad D). Utbredd bålakne kan vara svår att behandla enbart med to- pikal terapi. Peroral behandling kan övervägas tidigare än vid ansiktsakne (rekommendationsgrad D). Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt behandling med topikal terapi (adapalen alternativt kombinationen bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fortsätta under lång tid. Systemisk antibiotikabehandling bör inte ges mer än under sammanlagt högst två tremånadersperioder. Över- väg istället annan behandling, se Tabell I. 3. Svår papulopustulös akne och medelsvår nodulär akne Vid utbredd papulopustulös akne samt enstaka nodulära le- sioner kan lymecyklin eller tetracyklin, kombinerat med to- pikala produkter, ges under sammanlagt högst två perioder à tre månader (rekommendationsgrad B). Vid utebliven effekt av antibiotikabehandling eller flera recidiv, rekommenderas remiss till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin- behandling. Vid flera nodulära och nodulocystiska lesioner och/eller tendens till ärrbildning bör patienten bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin. 4. Svår nodulär/nodulocystisk akne Patienten bör bedömas av hudläkare för ställningstagande till isotretinoin. Lokalbehandling Utvärtes behandling utgör grunden för aknebehandling och ska alltid ingå, förutom vid peroral isotretinoinbehandling. Hela det aknebenägna området ska behandlas, inte bara en- skilda lesioner. När önskad effekt uppnåtts bör den topikala behandlingen fortsätta profylaktiskt så länge aknebenägen- heten kvarstår. Lokalbehandling i samband med graviditet och amning Bensoylperoxid kan användas under graviditet och amning medan adapalen inte ska användas. För azelainsyra och topi- kalt klindamycin saknas tillräckliga data vad gäller graviditet och amning. Systemisk behandling Ökad medvetenhet om nackdelar med antibiotika- behandling Under senare år har vår samlade kunskap och insikt ökat om att användning av antibiotika även har nackdelar. Sambandet mellan antibiotikaanvändning och resistensutveckling är väl belagt. Då tillgången till effektiva antibiotika har konstate- rats vara en ändlig resurs, har också incitamentet att använda dessa restriktivt ökat. Kunskapen finns nu om att antibiotika, framför allt de med breda verkningsspektra, påverkar vår mikrobiota. Systemisk antibiotikabehandling kan ge kvar- stående påverkan på framför allt tarmens mikrobiota under lång tid, med en selektion av mer resistenta bakterier. En sådan selektion kan vara till nackdel både för samhället och för individen själv. ”Klindamycin ska aldrig ges som topikal monoterapi”
  • 19. Detta har lett till att traditionella indikationer för antibiotika nu granskas. Tidigare etablerade indikationer avskrivs ibland helt (antibiotika som generell profylax mot endokardit för ett flertal definierade patientgrupper) och ibland snävas indika- tionen in till subgrupper (de flesta otiter hos barn mellan ett och tolv år anses numera inte behöva antibiotikabehandling). Bland behandlingsmöjligheterna vid vissa former av akne finns antibiotika. Systemisk behandling med bredspektrum- antibiotika (tetracykliner) har tidigare ofta givits i 3–6 må- nader, ibland upprepat flera gånger. Behandlingen har ofta en god effekt men denna är vanligen övergående. I ljuset av vår ökade kunskap om nackdelarna med att belasta såväl in- divid som samhälle med antibiotika behöver en förnyad av- vägning göras även avseende denna indikation. Systemisk antibiotikabehandling Orala antibiotika ger antibakteriell effekt på P. acnes samt har antiinflammatorisk verkan. Vid behandling med perorala antibiotika rekommenderas normaldos av ett tetracyklinpreparat i 6–8 veckor, därefter kan dosen ofta halveras (rekommendationsgrad C). Om kli- nisk effekt uteblir efter 6–8 veckors behandling eller om ef- fekten är otillräcklig efter tre månader bör patienten remit- teras till hudläkare för ställningstagande till isotretinoin (rekommendationsgrad D). Om god klinisk effekt uppnås avslutas behandlingen med perorala antibiotika efter tre månader. Fortsatt be- handling med topikal terapi (adapalen alternativt en kombi- nation av bensoylperoxid och adapalen) är avgörande för att