Adelantos en aterosclerosis: Daño endotelial y estrés oxidativo
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Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - Dr. Alonso González Tapia - Esp. Medicina Interna, Estancia de Posgrado en Cardiología, Instituto Nacional de Cardiología
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Adelantos en aterosclerosis: Daño endotelial y estrés oxidativo
- 1. ADELANTOS EN ATEROESCLEROSIS: DAÑO ENDOTELIAL Y ESTRÉS OXIDATIVO Dr. Luis Alonso González Tapia Internista egresado del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” México Distrito Federal 15 de Agosto de 2015
- 2. HISTÓRICO • La ateroesclerosis inicia en forma temprana en la vida. Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (3)
- 3. MUY ANTIGUO • La ateroesclerosis no se ha modificado desde la antigüedad. Lancet 2013; 381: 1211–22
- 4. MUERTE RELACIONADA • Las enfermedades isquémicas son la primera causa de muerte. Lancet. 2012 Dec 15;380(9859):2095-128.
- 6. OBJETIVOS: • 1. Terapias anti inflamatorias en ateroesclerosis. • 2. Mecanismos mediados por MicroRNA y ateroesclerosis. • 3. Síndrome metabólico en modelo similar al mexicano.
- 7. ATEROESCLEROSIS • 1. Enfermedad de inflamación crónica, que esta disparada por la acumulación de partículas de colesterol LDL en la pared arterial. • 2. Es un trastorno de activación inmune y mediado por señalización de citoquinas. • 3. Esta es la razón de la terapia anti inflamatoria. ¿Por qué? 30-40% que cursaron un SICA tiene inflamación de bajo grado. (MIRACL, TNT) Además sabemos que su riesgo de recurrencia es alto. (CARE/DM). Es un reto, ya que hay evidencia del tratamiento intensivo, pero no es suficiente.
- 8. PRIMERA TERAPIA ACTUAL • Fue la re estenosis después de la endarterectomía y de la intervención percutánea. N. Engl. J. Med. 349, 1307–1309 (2003)
- 9. VÍAS BLANCO DE TERAPIA ANTI INFLAMATORIA European Heart Journal (2014) 35, 540–543
- 10. METROTEXATO 1950 AR PCR/IL6 META -21% CV y 18% IAM Dosis baja: IL 1B, IL 6, TNF alfa Am J Cardiol 2011;108:1362-70.
- 11. Am Heart J 2013;166:199-207.e15
- 12. COLCHICINA Artritis, pericarditis Inhibe la formación de micro túbulos Macrófagos, NLRP3, inflamosoma, IL 1B. 1288p con gota - IAM LoDoCo Bäck, M. & Hansson, G. K. Nat. Rev. Cardiol. 12, 199–211 (2015)
- 13. COLCHICINA J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-41Circulation. 2002;106:2894-2900
- 14. NEUTRALIZACIÓN DE IL-1 1980 Macrófagos inician IL-1B vía inflamosoma PCR CANTOS 17200 Bäck, M. & Hansson, G. K. Nat. Rev. Cardiol. 12, 199–211 (2015)
- 16. Bäck, M. & Hansson, G. K. Nat. Rev. Cardiol. 12, 199–211 (2015)
- 17. MICRO RNA Ateroesclerosis es silente por décadas Se desarrolla en bifurcaciones El flujo laminar de alta velocidad se ve alterado Acostumbrado al flujo normal Expresión de microRNA es un paso a la inflamación Nat. Rev. Cardiol. 12, 361–374 (2015)Physiol Rev. 2011 January ; 91(1):
- 18. SÍNDROME METABÓLICO Y ESTRÉS OXIDATIVO • En 1988 Reaven lo acuño como síndrome X. • El modelo experimental de Reaven se basa en una dieta alta en sacarosa (60%) por 6-10 semanas, • En el INCICh el Dr. M. El-Hafidi, desarrollo un modelo que asemeja el consumo mexicano de CHO. • Aquí se analizará el modelo en su relación a la HTA. Hypertension Volume 30(3):624-628 September 1, 1997
- 19. ¿QUÉ EFECTOS SON DEMOSTRADOS? • En el modelo se observó una disminución de glutatión reducido secundario al alto estrés oxidativo. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R1387–R1393, 2004 Efectos de la glicina. Protección de la acumulación de grasa. Protección contra la hipertrigliciridemia. Disminución de hipertensión arterial. Disminución de acidosis grasos libres.
