REDUCE efecto del dutasteride en el riesgo del Cancer de prostata

1. Rosa Estela Romero AguilarR2
Urología

2.  Los inhibidores de la 5α-reductasa utilizados
para HBP bloquean la conversión de
testosterona a dihidrotestosterona y puede
reducir el riesgo de CaP.
 Existen dos isoformas de la 5α-reductasa
 Tipo 1: La expresión en la próstata es > durante
el desarrollo del CaP,
 Tipo 2: La expresión se disminuye o permanece
sin cambios.

3.  Dutasteride inhibe ambas isoformas de la 5α-
reductasa.
 Este estudio examina el efecto de dutasterida
en la incidencia de CaP detectado en la
biopsia entre hombres con >riesgo

4. PARTICIPANTES
 Hombres considerados con alto riesgo de CaP
en base a edad, PSA elevado y sospecha
previa de CaP que llevó a una BTRP.
 50 y 75 años de edad
 50-60 años=>PSA de 2.5 a 10 ng/ml
 >60 años=> 3 a 10 ng/ml,
 1 biopsia de próstata (6 a 12 núcleos) dentro
de los 6 meses anteriores a la inscripción.

7.  Excluidos
 >1 biopsia
 CaP de cualquier grado, neoplasia intraepitelial
de alto grado, proliferación acinar focal atípica, o
antecedentes de CaP
 Volumen prostático >80 ml​​
 Cx prostática previa
 IPSS: de 25 o superior, o 20 o más en el caso de
los hombres que toman alfa bloqueadores

8. Diseño del estudio
 4 años, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, de grupos paralelos.
 A las 4 semanas con placebo, los sujetos fueron
asignados al azar para recibir dutasteride a una
dosis de 0,5 mg al día o placebo
 Para mantener el carácter ciego del estudio, los
niveles de PSA en los hombres tratados con
dutasterida se duplicaron

9.  Visitas cada 6 meses, midiendo IPSS y PSA
libre y total
 La próstata se midió mediante USG en el
momento de la aleatorización y 2 y 4 años
más tarde.
 Se realizo biopsia guiada por USG de 10
cilindros como parte del protocolo a los 2 y 4
años; algunas biopsias se realizaron de forma
independiente del protocolo cuando se estaba
clínicamente indicado

10. La evaluación de las BTRP
 Biopsias de base se habían realizado antes del
inicio del estudio (y de forma independiente) y se
revaloraron en Bostwick Laboratories para
confirmar que los resultados fueran (-).
 Las biopsias que se realizaron como parte del
estudio y las independientes de este también se
leyeron de forma centralizada.
 El laboratorio de patología central no tuvo acceso
a los códigos de aleatorización.

11.  Todas las biopsias (+) fueron revisadas ​​por el
autor afiliado a Bostwick laboratorios, que no
tenía conocimiento de las asignaciones del Tx,
el Dx y el Gleason que dio fue el que se utilizo
en el estudio.
 Durante los 2 primeros años, un conjunto
aleatorio de 200 biopsias (100 con cáncer y
100 sin cáncer) fueron revaloradas por un
patólogo experto externo. En 2 casos (1%)
estuvo en desacuerdo con el Dx de cáncer.

14. Objetivos
 1rio : CaP detectado x biopsia después de 2 ó 4
años de Tx.
 Se retiraron del estudio los participante con CaP
detectado en biopsia a los 2 años.
 Biopsias realizadas x indicación clínica entre los meses
19 y 24 meses y entre 43 y 48 fueron clasificados como
biopsias por protocolo de los 2 y 4 años,
respectivamente.
 Aquellas entre 1 y 18 meses (360 biopsias) y entre 25 y
42 meses (450 biopsias) fueron clasificados como
biopsias independientes del protocolo.

