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     H3CO                                                      OCH3
              H3C             CH3
                                                                                              S                                      S
                        CH                 CH3

H3CO                    C      CH2CH2CH2NCH2CH3                   OCH3

                        CN                                                                    N                           Cl         N                     CF3

                                                                                          H2C                                    H2C
                                                                                                        )                                      )

                        @/                                                                        H2C                 CH3                H2C
                                                                                                                7                                  N

                                     S                                                                          CH3                                          N
                                                     O
                                                                                                                                                                 CH3

                                                 O       CH3
                                     N
                                            O
                                                                                              / 1 @                            > !1            @
                        H3C    N
                                                                                         S                                      S
                                    CH3


                                            >                                            N                            OCH3      N                      CF3

                                                                                        H2C                                    H2C
                                                 CH3
                                                                                                   )                                       )
       SO2                     O      CH2CH2CH2NCH2CH3                   OCH3
                                                                                                  CH                CH3              H2C
                                                                                        H3C                 7                                  N
                  CH3
                                                                      OCH3
             CH                                                                                             CH3                                        N
                                                                                                                                                             CH2
 N                CH3

                                                                                                                                                           H2C
                                                                                                                                                                   OH
       8      ;
                                                                                8   ;                                                7                       "          :
*1           1                K
                                                  O


                                                           S

                                                                                   H       N
                                                                           N           H




                 N                          N                                                  HN             H
                 CH3
                                                                               2$                            H
                                            CH3


                                                                               H
             @                         /          @                        O           N
                                                                    Et O
                                                                                   H                     2$&%
                                            S                                                       H
                               Cl                                                                                N
                                                                                               HO        H

    N                                       N                                  2$#%
                                           CH
                                    H 3C              )                                             2#       #
             N                                    N
                                           H3C            CH3
             C
        O            O

                 H2C
                         CH3
                                                                3                                                /

0
3                  /       G                +


3   8&                                 +
              !!                           +A


0   5    !                 & 5              +
                                   +




        ? /            =       .
IC50 (nM)




                                                                                           100
                                                                                           100
                                  10
                                  10
                                       20
                                            30
                                                   40
                                                   40
                                                         50
                                                         50
                                                                  60
                                                                  60
                                                                        70
                                                                              80
                                                                              80
                                                                                    90
                                                                                    90
                           0
                           0
                  CQ: S

            CQ1BG920: S




                                                                                                      6RXFKHV VHQVLEOHV
            CQ1BG958: S

            CQ1BG918: S

           CQ1BG1001: S

             CQ1verap: S

            CQ1reserp: S

             CQ1cypro: S

              CQ1keto: S

             CQ1nicar: S

            CQ1chlorp: S

                                                             IC50 (nM)
                                                                                   1000
                                                                                   1000

                                                                                               1200
                           -200
                           -200




                                            200
                                            200

                                                       400
                                                       400

                                                                  600
                                                                  600

                                                                        800
                                                                        800
                                   0
                                   0




                  CQ R
       )




           CQ1BG920 R
                                                                                          99
& H=




                                                                                                        6RXFKHV U « VLVW D QW HV



           CQ1BG958 R
                                                  99
                                                  99
                                                  99




           CQ1BG918 R
                                                             99
                                                             99
                                                             99




           CQ1BG1001 R
                                             99
                                             99
                                             99




            CQ1verap R
                                                  99




            CQ1reserp R

            CQ1cypro R
                                                                  9




             CQ1keto R
                                                  99
                                                  99
                                                  99




             CQ1nicar R

            CQ1chlorp R
                                                  99
6RXFKHV VHQVLEOHV                                                                                                                                                      6RXFKHV U « VLVW D QW HV
            100
            100                                                                                                                                                                     1200
                                                                                                                                                                                                  99
             90
             90                                                                                                                                                                     1000
                                                                                                                                                                                    1000
             80
             80
                                                                                                                                                                                    800
                                                                                                                                                                                    800



                                                                                                                                                                        IC50 (nM)
             70
IC50 (nM)




             60
             60                                                                                                                                                                     600
                                                                                                                                                                                    600                                                                                               9
             50
             50                                                                                                                                                                                                              99
                                                                                                                                                                                                                             99
                                                                                                                                                                                                                             99
                                                                                                                                                                                    400
                                                                                                                                                                                    400
             40
             40                                                                                                                                                                                                 99
                                                                                                                                                                                                                99
                                                                                                                                                                                                                99                                                                               99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                 99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                 99
                                                                                                                                                                                                                                                        99                                                               99
                                                                                                                                                                                                                                          99
                                                                                                                                                                                                                                          99
                                                                                                                                                                                                                                          99
             30                                                                                                                                                                     200
                                                                                                                                                                                    200
             20
                                                                                                                                                                                     0
                                                                                                                                                                                     0
             10
             10
              0
              0                                                                                                                                                                     -200
                                                                                                                                                                                    -200


