Parte del libro de La Pildora de los 800 millones de dolares. Autor Merrill Goozner

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2. 308 FARMACDlOGrA ENGRANDE
vender la loratadina, Schering-Plough anunció que el Claritin se
vendería como antialérgico de venta libre. 20
El sector público muchas veces empujó a los investigadores de la
industria por el camino de una medicina mejor sólo para descu-
brir que el resultado de sus esfuerzos había sido otra imitación.
Durante los años 90, fueron pocas las clases farmacológicas que
recibieron más atención de los medios de comunicación que la
de unos analgésicos nuevos conocidos en la comunidad médica
con el nombre de inhibido res de la Cox-2. Los integrantes origi-
nales de esta nueva clase farmacológica eran el Celebrex, fabrica-
do por G. D. Searle (adquirida posteriormente por Pharmacia), y
el Vioxx, producido por Merck. En 2001, Pharmacia presentó al
mercado un segundo medicamento de la serie denominado Bextra.
Uno de los descubridores del mecanismo en el que se basa-
ban estos nuevos farmacos fue Philip Needleman, profesor de
farmacología de la facultad de medicina de la Universidad de
Washington en StoLouis, quien más adelante ocupó el cargo de
director científico de Pharmacia. Needleman - que durante casi
veinte años a partir de 1977 había recibido el apoyo del NlH _
todavía estaba en la academia cuando conjeturó acerca de la exis-
tencia de una enzima específica responsable de la inflamación y
el dolor en las articulaciones artrfticas y en las lesiones por trau-
ma. Los científicos ya habían descubierto una enzima denomi-
nada ciclooxigenasa - o la Cox para efectos de brevedad -, la
cual desencadenaba la producción de prostaglandinas, que a su
vez eran la causa de la inflamación. Los analgésico s existentes
como la aspirina y el ibuprofeno (denominados antiinflamatorios
no esteroideos o AINES en la literatura médica) reducían el do-
lor bloqueando la acción de la Cox y limitando la producción de
prostaglandinas. Pero los científicos como Needleman plantea-
ron la hipótesis de que debía haber por lo menos dos versiones
de la Cox, incluida la encargada de producir enzimas para prote-
ger las vías digestivas contra los ácidos gástricos. Una propor-
ción casi insignificante de pacientes que tomaban AINES, los
cuales bloqueaban la ciclooxigenasa indiscriminadamente, su-
frían de sangrado gastrointestinal y, en el peor de los casos, de
úlcera.
A finales de los años 80, los científicos de los laboratorios
privados y públicos de todo el país habían identificado la Cox
que intervenía específica mente en la inflamación, a la cual deno-
minaron Cox-2. Posteriormente se dedicaron a buscar el gen
encargado de expresar esa enzima. En caso de poder producir la
proteína mediante ingeniería genérica, podrían proporcionar a
los químicos de las casas farmacéuticas una herramienta podero-
sa para producir en gran volumen un objetivo farmacológico
bastante jugoso. En 1992, tres grupos de científicos que trabaja-
ban con fondos del NIH en las Universidades de Rochester,
Brigham Young y California en Los Ángeles descubrieron el gen
por separado. Pero solamente a Donald Young de la Universidad
de Rochester se le ocurrió solicitar una patente a la PTO, la cual
la concedió en abril de 2000.21
Entre tanto, Needleman se había ido al otro lado de la ciudad
a trabajar para Monsanto (aunque continuó recibiendo fondos
del NlH hasta 1995 en calidad de profesor adjunto de la Univer-
sidad de Washington, según consta en los registros de la enti-
dad). Con el tiempo ocupó la presidencia de G. D. Searle des-
pués de que la adquiriera la compañía química más grande. El
objetivo central de su trabajo en Searle fue desarrollar un inhibidor
de la Cox-2, conocido con el tiempo como Celebrex.
El recorrido de Merck en busca del inhibidor de la Cox-2 tam-
bién comenzó en 1992 con Peppi Prasit, químico médico nacido
en Tailandia, quien trabajaba en la oficina de la compañía en
Montreal. Prasit vio un cartel científico en una conferencia médica
en la que se presentaba el trabajo más reciente de una compafiía
japonesa empefiada en desarrollar un analgésico dirigido contra la
recién descubierta ciclooxigenasa 2. Durante ese verano, Prasit
reprodujo el trabajo en su laboratorio. Su trabajo despertó el inte-
rés de Edward Scolnick, director de la división de investigación de
Merck, quien autorizó una búsqueda a gran escala de su propia
versión de la molécula. En 1994, ya el Vioxx había visto la luz. Un
error de dosificación en los estudios clínicos frenó su carrera hacia
el mercado, la cual perdió ante Searle por algunos meses."
