Neurodevelopmental programming — the implementation of the genetic and epigenetic blueprints that guide and coordinate normal brain development — requires tight regulation of transcriptional processes. During prenatal and postnatal time periods, epigenetic processes fine-tune neurodevelopment towards an end product that determines how an organism interacts with and responds to exposures and experiences throughout life. Epigenetic processes also have the ability to reprogramme the epigenome in response to environmental challenges, such as maternal stress, making the organism more or less adaptive depending on the future challenges presented. Epigenetic marks generated within germ cells as a result of environmental influences throughout life can also shape future generations long before conception occurs.

1. EPIGENETIC and
TRANSGENERATIONA
L REPROGRAMMING of
BRAIN DEVELOPMENT
Eleonora Lombardi PsyD
Bale, T. L. Nature Reviews Neuroscience 16.6 (2015): 332-344. APA

2. Eleonora Lombardi PsyD

3. Eleonora Lombardi PsyD
DEVELOPMENTAL WINDOWSDEVELOPMENTAL WINDOWS
OF SUSCEPTIBILITYOF SUSCEPTIBILITY

4. 26/09/16
MATERNAL
STRESS
I trimestre di gravidanza →Schizofrenia Solo nel sesso
maschile
EXPOSURE TO
INFECTION
I trimestre di gravidanza →Autismo Rischio patogenesi
3 volte superiore:
ASD: Variazioni a
livello corticale del
pattering, in
associazioni ad
elevati livelli di
citochine 17.
I metà della gestazione →Autismo
→Schizofrenia
→Disturbi del
neurosviluppo
MALNUTRITION Intera gestazione →Alterazioni della
risposta allo stress
→Schizofrenia
Alterazione della
metilazione del DNA
per il gene IGF2
OVERNUTRITION Intera gestazione →ADHD
→Deficit funzione
esecutiva
→Schizofrenia
Rischio di
patogenesi della
schizofrenia è di 2/3
volte superiore

5. 26/09/16 Eleonora Lombardi PsyD

6. 26/09/16
Aumento diAumento di glucocorticoidiglucocorticoidi concon
alterazione del funzionamento delalterazione del funzionamento del HPAHPA..
Nella prole maschile:Nella prole maschile:
 Aumento diAumento di corticostreronecorticostrerone
e die di corticotropinrelasecorticotropinrelase
nell’amigdalanell’amigdala
 Espressione delEspressione del recettorerecettore
glucorticoideglucorticoide ridotto aridotto a
livello dell’ippocampo.livello dell’ippocampo.
Eleonora Lombardi PsyD

7. FENOTIPOFENOTIPO
DYSMASCULINIZEDYSMASCULINIZE::
MODELLI COGNITIVIMODELLI COGNITIVI
COMPORTAMENTOCOMPORTAMENTO
ESPRESSIONE GENICAESPRESSIONE GENICA
Eleonora Lombardi PsyD

9. 26/09/16
CARENZA PROTEINECARENZA PROTEINE: prole con ritardo: prole con ritardo
della crescita intrauterina, circuito delladella crescita intrauterina, circuito della
dopamina alterato nei meccanismi didopamina alterato nei meccanismi di
ricompensa.ricompensa.
DIETA CON GRASSIDIETA CON GRASSI: prole con anedonia.: prole con anedonia.
RESTRIZIONE ALIMENTARERESTRIZIONE ALIMENTARE: prole: prole
aumento di corticosterone e ghianaumento di corticosterone e ghiandoledole
surrenali più grosse, riduzionesurrenali più grosse, riduzione
dell’espressione del NR3C1dell’espressione del NR3C1
ippocampale.ippocampale. Eleonora Lombardi PsyD

10. 26/09/16
SISTEMA INFIAMMATORIO PLACENTARE ESISTEMA INFIAMMATORIO PLACENTARE E
NUTRIZIONE RICCA DI GRASSINUTRIZIONE RICCA DI GRASSI
MACACO (prima e durante la gravidanza)
Prole: aumento di N di cellule microgliliali nell’area
ipotalamica e livelli di citochine pro-infiammatorie.
Prole F. sex ha mostrato comportamenti ansia-like.
RATTO (gravidanza e l'allattamento)
Prole F. sex: aumento di N cellule microgliliali attive ​​
nell’ippocampo. Aumento dei comportamenti ansia-
like e deficit nell'apprendimento spaziale.
Eleonora Lombardi PsyD

11. Placenta: mediatore tra un ambiente
malsano per la madre e marcatori fetali di
neuroinfiammazione:
citochine pro-infiammatorie
fattore TNF
interleuchina-6 (IL-6)
recettori Toll-like 4
schizofrenia e ASD come fenotipi

12. Nel ratto femmina posto sotto stress:
cambiamenti nell’espressione del rimodellamento
della cromatina attraverso l’enzima O-GlcNAc
transferasi (OGT);
Rilevazione nel tessuto placentare della prole
maschile, ma non per la femminile
espressione di un vasto pattern genetico che è
associato con il marchio istone attivo
H3K4me3.
Eleonora Lombardi PsyD

13. Δt di
esposizione
Finestra di
vulnerabilità
Sesso della
prole
Eleonora Lombardi PsyD

14. 26/09/16
Segni epigenetici nello sperma:
• Espressione di RNAs non codificante il miRNAs
e il piRNAs
• istoni
• metilazione del DNA.

15. 26/09/16
PADRI PROLE Sex
SCONFITTA
SOCIALE
CRONICA
Fisiologia dello stress disregolata (HPA)
Fenotipo comportamentale alterato
M/F
STRESS
CRONICO
Fisiologia dello stress disregolata
(HPA).
M/F
SOMM.
COCAINA
Neurocircuito della ricompensa
ipofunzionante. Fenotipo associato al
cambio dell’acetilazione dell’H3 e BDNF.
M/F
DIETA DI
ACIDI GRASSI
Sensibilità al glucosio, disfunzione delle
cellule-β.
F

16. 26/09/16
• metiltransferasi del DNA e l’istone
deacetilasi (HDAC)
• Inibitore dell’HDAC interruzione dello
“sviluppo sessuale dimorfico” del letto
nucleare della stria terminale
(BNST).
Eleonora Lombardi PsyD

17. 26/09/16
250 miRNA diversi
Dalla conversione del testosterone
gonadico in estradiolo nei maschi
Le femmine hanno il doppio del livello di
espressione genica producendo una
modalità post-trascrizionale sesso-
specifica di regolazione, con possibilità di
rispondere in modo diverso agli insulti.
Eleonora Lombardi PsyD

18. 26/09/16
Alcune evidenze:
Modelli animali e altri studi a confronto…
Eleonora Lombardi PsyD

19. Eleonora Lombardi PsyD