                                                                                   CQ1verap: S

                                                                                                 CQ1reserp: S
                                        CQ1BG958: S

                                                      CQ1BG918: S

                                                                    CQ1BG1001: S




                                                                                                                CQ1cypro: S



                                                                                                                                           CQ1nicar: S

                                                                                                                                                         CQ1chlorp: S
                  CQ: S

                          CQ1BG920: S




                                                                                                                              CQ1keto: S




                                                                                                                                                                                           CQ R




                                                                                                                                                                                                                                          CQ1BG1001 R

                                                                                                                                                                                                                                                        CQ1verap R

                                                                                                                                                                                                                                                                     CQ1reserp R

                                                                                                                                                                                                                                                                                   CQ1cypro R

                                                                                                                                                                                                                                                                                                CQ1keto R



                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         CQ1chlorp R
                                                                                                                                                                                                  CQ1BG920 R

                                                                                                                                                                                                                CQ1BG958 R

                                                                                                                                                                                                                             CQ1BG918 R




                                                                                                                                                                                                                                                                                                            CQ1nicar R
      %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
      %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
      %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
      %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
      6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI  U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH
=
                                            6RXFKHV VHQVLEOHV
                                            6RXFKHV VHQVLEOHV                                                                                                                                                                      6RXFKHV VLVW QW HV
                                                                                                                                                                                                                                   6RXFKHV UU «« VLVW DD QW HV
            200
            200
            200
            200                                                                                                                                                                                               225
                                                                                                                                                                                                              225
                                                                                                                                                                                                              225
                                                                                                                                                                                                              225
            180
            180
            180
            180                                                                                                                                                                                               200
            160                                                                                                                                                                                               175
                                                                                                                                                                                                              175
                                                                                                                                                                                                              175
                                                                                                                                                                                                              175                                                     99
            140                                                                                                                                                                                               150
                                                                                                                                                                                                              150
                                                                                                                                                                                                              150
                                                                                                                                                                                                              150




                                                                                                                                                                                                  IC50 (nM)
IC50 (nM)




            120                                                                                                                                                                                               125                                                                                                                                                                                       9
            100
            100
            100
            100                                                                                                                                                                                               100                                   99
                                                                                                                                                                                                                                                    99
                                                                                                                                                                                                                                                    99
                                                                                                                                                                                                                                                    99                                 99
                                                                                                                                                                                                                                                                                       99
                                                                                                                                                                                                                                                                                       99
                                                                                                                                                                                                                                                                                       99                  99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                           99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                           99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                           99                                   99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                99               99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 99
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 99
            80
            80
            80
            80                                                                                                                                                                                                 75
                                                                                                                                                                                                               75
                                                                                                                                                                                                               75
                                                                                                                                                                                                               75
                                                                                                                                                                                                                                 99
            60                                                                                                                                                                                                 50
            40
                                                                                                                                                                                                               25
            20
                                                                                                                                                                                                               0
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                            Mdaq1BG920: S


                                            Mdaq1BG958: S


                                                            Mdaq1BG918: S


                                                                            Mdaq1BG1001: S


                                                                                             Mdaq1verap: S


                                                                                                                 Mdaq1reserp: S




                                                                                                                                                  Mdaq1keto: S


                                                                                                                                                                 Mdaq1nicar: S


                                                                                                                                                                                 Mdaq1chlorp: S
                  Mdaq: S




                                                                                                                                  Mdaq1cypro: S




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              Mdaq1cypro.2: R
                                                                                                                                                                                                                    Mdaq.2: R

                                                                                                                                                                                                                                Mdaq1BG920.2: R

                                                                                                                                                                                                                                                  Mdaq1BG958.2: R

                                                                                                                                                                                                                                                                    Mdaq1BG918.2: R




                                                                                                                                                                                                                                                                                                         Mdaq1verap.2: R

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           Mdaq1reserp.2: R




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                Mdaq1keto.2: R




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Mdaq1chlorp.2: R
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Mdaq1nicar.2: R
                                                                                                                                                                                                                                                                                      Mdaq1BG1001.2: R
       %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
       %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
       %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
       %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
       6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI  U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH
3I57               Vacuole digestive