Aunque se dijo que los inhibidores de ra Cox-2 eran una es-
pecie de superaspirinas, en realidad no aliviaban mejor el dolor
que la aspirina y el ibuprofeno - medicamentos de venta libre - o

3. que el naproxeno formulado, los cuales eran los AINES de ma-
yor venta en el mercado. Los comercializadores de los nuevos
medicamentos pasaron por alto ese inconveniente. En la prima-
vera de 2002, Henry McKinnell, presidente ejecutivo de Pfizer
Inc., cuya compañía participaba en la comercialización del
Celebrex, otorgó el premio más importante de PhRMA a los cua-
tro investigadores que desarrollaron el fármaco. "Gracias a su
trabajo sin precedentes, millones de personas incapacitadas por
la artritis en el mundo podrán trabajar, caminar, hacer jardinería
.y todas las demás cosas que hacen que valga la pena vivir", dijo,
aunque esas personas no tendrían mayor capacidad para realizar
esas labores que si tomaran dos tabletas de íbuprofeno.r'
El único argumento médica mente legítimo para promover los
inhibidores de la Cox-2 era la premisa de que los nuevos fármacos
eliminarían las úlceras y las muertes ocasionales acaecidas como
consecuencia de la utilización prolongada de analgésicos genéri-
cos. Sin embargo, la FDA no permitió presentar esa información
en la publicidad ni en la literatura puesto que los estudios clíni-
cos no mostraron evidencia de que los nuevos medicamentos
fueran más seguros que los AINES. El prospecto que se incluye
con cada formulación contenía la misma etiqueta de advertencia
que el resto de los AINES.
A pesar de la vigilancia de la FDA, las compañías no dudaron
en lanzar una campaña subrepticia para comunicar una informa-
ción diferente. La literatura médica se vio inundada de artículos,
escritos muchos de ellos por científicos que habían realizado los
estudios clínicos de las compañías, referentes al gran peligro que
representaban los AINES tradicionales para la salud publica."
Basado en extrapolaciones de estudios reducidos, un médico afir-
mó que al año se producían cuarenta y un mil hospitalizaciones
y treinta y tres mil muertes de personas mayores a causa de los
AINES. Otro mencionó una tasa de mortalidad cinco veces más
elevada. Entre tanto, en otros artículos se mencionaban los re-
sultados de estudios clínicos reducidos que apuntaban hacia la
posibilidad de que los nuevos inhibido res de la Cox-2 podían
prevenir los efectos secundarios.
La prensa popular no tardó en publicar las cifras de mortali-
dad de los AINES a medida que se aproximaba la aprobación de
la FDA Y las compañías alistaban sus campañas de marketing
para las "superaspírinas". Los reporteros, ansiosos por ser parti-
cipes del nuevo milagro de la medicina, nunca leyeron la letra
menuda. "Analgésícos prometen tratar bien al estómago", decía
el titular de un artículo típico en el que se anunciaba un "nuevo
tipo de alivio para la artritis"." En un artículo más moderado
aparecido en Business Week se afirmaba que "el Celebrex no es
más eficaz que los AINES comunes para aliviar el dolor", pero
después se decía que "es menor la probabilidad de que produzca
el sangrado y las úlceras gástricas que afectan a cerca de un 30%
de los pacientes sometidos a los tratamientos tradicionales" .26
Para cuando la FDA aprobó el Vioxx, el Washington Post infor-
maba que los AINES eran la causa de "107000 hospitalizaciones
y de la muerte de 16500 personas cada año"."
Las ventas se multiplicaron tan pronto como la FDA dio la luz
verde para que las compañías echaran a andar su maquinaria de
marketing. Las ondas aéreas se llenaron de comerciales en los que
aparecían personas de edad en plena actividad. Los detallistas inun-
daron a los médicos de muestras gratuitas. Millones de personas
acosaron a sus médicos para que les formularan los medicamentos
nuevos y sus solicitudes cayeron en oídos receptivos. Los analistas
bursátiles de Wall Street calificaron los lanzamientos de Celebrex
y de Vioxx como los más exitosos de toda la historia de la indus-
tria farmacéutica. Al año de su lanzamiento, el Celebrex les gene-
raba a Pharmacia y a Pfizer más de $2 mil millones en ingresos por
concepto de ventas. El Vioxx de Merck 10 seguía muy de cerca,
con una cifra cercana a los $1 500 millones. Los millones de pa-
cientes y sus aseguradoras que anteriormente pagaban unos cuan-
tos centavos por los medicamentos para aliviar el dolor de la artri-
tis ahora debían pagar casi tres dólares por píldora.