- 20. ¿APLICABILIDAD? • 60 voluntarios (30 tratados con glicina y 30 con placebo). 15 gr/día x 3 meses. • 25% de tratados con glicina demostraron disminución de las especies reactivas. • La presión sistólica disminuyó también significativamente. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 2013, 91(10)
- 21. CONCLUSIONES • 1. Falta mucho por hacer. • 2. La meta inflamación juega un papel amplio en el desarrollo y la perpetuación de enfermedades. • 3. Debemos desarrollar más terapias antiinflamatorias con perfiles fenotípicos = terapias personalizadas.
- 22. “No entiendes realmente algo a menos que seas capaz de explicárselo a tu abuela.” AE
Editor's Notes
- 1. Otro estudio publicado en JAMA. 1999;281(8):727. 2876 pacientes entre 15-34 años de 1987 a 1994, todos con estría grasa. 2. Circulation. 2000;102(4):374. 15-34 años 760 autopsias demostró 2-20% con lesiones con lesión obstructiva remodelada.
- El primer cambio histológico es el engrosamiento focal de la intima con acumulación de macrófagos y de la matriz extracelular. Repoblamiento de células de musculo liso. Acumulación de lípidos, inflamación y macrófagos que se cargan de lípidos. En el crecimiento expansivo proviene la apoptosis que aumenta la acumulación de mcarófagos y microvesiculas que calcifican.
- La red vasa vasorum originada de microvasos originados en la adventicia de arterias largas, dan nutrientes, pero en las placas ateroescleróticas se desarrolla igualmente, se expanden y adquieren su propia red pero con extensión a media e intima y favorecen los mismos fenómenos. Produce nuevamente remodelamiento negativo.
- Múltiples factores se implican en el desarrollo de ateroesclerosis, de estos la disfunción del endotelio, inflamación y la dislipidemia tienen un rol bien establecido. Desde el inicio de observaciones en ateroesclerosis la inflamación es central. Los macrófagos se modifican con las ldl oxidadas e inician una liberación de citocinas inicialmente con proteína quemotactica 1, contribución directa a la formación de tnf alfa. Lipoproteina fosfolipasa a asociada 2 ( hasta 400%) perpetua la inflamación y en control produciendo infarto y evc, la terapia no fue efectiva. La pared del vaso tamiben produce expresión de moléculas de supericie como ligandos (CD 40), selectinas y moléculas de adhesión, estás intervienen en la proliferación ceular del endotelio, generación de especies reactivas de oxigeno, y estimulan con macrófagos metaloproteinasas = más inflamación y vulnerabilidad de placas, formación de aneurismas. Podria ser un blanco terapéutico. El marcador mejor estudiado PCR muy relacionado a via final y a la hipótesis de la inflamación por Paul Ridker.
- Este antagonista del acido fólico inciado desde 1950 en terapia para el cáncer, ha demostrado efectos anti inflamatorios a dosis bajas. Esto demostrado en el tratamiento de enf. Autoinmunes como AR y psoriasis. No es utilizado a las dosis anti mitogénicas, y de hecho la actividad antiinflamatoria podría deberse a efectos del receptor A2a con incrmeento intracelular de cAMP y reducción de proliferación de cel. T. Tambien regulación a la baja de metalo, lipooxige, ciclooigenasa. El metanalisis demostró reducción del 21% de riesgo cardiovascular total, los pacientes son portadores de ar y psoriasis de hecho mejor efecto que los anti tnf quizá explicado por las multiples vías. Considerar costos, la multiple experiencia de al menos 75 años.