15.  Otros puntos relacionados con la detección de
CaP en la biopsia incluyeron
 Puntuación de Gleason,
 Volumen del tumor,
 % de cilindros de la biopsia positivos para CaP,
 % de tejido afectado de los cilindros
 Presencia de neoplasia intraepitelial de alto grado
o proliferación acinar focal atípica
 lesiones asociadas con una >incidencia de Ca en la
biopsia de repetición

16.  Los puntos relacionados con HBP incluyen
 IPSS
 Cambio de vol prostático total desde el inicio
 Proporción de hombres que
 recibieron Tx con alfa-bloqueadoress,
 presentaron RAO,
 se sometieron a una Cx relacionada con HBP
 tenían Infección del tracto urinario

17. Análisis estadístico
 Para objetivo primario, se consideraron los
valores de P de dos lados de 0.01 o menos
para indicar la significancia estadística en la
evaluación de la superioridad de dutasteride
sobre el placebo.
 Se estimó que con 8.000 sujetos, el estudio
tendría un poder aproximadamente del 90%
de mostrar una reducción del 20% con
dutasterida en la incidencia de CaP detectado
x biopsia a un nivel alfa de dos lados de 0.01.

18. RESULTADOS
 Población general
 Durante los 4 años del estudio,
659 de los 3.305 hombres del
grupo de dutasterida (19,9%) y
858 de los 3.424 hombres en el
grupo placebo (25,1%) recibieron
un Dx de CaP, lo que representa
una < del riesgo absoluto con
dutasteride de 5,1 puntos
porcentuales.
 La < del riesgo en 1 y 2 años fue
similar a la de los años 3 y 4
(22,4% y 23,7%,
respectivamente)

19.  De las biopsias independientes de protocolo, el
16,6% en el grupo de dutasterida y el 16,7% en el
grupo placebo mostró tumores, de los cuales el
7,1% de los tumores en el grupo de dutasterida y
5,6% de los del grupo placebo tuvieron una
puntuación de Gleason de 7 a 10.

20.  Subgrupos preespecificados
 Los riesgos de CaP detectados x biopsia fueron
significativamente más bajos con dutasteride en
todas los principales subgrupos preespecificados,
 edad (<65 o ≥ 65 años),
 historia familiar de CaP (negativo o positivo),
 PSA de base (<4.9, 4,9 a <6,8, o ≥ 6,8 ng/ml),
 vol prostatico de base (<36.6, 36.6 a <51.8, o ≥ 51.8),
 IPSS de base (<8 o ≥ 8), y el IMC (<25.5, 25,5 a
<28,4, o ≥ 28,4)

22.  OBJETIVOS HISTOPATOLÓGICOS.
Puntuaciones de Gleason
 437 tumores Gleason de 5-6 con dutasterida y
617 con placebo (P <0,001), 70% del total de
cánceres.
 Los tumores con Gleason de 7-10 no fue
significativamente diferente entre dutasterida
(220) y placebo (233), p = 0,81.
 29 tumores con Gleason de 8-10 con dutasterida
y 19 con placebo (P = 0,15).
 Años 1 y 2, 17 dutasteride y 18 placebo, años 3 y 4,
12 con dutasterida y 1 con placebo (P = 0,003).

24.  Resultados de biopsia
 Entre los sujetos con biopsia (+), los 2 grupos
fueron similares con respecto a:
 media del número de cilindros + (1,8 de dutasterida y
1,9 en placebo)
 % de cilindros con cáncer 12,2% y 13,4%
 volumen del tumor 0,0022 ml y 0,0024 ml

25.  También fueron similares entre los 2 grupos
con Gleason de 7-10
 número de cilindros: 2.5 en ambos grupos
 % de cilindros con cáncer, 20,6% en
dutasterida y 22,7% en placebo
 volumen del tumor 0.0043 y 0.0049 ml

26.  NIP de alto grado y proliferación acinar focal
atípica
 Los hombres con dutasterida tuvieron tasas más
bajas de NIP de alto grado (3,7% vs 6,0%)
 < riesgo relativo del 39,2%; (IC del 95%, 24,2 a 51,1,
p <0,001)
 También tuvieron tasas más bajas de la
proliferación acinar focal atípica 3,8% vs 4,9%
 < riesgo relativo, 21,2% (IC del 95%: 1,3 a 37,1, p =
0,04).