En medio del entusiasmo prevalecían todavía dos interro-
gantes: ¿Realmente eran los AINES tan peligrosos como se afir-
maba en un número cada vez mayor de informes médicos? ¿Y
realmente resolvían el problema los inhibido res de la Cox-2?
Los científicos encargados de revisar los estudios médicos para
su publicación en las revistas en ocasiones aplican la denomina-
da prueba nominal a fin de verificar la validez de los estudios de
extrapolación a partir de los cuales se derivan conclusiones ge-

4. i 1 SIZ rA"M"GOLOUI~lWf •••••.•
nerales basadas en muestras reducidas. ¿Hay estadísticas que
cuestionen la validez de un estudio de extrapolación? En 1999,
cuando se aprobaron para la venta los dos inhibidores de la Cox-
2, el Centro para el Control de las Enfermedades informó en su
encuesta anual que el número de estadounidenses fallecidos el
año anterior a causa de todas las formas de sangrado
gastrointestinal, incluidas las úlceras, había sido inferior a seis
mil. La cifra era menor en diez mil personas a la presentada en
algunos de los estudios sobre los AINES. Es posible que al me-
nos unas cuantas de esas seis mil muertes por úlceras sangrantes
se hayan debido a otras causas. Después de todo, los relatos con-
temporáneos sobre la muerte prematura de Alejandro Magno a
los treinta y dos años, a causa de un dolor abdominal agudo,
sugieren que 10 mató la perforación de una úlcera péptica como
consecuencia de una borrachera de varios días.
Además, la afirmación de que muchos usuarios de AINES
sufren de trastornos gastrointestinales producidos por los
analgésicos nunca se demostró a satisfacción de la FDA. En el
prospecto ordenado por el gobierno para uno de los AINES for-
mulados más comunes se advierte a los usuarios que un 1% de
las personas pueden experimentar problemas gastrointestinales
leves a severos al cabo de tres a seis meses, porcentaje que au-
menta a un 2 a 4% después de un año de tratamiento. Pero esas
cifras también podrían ser exageradas. Un estudio reciente reali-
zado en Escocia, en el que se hizo el seguimiento a cincuenta mil
personas de más de cincuenta años de edad durante un período
de tres años, reveló una tasa de hospitalización por problemas
gastrointestinales de un 2% entre los usuarios de AINES, en com-
paración con un 1.4% de las personas que no consumían medi-
camento alguno."
En un último intento por fabricar evidencia de que los
inhibidores de la Cox-2 eran más seguros que los AINES tradi-
cionales, Pharmacia y Merck lanzaron unos estudios clínicos con
posterioridad a la aprobación de los medicamentos, a fin de com-
parar el Celebrex y el Vioxx contra otros AINES formulados y de
venta libre. Puesto que era tan reducido el número de usuarios
de AINES que presentara problemas de las vías gastrointestinales,
los estudios debían ser enormes - más de ocho mil pacientes en
cada uno - a fin de que produjeran resultados estadísticamente
válidos. Los primeros informes sobre los estudios parecieron jus-
tificar su costo exorbitante. En el estudio de Vioxx, en el que se
comparó el fármaco nuevo con el naproxeno durante un período
de casi nueve meses, la incidencia de sangrado y úlceras
gastrointestinales se redujo de 4.5 incidentes por cada 100 pa-
cientes año (100 pacientes tomando el fármaco durante un año)
a 2.1 incidentes. Sobre el estudio de Celebrex, en el que se les
permitió a los pacientes continuar con la aspirina, se publicaron
datos de seis meses únicamente (aunque el estudio duró trece
meses), los cuales revelarón que la incidencia se redujo de 1.5 a
0.9 incidentes por cada 100 pacientes afto. Cuando este último
estudio apareció en eljournal of the American Medical Association
en septiembre de 2000, iba acompaftado de un editorial que se
refería a los inhibidores de la Cox-2 como una "adición bien re-
cibida para el armamentario terapéutico" que podría beneficiar a
"un número enorme de individuos ... que no toman aspírina"."