förebygga återfall (rekommendationsgrad A) och kan fort- sätta under lång tid. Framgångsrik peroral antibiotikabe- handling kan upprepas en gång. Senast vid ytterligare ett recidiv bör patienten remitteras till hudläkare för ställ- ningstagande till isotretinoin, för att undvika onödig anti- biotikaexponering och uppnå ett bättre och oftare kvarstå- ende behandlingsresultat. Behandling med erytromycin rekommenderas inte på grund av hög risk för resistensutveckling, undantag kan dock övervägas under sen graviditet och amning (se avsnitt om graviditet och amning). Peroralt klindamycin har ingen plats i akneterapin. Ur terapeutisk synpunkt bör den rekommenderade dosen vid antibiotikabehandling av akne ges under tillräckligt lång tid för att effektivt behandla den enskilda patienten. Sannolikt innebär en högre total antibiotikaexponering, till exempel vid upprepade kurer, större risk för ekologiska störningar. Fototoxicitet vid behandling med tetracykliner är vanligt vid doxycyklinterapi men ses sällan vid behandling med ly- mecyklin eller tetracyklin och dessa behöver normalt inte undvikas sommartid (rekommendationsgrad B). Däremot ska UVA-solarier undvikas. Graviditet och amning under antibiotikabehandling Tetracyklin och lymecyklin kan ges under första trimestern men däremot inte under resten av graviditeten. Längre tids eller upprepad behandling bör undvikas då det teoretiskt finns risk för missfärgning av barnets tänder samt emaljhy- poplasi. Korttidsbehandling bör föregås av en individuell risk/nyttabedömning. Tetracyklin passerar över till bröst- mjölk, men då tetracyklin kan binda till kalcium i bröstmjöl- ken är absorptionen troligen låg hos barnet och risken för påverkan på barnet anses vara liten vid korttidsbehandling. Antibiotikabehandling av modern förefaller generellt ge en något ökad risk för diarré hos ammade barn. Lymecyklin ska enligt produktinformationen inte använ- das i samband med amning. Erytromycin är inte rekommenderat läkemedel vid be- handling av akne, men kan övervägas vid svår akne under sen graviditet och under amning. Erytromycin ska inte ges under graviditetens första hälft, på grund av ökad risk för hjärt- missbildningar hos barnet. Mikrobiologiska aspekter och resistensutveckling P. acnes utgör en del av den normala hudens mikrobiota (hudens mikroflora) tillsammans med koagulasnegativa sta- fylokocker och corynebakterier. P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klarlagd. Bakteriens närvaro verkar inte vara en förutsättning för att utveckla komedoner men dess närvaro bidrar till ökad inflammation. Begränsningar i vår kunskap är att odlings- och resistensdata för P. acnes baserar sig på bakteriestammar från kliniska infektioner och inte på stammar från aknepatienter koloniserade med P. acnes. Me- toder för provtagning, mikrobiologisk diagnostik och resi- stensbestämning för P. acnes är inte standardiserade. Det görs ingen rutinmässig odling vid akne i klinisk verksamhet och man är därför hänvisad till studier för att förstå och värdera resistensproblematiken. Den kliniska betydelsen av resistens hos P. acnes i studier är svårtolkad och en tydlig korrelation mellan resistens och behandlingsmisslyckande har inte påvisats, utom för erytro- mycin. Inför terapival beaktas idag vanligen inte resistens- problematiken hos P. acnes, eftersom det inte är klarlagt om behandlingsmisslyckande beror på sjukdomsförloppet eller på förvärvad resistens under antibiotikabehandling. Data från Europa, inklusive Sverige, visar att uppemot 50 % av patienterna med akne är koloniserade med klindamycin- och erytromycinresistenta P. acnes, medan 20 % är koloniserade med tetracyklinresistenta stammar. Den tilltagande resi- stensen kan utgöra ett växande kliniskt problem. Ur resi- stenssynpunkt har kombinationsbehandling med antibio- tika och bensoylperoxid visats vara gynnsam. Det har inte visats att kombinationsbehandling med flera antibiotika (till exempel topikalt och oralt) minskar risken för resistensut- veckling. Sådan behandlingspraxis bör undvikas till följd av risken för att selektera multiresistens. Det är väsentligt att inse att antibiotika inte bara påverkar P. acnes utan även hudens och tarmens normala mikrobiota. Detta får oönskade effekter på selektion och bärarskap av andra resistenta bakterier. Topikalt administrerade antibio- tika medför främst risker för resistensutvecklingen i hudens mikrobiota. Peroral administration av antibiotika påverkar däremot i stor utsträckning tarmens mikrobiota, ofta med Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 19 behandlingsrekommendation ”P. acnes roll i patogenesen vid akne är inte fullt klar- lagd”