- Ridker, incluye reclutamiento de 7000 p con dm2 o síndrome metbólico. En prevención secundaria con obejtivo de dism. De iam recurrente, también basado en los modelos en conejos con disminución de la relación intima-media y por tanto de ateroescleross.
- Del citoesqueleto, inhibe la fosforilación de tirosina y disminución de la producción de leukotrieno B4. Considerando la gota, recordemos que el urato monosodico y los cristales de de pirofosfato de calcio al ser captados por macrófagos inician un proceso a favor de pro IL 1 B, además de cristalización de colesterol y esto el disparo de actividad de inflamsosas NLPR3 crucial, su inhibición un objetivo. En estudio retrospectivo en pacientes con gota 1288 en 44% se asocio a menor prevalencia de infarto. A partir se realizo lodoco 532 p, con cardiopatía isquémica estable, con seguimiento a 3 años y uso de 0.5 mg día , con reducción de ACS, paro fuera de hospital evc. Pero 16% con efectos adversos.
- IL 1 se identifico en la vasculatura desde 1980. Modular la adhesipn de leucocitos y destacan las propiedad hemostáticas. Los macrófagos inician una produccipon de IL 1b por inflamososmas en la aculuación de colesterol.
- III fase, 17200 igual por paulridker a 4 años. Evitar los efectos de colchicina vs estatinas.
- Los fosfolípidos de la membrana son metabolizados por la fosfolipasa citosólica cpla2, a mediadores de inflamación lecuko, protaglandinas, tromboxano, además la fosfolipasa secretada modifica ldl y la liprotein lipasa con todos los efectos conocidos, es asi qe existen objetios de tratamiento. Spla2 incrementa el potencial aterogenico de LDL, 625 pacientes FRANCIS con estatinas efectivo. VISTA con 5 145 a 96 hrs de SCA incremento la mortalidad (?) quizá al ser no selectivo de spla 2 se inhiben formas protectoras. LPL2 expresada en la zona necrótica de las placas y expresada por macrófagos en placas vulnerables , daraplabid y se observo redujo la placa en DA en modelo cerdo, STABILITY con 15, 828 con enfermedad estable sin diferencia. SOLID timi 52 ns.
- El flujo normalmente es laminar. De hecho el endotelio esta adpatado a esta alta presión y alto estrés, promueve la vida del mismo, y un fenotipo con baja replicación. Si se vuelve heterogéneo y con disturibios favorece la murte celular , activa la repacion continua, y proliferación celular. Mas en bifurcaciones. Favorece la expresión de genes, y la acumulación de monocitos-macrófagos. Produce inflamación, disminuye la reparación, amenta la permeabilidad y promueve la acumulación de lipoproteínas subendoteliales en lesiones en bifurcación, estas se perxidan y matan al endotelio. 2 imagen. Respuesta maladaptativa del endotleio. Inhibe la señal extraceular reguladora 5, dismunye tanto krupel 2, y 4 al igual que factor nuclear eritorideo 2. Estos factores regular expresión de genes, promueven la antioxidación, favrecen on, reducirían la permeabilidad disminución de glucolisis y favorecerían la respiración mitrocondrial. El estrés del retículo endoplásmico AKT 1 con aumenoto de apoptosis y favorecería la permeabilidad que filtra liproteinas y circulo vicioso. Micro RNA regulan los procesos en aterioesclerosis, 1993 descritos, 50,000 e el genoma humano, publicado en science 2001 Son moléculas transcritas de dna pero sin traducción proteica y se relacionan con expresión génica, regulan procesos de desarrollo, expresión génica, o ser un circuito regulatorio. Su deregulacion expresaría cáncer o ateroeslcerosis,