Los revisores no tardaron en encontrar los vacíos de los estu-
dios financiados por la industria. Muchos de los pacientes in-
cluidos en los estudios tenían otros factores de riesgo para desa-
rrollar úlceras. Por ejemplo, eran bebedores, lo mismo que
Alejandro Magno. La probabilidad de que los pacientes sin esos
factores de riesgo desarrollaran problemas del tubo digestivo a
causa de los AINES era inferior a la mitad de un 1%. Hasta en el
grupo de mayor riesgo, el estudio de Vioxx indicaba que "era
preciso tratar a cuarenta y un pacientes durante un año para pre-
venir uno de esos eventos". Por su parte, el estudio de Celebrex
"no mostró diferencia estadísticamente significativa entre los gru-
pos", a causa de su corta duracíon."
Cuando los entes reguladores obtuvieron los datos de los es-
tudios, las cosas tomaron un cariz desfavorable para los fabri-
cantes. Sucedió que la tasa de problemas cardíacos serios era tres
veces mayor en los pacientes que tomaban Vioxx que en los que
tomaban naproxeno, el AINES tradicional con el que se le com-
paró en el estudio. Merck se apresuró a señ~ar que la cifra total
de problemas cardíacos de todas maneras era pequeña y proba-
blemente significaba que las nuevas "superaspirinas" no ofre-
cían los mismos beneficios cardiovasculares que los AINES tra-

5. 314 FARMACOLOolA EN GRANDE
dicionales como el naproxeno, la aspirina y el ibuprofeno, los
cuales reducen el factor de coagulación de la sangre a la vez que
combaten el dolor y la inflamación.'!
La FDA no se inmutó ante esa lógica. Para los reguladores, los
nuevos datos sugerían que por cada paciente que se ahorraba
complicaciones gastrointestinales con el Vioxx, dos desarrolla-
ban una condición cardíaca que podría ser fatal. * En abril de
2002, la FDA le ordenó a Merck rehacer su etiqueta para incluir
la nueva advertencia. La FDA también sostuvo que el estudio
nuevo no justificaba eliminar la anotación relativa a las compli-
caciones gastrointestinales incluida al momento de la aproba-
ción inicial- razón por la cual la compañía se había embarcado
en ese estudio gigantesco."
Por su parte, el estudio de Celebrex mereció la evaluación más
dañina que pudiera imaginarse. La influyente publicación del British
Medical Journal acusó a sus organizadores de hacer mala ciencia.
Un año después de aparecido el estudio, la revista informó que la
supuesta superioridad del perfil de seguridad del Celebrex en com-
paración con los dos AINES incluidos en el estudio de la compa-
ñía se basaba apenas en seis meses de datos, aunque muchos pa-
cientes habían permanecido en el estudio durante más de un año.
Al evaluar la totalidad de los datos, se apreciaba que los pacientes
que habían tomado Celebrex presentaban tantas úlceras como los
que habían recibido los productos genéricos y de venta libre. "Es-
toy furioso ... quedé como un tonto", señaló para el Washington
Post M. Michael Wolfe, connotado gastroenterólogo de la Univer-
sidad de Boston. Wolfe había escrito el editorial elogioso que acom-
pañó el informe sobre el estudio original aparecido en elJournal oi
the American Medical Association.33
Un grupo suizo revisó la totalidad del estudio y concluyó en
el British Medical Journal que en los protocolos originales "las
cifras de complicaciones relacionadas con las úlceras eran seme-
jantes en los dos grupos de la comparación, y casi todas las com-
* El 30 de septiembre de 2004, Merck retiró el Vioxx del mercado por razones de
seguridad, pues después de un estudio de tres años con pacientes que tomaban la medi-
cina y otros que ingerían placebo, se comprobó que los que tomaban el medicamento por
más de dieciocho meses tenían el doble de riesgo de sufrir enfermedades cardíacas o una
apoplejía. Fuente: Periódico El Tiempo, Bogotá, octubre 1 de 2004. (N. del E.)