  • 20. selektion av resistenta stammar som följd. Förutom den all- männa risken för ökad resistensutveckling i samhället och i miljön innebär detta potentiella risker för den enskilda pa- tienten. Förekomst av multiresistenta tarmbakterier ökar kon- tinuerligt i befolkningen och kolonisation/selektion under- lättas av behandling med bredspektrumantibiotika. Detta kan resultera i att vanliga infektioner som urinvägsinfek- tioner blir svårbehandlade hos den som antibiotikabehand- las under lång tid. Sådana förändringar i tarmens mikrobio- ta kan kvarstå under lång tid, från månader till år. Dessutom finns data som indikerar att antibiotikabehandling mot akne ökar risken för övre luftvägsinfektioner, vilket kan bero på förändringar i luftvägarnas mikrobiota. Det finns alltså potentiella risker med antibiotikabehand- ling vid akne. En medicinsk bedömning ska göras före insät- tande av antibiotika. Egenmedicinering med antibiotika ska undvikas. Tetracyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin) förskrivs vid infektioner i luftvägarna (främst sinuit och pneumoni) i mindre förpackningar, medan dessa antibiotika vid indikationen akne i stället förskrivs i förpackningar à 100 tabletter. Figur 1 nedan belyser hur andelen av tetra- cyklingruppens preparat (inklusive doxycyklin), som för- skrivs på indikationen akne, förhåller sig till den övriga för- skrivningen av dessa preparat i åldersgruppen 17–24 år. Förskrivningen av de mindre förpackningarna tenderar att minska, sannolikt delvis som följd av senare års medvetna satsning på att reducera icke-indicerad förskrivning vid till exempel bronkit/hosta, som ett led i strävan att minska det oönskade selektionstrycket för antibiotikaresistens. Den aknerelaterade förskrivningen har istället ökat sedan år 2000, både i andel och i absoluta tal. Detta gäller för alla åldersgrupper sammantaget men blir mest tydligt i ålders- gruppen 17–24 år, där akne är mest vanligt. Hormonell behandling av kvinnor med akne Kombinerade hormonella medel, det vill säga produkter som innehåller östrogen och gestagen, kan för många kvin- nor med behov av antikonception vara ett lämpligt alternativ vid akne. De flesta studier har utvärderat effekten av dessa medel hos kvinnor med måttlig akne. Endast ett fåtal studier har inkluderat kvinnor med svår akne. Verkningsmekanism Kombinerade hormonella medel har effekt på akne via flera mekanismer som samtliga leder till minskad androgenicitet, vilket i sin tur påverkar talgkörtlarna och leder till minskad talgproduktion. Klinisk effekt Idag finns det kombinerade hormonella medel som innehåll- er etinylestradiol och cyproteronacetat som har indikation akne. Preparatet fungerar som ett p-piller trots att det inte är godkänt för antikonception. På grund av sin östrogena effekt har dock alla kombinerade preventivmedel, det vill säga kombinerade p-piller, p-plåster (transdermal kombine- rad metod) och p-ring (vaginal kombinerad metod) som innehåller etinylestradiol god effekt på akne. Preventivmedel som enbart innehåller gestagen har ingen effekt på akne och kan till och med orsaka/försämra akne. Effekt vid lätt till måttlig akne kan ses efter 3–6 månaders behandling med kombinerade hormonella medel. Evidens saknas för att andra antiandrogener, som spiro- nolakton och 5-alfareduktashämmare, har effekt vid akne. 20 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation Figur 1. Tetracykliner sålda på recept i Sverige 2000–2013 till åldersgruppen 17–24 år, uttryckt som DDD/1 000 invånare och dag. Svarta staplar visar andelen förpackningar för behandling av akne*, medan ljusblå staplar visar andelen mindre förpackningar avsedda för behandling av infektioner i luftvägarna. *doxycyklin 100 mg 100 tablett, lymecyklin 300 mg 100 tablett, oxytetracyklin 250 mg 96 tablett, tetracyklin 250 mg 100 tablett. Källa: eHälsomyndigheten, Concise, bearbetat av Folkhälsomyndigheten. 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Tetracykliner mindre förpackning Akneförpackningar* DDD/1000invånareochdag