              +     =


        U« Y H UV H X UV
+
                                       6RXFKHV VHQVLEOHV                                                                                                                                             6RXFKHV U « VLVW D QW HV
            2250
            2250                                                                                                                                                          1400
                                                                                                                                                                          1400
            2000
            2000
                                                                                                                                                                          1200
                                                                                                                                                                                                                    99
                                                                                                                                                                                                                    99
            1750
            1500
            1500                                                                                                                                                          1000
                                                                                                                                                                          1000                                                                                           99
                                                                                                                                                                                                                                                                         99
                                                                                                                                                                                                       99                                      99
                                                                                                                                                                                                                                               99
            1250                                                                                                                                                          800
IC50 (nM)




                                                                                                                                                              IC50 (nM)
                                                                                                                                                                                        99                                      99                                                    99                         9
            1000
                                                                                                                                                                          600
                                                                                                                                                                          600
            750
            750
            500                                                                                                                                                           400
            250
            250
                                                                                                                                                                          200
                                                                                                                                                                          200
              0
            -250                                                                                                                                                            0




                                                                                                                                                                                                      Q1BG958: R

                                                                                                                                                                                                                   Q1BG918: R




                                                                                                                                                                                                                                              Q1verap: R




                                                                                                                                                                                                                                                                                      Q1keto: R
                                                                                                                                                                                 Q: R

                                                                                                                                                                                        Q1BG920: R




                                                                                                                                                                                                                                Q1BG1001: R




                                                                                                                                                                                                                                                           Q1reserp: R

                                                                                                                                                                                                                                                                         Q1cypro: R




                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Q1nicar: R

                                                                                                                                                                                                                                                                                                               Q1chlorp: R
                   Q: S



                                       Q1BG958: S




                                                                                                          Q1cypro: S

                                                                                                                       Q1keto: S
                          Q1BG920: S



                                                    Q1BG918: S

                                                                 Q1BG1001: S

                                                                               Q1verap: S

                                                                                            Q1reserp: S




                                                                                                                                   Q1nicar: S

                                                                                                                                                Q1chlorp: S
             5555 «YHUVLRQ SSSS DDDD UWLHO OOOO H GHV %* HW DDDD XXXX WUHV
                  «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
                  «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
                  «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
             6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI  U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH
3I1 + (
                              +2           1 D
                                                               SIQ K H 
SIFUW

3I57
                       S +     +                                 SIP G U
                                                               3J K 
                       Vacuole digestive                          $73

                                                           $' 3

                 +2
                                                                  SIP US
                                                               3I0 53
                                                         $73
    U« Y H UV H X UV                              $' 3
IC50




                                                                                                   0
                                                                                                       10
                                                                                                             20
                                                                                                                   30
                                                                                                                          40
                                                                                                                                50
                                                                                                                                      60
                                                                                                                                           70




                                                                                             -10
                                                                                        MQ: S


                                                                                  MQ1BG920: S


                                                                                  MQ1BG958: S


                                                                                  MQ1BG918: S


                                                                                 MQ1BG1001: S


                                                                                   MQ1verap: S


                                                                                  MQ1reserp: S


                                                                                   MQ1cypro: S


                                                                                    MQ1keto: S
                                                                                                                                                 6RXFKHV VHQVLEOHV




                                                                                   MQ1nicar: S


                                                                                  MQ1chlorp: S




                                                                                                                   IC50
                                                                                                                                                                              = !




( I I HW U«VHUS LQH HW QLF D UGLS LQH
                                                                                                   0
                                                                                                            20
                                                                                                                   40
                                                                                                                           60
                                                                                                                                     80




                                                                                             -20
                                                                                                                                           100




                                                                                      MQR
                                  ( I I HW GHV %* HW D X WUHV P RO «F X O HV   MQ1BG920R

                                                                               MQ1BG958R

                                                                               MQ1BG918R

                                                                               MQ1BG1001R

                                                                                MQ1verapR

                                                                                MQ1reserpR

                                                                                MQ1cyproR

                                                                                 MQ1ketoR
                                                                                                                                                   6RXFKHV U « VLVW D QW HV




                                                                                 MQ1nicarR

                                                                                MQ1chlorpR
2


                      Vacuole digestive


                 =+                              SIP G U
                                           3J K 
U « V H U S LQ H                                $73

 Q LF D U G LS LQ H                       $' 3

   D X WUH V U« Y H UV H X UV
7 #
  )          25    '       $   $    $   $

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5          62#5
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Résistance à la chloroquine et réversion