27.  OBJETIVOS RELACIONADOS CON HBP
 En el grupo placebo, la media del volumen
prostatico aumentó 19,7% mientras que en el
grupo de dutasterida, disminuyó 17,5% (P
<0,001).
 Dutasterida redujo significativamente el riesgo
RAO, la necesidad de Cx relacionada a la HBP y
las IVUs

28.  El grupo de dutasterida que tenían IPSS moderado
o grave >12, tenían una > reducción de la
puntuación vs el grupo de placebo (3,9 vs1,3 pts)
puntos), a pesar de que + hombres en el grupo
placebo recibían un a-bloqueador (18,9% vs 12,7%,
P <0,001).

29.  Supervivencia global
 70 hombres con dutasterida (1,7%) y 77 con
placebo (1,9%) murieron durante el transcurso
del estudio (P = 0,65).
 No se registraron muertes atribuibles al CaP

30.  Efectos secundarios

31. DISCUSION
 Se encontró que inhibidor de 5α-reductasa dual:
dutasteride reduce la incidencia de CaP
detectado x biopsia entre pacientes con mayor
riesgo de este. + entre los tumores con Gleason
de 5 a 6.
 Es probable que la mayoría de los tumores que
se diagnosticaron ya estaban presentes pero no
se detectaron en la biopsia inicial, previa al
estudio.
 Otros estudios apoyan la hipótesis de que el
principal efecto de dutasterida es la disminución
de los tumores o la inhibición de su crecimiento.

32.  Durante los 2 primeros años del ensayo, hubo 141
tumores más con Gleason de 5-7 en el grupo placebo
que en el grupo dutasterida, el número de tumores con
Gleason de 8 a 10 fue similar en los dos grupos. Sin
embargo durante los años 3 y 4, sólo se detectó 1 tumor
con Gleason de 8 a 10 entre el grupo placebo, y 12 de
estos entre el grupo de dutasterida (P = 0,003).
 Se cree que si los 141 hombres en el grupo placebo que
tenían Gleason de 5-7 detectado durante los años 1 y 2
habían hubieran permanecido en el estudio una
proporción de los tipos de cáncer podrían haber
evolucionado a tumores de alto grado en la biopsia de los
años 3 y 4, estrechando así la diferencia entre los dos
grupos en el número de tumores con Gleason de 8 a 10
en los años 3 y 4.

33.  La reducción en el volumen prostático con
dutasterida, junto con el aumento con placebo,
podría haber causado un aumento en el
número de biopsias que detectaron CaP en el
grupo de dutasterida, pero el resultado real fue
una reducción relativa del 23% de este, un
hallazgo que apoya un mecanismo de
reducción del tumor con dutasterida.

34.  Además de una reducción en el riesgo de
CaP, el riesgo de la progresión de HBP se
redujo.
 Los riesgos para RAO y de HBP que requiere
Cx se redujeron con dutasterida por 77,3% y
73,0%, respectivamente, y el riesgo de IVU se
redujo en un 40,7%.

35.  Estos efectos se deben equilibrar con los efectos
adversos relacionados con la función sexual
observada en una minoría de los que recibieron
dutasterida, por lo general en los primeros meses
de tratamiento, con la disminución de este tipo de
eventos en el largo plazo.
 También hubo un aumento en la incidencia IC
 La tasa de interrupción del fármaco del estudio
debido a eventos adversos relacionados con el
fármaco fue menor que 5%.

36. CONCLUSION
 En hombres con mayor riesgo de CaP e HBP,
dutasterida
 Reduce el riesgo de cáncer y de lesiones
precursoras
 mejora muchos síntomas relacionados HBP
 Dutasteride puede ser considerada como una
opción de Tx para los hombres que están en
mayor riesgo de CaP.