  • 21. Rekommendationer Vid förskrivning av kombinerad hormonell preventiv-• metod till kvinna med akne bör preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desogestrel väljas på grund av bättre effekt på akne, jämfört med kombinerad hormonell metod som innehåller gestagenet levonor- gestrel (rekommendationsgrad A). Kombinerade p-piller som innehåller drospirenon eller• desogestrel förefaller ha likvärdig effekt på akne jämfört med det kombinerade aknepreparat som innehåller ges- tagenet cyproteronacetat. Kombinationer som innehåller etinylestradiol är effekti-• vare än kombinationspreparat som innehåller estradiol. Om ett kombinerat aknepreparat som innehåller gesta-• genet cyproteronacetat förskrivs, ska kvinnan inte sam- tidigt använda något hormonellt preventivmedel. Då det finns en liten ökad risk för venös tromboembo-• lism (VTE) bör kombinerade hormonella preventiv- metoder i första hand rekommenderas till kvinnor med akne, som också har behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för VTE (rekommendationsgrad A). Hormonbehandlingen bör kombineras med komedoly-• tiskt medel (adapalen). Biverkningar Risken för VTE sammanhänger med den östrogena• komponenten (etinylestradiol) i kombinerad hormonell antikonception. VTE-risken är även beroende på ingående gestagen och• förefaller högre med de kombinationer som innehåller cyproteronacetat, drospirenon och desogestrel jämfört med kombinationer som innehåller levonorgestrel. De viktigaste riskerna för VTE är tidigare genomgången• VTE eller VTE hos förstagradssläktingar. För mer in- formation om riskfaktorer för VTE hänvisas till Anti- konception, Behandlingsrekommendationer från Läke- medelsverket 2014 (www.lakemedelsverket.se). Isotretinoinbehandling Isotretinoin är fosterskadande och får endast förskrivas av hudläkare. Verkningsmekanism Isotretinoin är en fysiologisk metabolit av vitamin A och förekommer endogent i mycket låga vävnadskoncentrationer. I terapeutiska doser omvandlas det bland annat till tretinoin (all-trans vitamin A-syra), som är den mest aktiva A-vitamin- metaboliten. Isotretinoin är det enda preparat för aknebe- handling som påverkar alla de fyra patogenetiska faktorerna för akne. Klinisk effekt Isotretinoin anses vara det mest effektiva läkemedlet för be- handling av svår akne och det enda som kan framkalla längre tids remission eller utläkning. 80–85 % av patienterna blir fria eller nästan fria från akne efter 4–8 månaders behand- ling. Recidiv förekommer hos upp till 30 % av patienterna, oftast inom två år efter behandlingen. Risken för recidiv är större med lägre kumulativ dos, vid förekomst av bålakne och vid akne som kvarstår eller debuterar efter 20–25-årsål- dern (acne tarda). I regel räcker lokalbehandling vid recidiv men vid behov av systembehandling kan isotretinoinbe- handlingen upprepas. Dosering I normalfallet är 0,5 mg/kg/dag en lämplig startdos som kan ökas efter tolerans till 1,0 mg/kg/dag. Med en startdos på 0,2 mg/kg/dag minskar risken för biverkningar i form av mukokutan torrhet, muskelvärk och övergående exacerbation av aknen, men behandlingstiden behöver då förlängas. En kumulativ dos på 120–150 mg/kg eftersträvas för att minska recidivrisken. Läkemedlet ska intas tillsammans med mat som innehåller fett. Biverkningar Isotretinoin är starkt teratogent och exponering under gra- viditet kan leda till allvarliga fosterskador. Den vanligaste biverkningen är mukokutan torrhet som är dosberoende och oftast tolerabel. Besvären är reversibla och avklingar efter avslutad behandling. Ökad skörhet och ökad känslighet i huden för irriterande medel och solljus kan förekomma. Andra vanliga biverkningar är huvud-, led- och muskel- värk, särskilt i början av behandlingen, vilket bör föranleda råd om försiktighet med hård fysisk träning. Leverprover och lipidstatus bör kontrolleras före och under behandlingen på grund av risk för hepatotoxicitet och hyperlipidemi. Depression och suicid har förekommit under isotreti- noinbehandling men ett kausalsamband har aldrig påvisats på gruppnivå. Depression är långt ifrån ovanligt i de åldrar de flesta aknepatienter befinner sig i (övre tonåren och början av vuxenlivet). Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne. Det är därför viktigt med skärpt uppmärksam- het avseende psykisk ohälsa vid behandling av patienter med svår akne. En association mellan isotretinoin och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) har föreslagits, men ett kausalt samband har hittills inte påvisats på ett övertygande sätt. Samtidigt intag av A-vitamin (vanliga vitaminpiller) ska undvikas. Isotretinoin får ej kombineras med tetracykliner på grund av risk för intrakraniell tryckstegring. På grund av den fosterskadande effekten får inte bloddo- nation ske under behandling med isotretinoin. I sällsynta fall kan en patient som påbörjar behandling med isotretinoin utveckla fulminant akne, särskilt om den initiala isotretinoindosen är hög. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 21 behandlingsrekommendation ”Oavsett behandling är depression vanligare vid svår akne”
  • 22. Användningsområde Den godkända indikationen är svåra former av akne (till exempel nodulär eller nodulocystisk akne eller akne med risk för permanent ärrbildning) hos personer tolv år eller äldre, som inte kontrolleras med adekvat standardbehand- ling med systemiska antibakteriella läkemedel och lokalbe- handling. Även om annan behandling ska ha prövats, kan tidig in- sättning av isotretinoin övervägas vid vissa svårare former av akne (rekommendationsgrad D). Kontraindikationer och försiktighet avseende graviditet och amning Isotretinoin är kontraindicerat för kvinnor som är gravida eller ammar samt för kvinnor i barnafödande ålder, såvida de inte använder effektiv antikonception. Isotretinoin är teratogent och graviditet ska uteslutas innan behandling initieras. Om inte högeffektiv preventivmetod används bör upprepade graviditetstester tas under och efter avslutad be- handling. Det finns särskilt informationsmaterial för förskrivare, patienter och apotekspersonal. Det rekommenderas att isotretinoin förskrivs till kvinnor i barnafödande åldrar en- dast för 30 dagars förbrukning i taget. Läkemedlet bör lämnas ut från apotek inom sju dagar efter förskrivningstill- fället och genomfört graviditetstest. Antikonception Under pågående behandling med isotretinoin ska högef- fektiv antikonception användas (till exempel kopparspiral eller hormonella metoder, dock inte minipiller som ger otillräckligt skydd). En kvinna som har en fungerande effektiv preventiv-• metod som hon trivs med kan fortsätta med den. Vikten av särskilt god följsamhet vad gäller tablettintag måste påpekas. Vid nyinsättning rekommenderas en långverkande• metod med liten risk för användarfel (till exempel kopp- arspiral). Hormonspiral eller p-stav är långverkande högeffektiva metoder som kan övervägas, men det kan inte uteslutas att dessa metoder kan ha negativ effekt på akne när isotretinoinbehandlingen har satts ut. Kombinerad hormonell preventivmetod kan väljas till• kvinna som saknar riskfaktorer för VTE. Preparat innehållande gestagenerna drospirenon eller desoge- strel är att föredra, på grund av bättre effekt på akne jämfört med kombinerad hormonell metod som inne- håller levonorgestrel (rekommendationsgrad B). Om antikonception påbörjas vid mens är den omedel-• bart effektiv. Antikonception ska fortsätta minst en månad efter avslutad isotretinoinbehandling. Fulminant akne och isotretinoinbehandling Vid fulminant akne rekommenderas akut remiss till hudlä- kare. Misstänkt provocerande läkemedel (till exempel isotretionin, tetracyklin, erytromycin) sätts ut. Antiinflam- matorisk behandling med prednisolon 0,5–1,0 mg/kg/dag ges, och bör reduceras långsamt på grund av recidivrisk vid snabbt avslutande av behandling (rekommendationsgrad C). När den akuta inflammationen i huden är under kontroll (vilket i regel tar 3–4 veckor) sätts isotretinoin in på samma sätt som vid nodulocystisk