IIMITACIONESI 315
plicaciones ulcerativas que se presentaron en la segunda mitad
de los estudios ocurrieron en los usuarios del celecoxib
(Celebrex)". En el editorial se señalaba que todos los autores del
estudio original trabajaron con fondos de la industria y se habían
distribuido más de treinta mil copias del estudio erróneo a médi-
cos de todas partes del mundo y se afirmaba que "publicar y
distribuir datos excesivamente optimistas obtenidos en un pe-
ríodo corto mediante cambios posteriores al protocolo ... es en-
gañoso. Es necesario equilibrar la divulgación generalizada de
los resultados engañosos del estudio con una divulgación igual-
mente generalizada de los hallazgos del análisis posterior basado
en el protocolo original. De no hacerse así, la industria farma-
céutica no verá necesidad alguna de corregir las cosas, ni en esta
situación ni en otras futuras" .34
Con la llegada del siglo veintiuno, la búsqueda de farmacos nue-
vos para reemplazar aquéllos cuyas patentes estaban por vencerse
se hizo frenética. En 2000 había cincuenta y dos medicamentos
que generaban ventas por más de $1 000 millones, pero cuarenta y
dos estaban en lista para perder su patente en 2007. Los farmacos
que representan la mitad de las ventas de la industria formaban el
vértice de la competencia de los genéricos de bajo costo. Pero en
lugar de buscar unos medicamentos verdaderamente innovadores,
los cuales dependen de la madurez del conocimiento biológico y
son difíciles de encontrar, la industria dedicó buena parte de su
presupuesto de investigación y desarrollo a la búsqueda de los re-
emplazos: medicamentos que ofrecieran a los pacientes beneficios
semejantes a los obtenidos con los medicamentos que estaban a
punto de perder su protección y que pudieran posicionarse en el
mercado como medicamentos "nuevos y mejorados". En este ca-
pítulo presentamos información anecdótica sobre algunos de los
ejemplos más importantes desde el punto de vista de formulación
y rendimiento económico. Pero como se ~erá en el capítulo si-
guiente, el esfuerzo fue generalizado.
Antes de examinar la dimensión económica de la investigación
imitativa y hasta qué punto dominó los presupuestos de la indus-
tria, conviene señalar que la búsqueda intensa de medicamentos
similares fue también el motor del aumento acelerado de los gas-

6. r
316 FARMACOLOGíA EN GRANDE
tos de marketing en las compañías farmacéuticas. Si considera-
mos únicamente las cifras correspondientes a gastos de marketing
- muestras gratis, ventas detallistas, publicidad dirigida a los con-
sumidores y anuncios en las revistas profesionales - los totales
aumentaron en un 71.4% entre 1996 y 2000, hasta alcanzar los
$15 700 millones; de estos gastos, el rubro más alto fue el de la
publicidad para los consumidores. Si además incluimos en marke-
ting la educación médica continuada, las reuniones de apoyo a los
médicos y la investigación posterior a la comercialización (cono-
cida en ocasiones como estudios clínicos de cuarta fase), todo lo
cual tiene como propósito único ampliar las ventas de los medica-
mentos al ponerlos en manos de más médicos, entonces es proba-
ble que el presupuesto total de marketing de las compañías farma-
céuticas haya superado los $40.000 millones. Entre tanto, los
presupuestos de investigación y desarrollo crecieron más lenta-
mente en un 52.7%, hasta un nivel de $25700 millones."
Al finalizar el decenio, ante el aumento de dos dígitos de los
costos de los medicamentos, estas prioridades equivocadas - que
constituían un elemento importante del aumento de los costos -
comenzaban a provocar nuevamente la ira de los guardianes de
la integridad científica. "La industria presenta estos gastos enor-
mes con la apariencia de una función educativa", señaló en un
editorial el New EnglandJournal ofMedicine.
Sostiene que ésta es la forma como los médicos y el público se
enteran de la existencia de los medicamentos nuevos y útiles.
Infortunadamente, muchos médicos en efecto dependen de los
representantes de las compañías farmacéuticas y de los materia-
les promocionales para conocer los medicamentos, y una parte
importante del público se entera a través de la publicidad dirigi-
da a los consumidores. Pero confiar en que las compañías far-
macéuticas ofrezcan evaluaciones imparciales de sus productos
es tan ilusorio como pretender que las cervecerías nos enseñen
sobre el alcoholismo. El conflicto de intereses se cae de su peso.
La realidad es que el propósito del marketing es vender los me-
dicamentos, y cuanto menos importante es un fármaco, más
marketing se necesita para venderlo. Los medicamentos nuevos
verdaderamente importantes no necesitan mucha promoción.
Las imitaciones sí.36