Résistance à la chloroquine et réversion

  • 2.
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  • 3.
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  • 9.
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  • 10.
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  • 11.
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  • 12.
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  • 13.
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  • 15.
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  • 17.
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  • 18.
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  • 19.
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  • 20.
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  • 21.
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  • 22.
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  • 23.
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  • 26.
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  • 27.
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  • 28.
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  • 29.
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  • 30.
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  • 31.
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  • 32.
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  • 33.
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  • 34.
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  • 35.
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  • 36.
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  • 37.
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  • 38.
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  • 39.
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  • 40.
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  • 41.
    IC50 (nM) 100 100 10 10 20 30 40 40 50 50 60 60 70 80 80 90 90 0 0 CQ: S CQ1BG920: S 6RXFKHV VHQVLEOHV CQ1BG958: S CQ1BG918: S CQ1BG1001: S CQ1verap: S CQ1reserp: S CQ1cypro: S CQ1keto: S CQ1nicar: S CQ1chlorp: S IC50 (nM) 1000 1000 1200 -200 -200 200 200 400 400 600 600 800 800 0 0 CQ R ) CQ1BG920 R 99 & H= 6RXFKHV U « VLVW D QW HV CQ1BG958 R 99 99 99 CQ1BG918 R 99 99 99 CQ1BG1001 R 99 99 99 CQ1verap R 99 CQ1reserp R CQ1cypro R 9 CQ1keto R 99 99 99 CQ1nicar R CQ1chlorp R 99
  • 42.
    6RXFKHV VHQVLEOHV 6RXFKHV U « VLVW D QW HV 100 100 1200 99 90 90 1000 1000 80 80 800 800 IC50 (nM) 70 IC50 (nM) 60 60 600 600 9 50 50 99 99 99 400 400 40 40 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 30 200 200 20 0 0 10 10 0 0 -200 -200 CQ1verap: S CQ1reserp: S CQ1BG958: S CQ1BG918: S CQ1BG1001: S CQ1cypro: S CQ1nicar: S CQ1chlorp: S CQ: S CQ1BG920: S CQ1keto: S CQ R CQ1BG1001 R CQ1verap R CQ1reserp R CQ1cypro R CQ1keto R CQ1chlorp R CQ1BG920 R CQ1BG958 R CQ1BG918 R CQ1nicar R %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %* %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %* %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %* %RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %* 6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH
  • 43.
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  • 44.
    3I57 Vacuole digestive + = U« Y H UV H X UV
  • 45.
    + 6RXFKHV VHQVLEOHV 6RXFKHV U « VLVW D QW HV 2250 2250 1400 1400 2000 2000 1200 99 99 1750 1500 1500 1000 1000 99 99 99 99 99 1250 800 IC50 (nM) IC50 (nM) 99 99 99 9 1000 600 600 750 750 500 400 250 250 200 200 0 -250 0 Q1BG958: R Q1BG918: R Q1verap: R Q1keto: R Q: R Q1BG920: R Q1BG1001: R Q1reserp: R Q1cypro: R Q1nicar: R Q1chlorp: R Q: S Q1BG958: S Q1cypro: S Q1keto: S Q1BG920: S Q1BG918: S Q1BG1001: S Q1verap: S Q1reserp: S Q1nicar: S Q1chlorp: S 5555 «YHUVLRQ SSSS DDDD UWLHO OOOO H GHV %* HW DDDD XXXX WUHV «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV «YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV 6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH
  • 46.
    3I1 + ( +2 1 D SIQ K H SIFUW 3I57 S + + SIP G U 3J K Vacuole digestive $73 $' 3 +2 SIP US 3I0 53 $73 U« Y H UV H X UV $' 3
  • 47.
    IC50 0 10 20 30 40 50 60 70 -10 MQ: S MQ1BG920: S MQ1BG958: S MQ1BG918: S MQ1BG1001: S MQ1verap: S MQ1reserp: S MQ1cypro: S MQ1keto: S 6RXFKHV VHQVLEOHV MQ1nicar: S MQ1chlorp: S IC50 = ! ( I I HW U«VHUS LQH HW QLF D UGLS LQH 0 20 40 60 80 -20 100 MQR ( I I HW GHV %* HW D X WUHV P RO «F X O HV MQ1BG920R MQ1BG958R MQ1BG918R MQ1BG1001R MQ1verapR MQ1reserpR MQ1cyproR MQ1ketoR 6RXFKHV U « VLVW D QW HV MQ1nicarR MQ1chlorpR
  • 48.
    2 Vacuole digestive =+ SIP G U 3J K U « V H U S LQ H $73 Q LF D U G LS LQ H $' 3 D X WUH V U« Y H UV H X UV
  • 49.
    7 # ) 25 ' $ $ $ $ ' 6% :' 2 ' 3# ' # 5 4 6 5 5 62#5 : '# 2 : % ##