akne. Prednisolonbehandlingen kan behöva pågå några månader. Fototerapi Olika former av fototerapi har prövats mot mild till medel- svår akne, till exempel ultraviolett (UV-) strålning, blått och/eller rött ljus, olika former av laser och IPL (intensivt pulsljus), samt fotodynamisk behandling. Det saknas stöd för att rekommendera UV-behandling. Fotodynamisk behandling kan minska antalet inflam- matoriska lesioner, men biverkningar som smärta, tillfällig försämring med pustler, erytem och svullnad har ofta rap- porterats och därför har metoden inte kommit i allmänt bruk (rekommendationsgrad B). De studier som undersökt övriga fototerapier vid akne är ofta små, med en kort upp- följningstid och motsägelsefulla resultat (rekommenda- tionsgrad C). Vitamin B5 I reklam, framför allt på internet, marknadsförs vitamin B5 som behandling för ”oren” hud och pormaskar. Kontrolle- rade studier av effekten av vitamin B5 på akne saknas. Så- dana preparat kan därför inte rekommenderas. 22 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation ”Det saknas stöd för att rekommendera UV- behandling vid akne” Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
  • 23. Docent, överläkare Bo Aronsson Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Docent, överläkare Harry Beitner Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Docent, hudspecialist Mats Berg Skindoc, hudsjukvård och hudkirurgi Svärdvägen 11 182 33 Danderyd Leg. apotekare Carin Bergquist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Biträdande smittskyddsläkare Lars Blad Smittskyddsläkarföreningen/Smittskyddsenheten Landstinget Västernorrland 864 31 Matfors Docent Kerstin Claesson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Charlotta Edlund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Desiree Wiegleb Edström Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Dr, PhD Gunilla Sjölin-Forsberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Christian Giske Klinisk mikrobiologi L2:02 Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Nils Hamnerius Hudkliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 23 behandlingsrekommendation Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen: (efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net) 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfi- densintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
  • 24. Leg. apotekare, PhD Lena Håkansson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Jussi Jokinen Centrum för psykiatri Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm Farm. kand. Lotta Lindqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Håkan Mobacken Karin Boyes gata 7 411 11 Göteborg Professor Sigvard Mölstad Clinical Research Center Lunds universitet 221 84 Lund Professor, specialistläkare Viveca Odlind Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Cristina Oprica Karolinska Institutet Institutionen för klinisk forskning och utbildning/ Hudkliniken, Södersjukhuset 171 77 Stockholm Professor, överläkare Inger Sundström-Poromaa Akademiska sjukhuset Kvinnokliniken 751 85 Uppsala Dr Åke Svensson Hudkliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor, överläkare Carl-Fredrik Wahlgren Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Docent Christina Åhrén Regionala Strama Hälso- och sjukvårdsavdelningen, Regionkansliet Västra Götalandsregionen Regionens Hus 405 44 Göteborg 24 • Information från L äkemedelsverket 4:2014 behandlingsrekommendation Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
  • 25. Information från L äkemedelsverket 4:2014 • 25 bakgrundsdokumentation Akne – allmän bakgrund Mats Berg, Håkan Mobacken Topikala produkter inklusive kombinationspreparat Mats Berg, Lena Håkansson Perorala och topikala antibiotika Nils Hamnerius, Charlotta Edlund Mikrobiologi och resistensutveckling Christian G. Giske Hormonell behandling av kvinnor med akne Inger Sundström Poromaa, Viveca Odlind Isotretinoin Håkan Mobacken, Carin Bergquist Akne och fototerapi Desiree Wiegleb Edström Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Behandling av akne – bakgrundsdokumentation Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se