3. 2013-10-20
3
Celler i tillväxt eller
differentiering/utmognad
producerar i allmänhet inte sina
egna kontrollfaktorer
Proliferation Celldöd
HYPERPLASI
• Ökat antal celler
DYSPLASI
• Förekomst av onormala celler
NEOPLASI
• Nybildning av vävnad
(genom okontrollerad cell delning)
METAPLASI
• En normal cellform ersätts av en
annan mogen cellform
4. 2013-10-20
4
HYPERTROFI
• Ökad cellmassa som följd av:
• Ökad cellstorlek
• Ökat cellantal
ATROFI
• Minskad cellmassa som följd av:
• Minskad cell storlek
• Minskat cell antal
Cell död
• Programmerad celldöd ”Apoptos”
• Slitage
• Nekros
Apoptos
• ”Death receptor” inducerad – Vanligaste
icke patogena vägen för apoptos. Yttre stimuli
genom dödsreceptorer eller förlust av
tillväxtfaktorer.
• Stress inducerad -Aktiveras genom
stresspåverkan eller skador.
Caspase
• Två grupper – 1. initiators, 2. executors
• Inaktiva ”zymogen prekursorer”.
• Aktiveras genom klyvning
• Klyver hundratals olika proteinsubstrat
Stressinducerad apoptos
• Genotoxisk stress
• Energibrist
• ER stress
• Mitokondrieskador
• Avsaknad av tillväxt / överlevnadsfaktorer
5. 2013-10-20
5
Stressinducerad apoptos
BCL2 BAX
BH3
Cytokrom C
Apoptos
BCL2, BAX och BH3
BCL2 och BAX familjerna av proteiner
konkurerar om bindning till
mitokondriernas yttermembranportar.
Innehåller homologa bindningsdomäner,
BH1-BH3
Kontrollerar utsläpp av cytokrom C, Ca2+
som aktiverar caspaser
CELLpatologi 2
Åldrande celler
• Cellers delningsförmåga
• Stamceller
• Kromosomer, telomerer, cell delningar.
• Mutationer och kromosomavvikelser
• Mitokondrier
• Restprodukter och förändrade proteiner
Cell åldrande
Normala celler har begränsad
delningskapacitet
• Senescens, proliferationskris, Hayflick
limit
• Telomerförkortning
• DNA-metyleringsförändringar
• Cellcykelstop via normala
kontrollfunktioner
Senescent cells with senescence
associated heterochromatin foci
Some non- senescent cells
DNA skador
• Bakgrundsstrålning från rymden och
marken.
• Spontant sönderfall.
• Mutagena ämnen.
• Reparationssystem aktiveras av skador
6. 2013-10-20
6
Gener och åldrande
• Förändrat genuttryck
• Förändrat DNA metyleringsmönster
• Heterokromatin expansion
• Förlust av funktioner
Cell åldrande forts.
• Lipofuscin
• AGEs ”advanced glycosylation end products”
• Methylation and modification of extracellular
matrix
Mitokondrier
• Försämrad aktivitet i andningskedjan
• Ökat antal mutationer i mitokondrie DNA
• Ökat läckage av fria radikaler
Stamceller och åldrande
• Färre hematopoetiska stamceller, minskad
förmåga att kompensera för blodförluster.
• Färre keratinocytstamceller, tunnare hud,
sämre läkningsförmåga
• Färre satellitceller (myoblaster)
Cell patologi 3
• Cellskador / Stress, Stressrespons
• Celldöd
Cell homeostas
• Metabolism (energi och metabolitflöden)
• Salt/vätske-balans
• Produktion av cellkomponenter - timmar
• Produktion av specialiserade celler - dygn
Sekunder-minuter
Vanliga orsaker till cell skador
1. Fria radikaler
2. Syrebrist
3. Fysiska faktorer (Mekanisk skada,
temperatur, Elchock, Strålning…)
4. Kemikalier
5. Näringsbrist
6. Mikroorganismer
7. Immunologiska reaktioner
8. Genetiska defekter
8. Åldrande
7. 2013-10-20
7
Fria radikaler
• Kortlivade reaktiva molekyler
• Uppkommer normalt i metabola processer,
oxidaser, andningskedjan.
• Immunsystemet
• Neutraliseras av speciella enzymsystem
(superoxid dismutase, glutathion
peroxidas, catalas, vitamin E,
ceruloplasmin)
Fria Radikaler i patogenes
• Joniserande strålning
• Kemikalier
• Störd metabolism (redox reaktioner)
• Inflammation
• Skadar omättade fettsyror > kedjereaktioner
• Skadar DNA (mutagen)
• Skadar proteiner
• Andningskedjan bromsas
• ATP brist
• Anaerob energiproduktion >laktat
• Jonpumpar stannar > saltbalans
• PH-sänkning
• Frisättning av Ca2+
• Okontrollerad aktivering av enzymer
• Nedbrytning av proteiner
membranlipider, nukleinsyror…..
NEKROSINFLAMMATION
Hypoxia
HIF1αVHL
Transcription
of genes for
glycolysis
Transcription
of VEGF
genes gives
angiogenesis
Transcription
Increased
NO
production
Vasodilation
Transcription
of EPO gene
(kidneys)
More
hemoglobin
Värme Kemikalier
struktur
STRESS RESPONS:
Chaperoner (heat chock proteiner), Proteolys (autophagi eller
Ubiquitinmedierad). Nyproduktion av proteiner
Enzymsystem
receptorer
membraner
8. 2013-10-20
8
TP53
ATM
GADD45
P21
Cell-
cykel block
DNA-reparationer
APOPTOSIS
Respons -genotoxisk stress
ER-stress
Felveckade proteiner,
Brist på olika metaboliter,
Toxiner modifieringar,
Hög belastning proteinproduktion,
Åldrande celler,
Belastning lipider
ER
IRE1 ATF6 PERK
XBP1
Alternative splicing
Degradation of unfolded proteins
New synthesis of ER components
and chaperones.
Induction of DDIT3 (CHOP)
eIF2α
Transcription factors
ATF4
Stop global
translation
Kinase
+P
Activate selective
translation
Chaperones
A.A production
Anti-ROS
Induction of DDIT3
DDIT3
Stop global
transcription
Induce
chaperones
or
Apoptosis
proteins
Virus och interferoner
Upptäckt: Virus partiklar
dsRNA
ssDNA
Toll-like receptors
IFN Alfa
IFN beta
(IFN omega)
IFN gamma
IFN-receptorer
STAT aktivering
IFN inducerade gener
Direkt aktivering
Av enzymssystem
Cellcykel block,
Membrane and cytoplasmic
transport changes
Virus resistens
Interferon signalling
JAK - STAT pathway
IFN-/
JAKs (Janus kinases)JAK1 TYK2
STAT1 STAT2
STATs (Signal Transducers
and Activators of Transcription)
ISRE
STAT2P
P
IRF 9
IRF 9 STAT1
P P
IFN stimulated genes
(>200)
PKR
2’5’AS
Stress respons generellt
Kompensatoriska effekter metabolism
Cellcykelstopp--reparation--Apoptos
Stessproteiner, chaperoner, proteaser
Genaktivering, nyproduktion av proteiner
Autofagi- nedbrytning av skadade cellkomponenter
Stress respons speciellt
Olika typer av stress inducerar specifika responser!!
Titta tillbaka på föreläsningen och gör en lista över
Olika stressrespons program
OBS överlapp! P53 ofta med vid apoptosinduktion t.ex.
