Este documento describe la hepatotoxicidad inducida por drogas en pediatría. Explica que puede afectar a cualquier célula hepática y causar diferentes tipos de lesiones, desde hepatitis aguda hasta cirrosis. Detalla los mecanismos de lesión intrínsecos e idiosincrásicos, así como factores que influyen en el riesgo. Finalmente, analiza los patrones clínicos y mecanismos específicos de hepatotoxicidad de diversos fármacos como el acetaminofén, amiodarona, drogas antineoplásicas, aspir
2. Introducción
Lesión hepática inducida por drogas (DILI) representa una diversa gama
de respuestas que ocurren después de la exposición a cualquier
compuesto químico natural o manufacturado.
Incluye cualquier grado de afección hepática, desde transaminasemia
asintomática hasta el fallo hepático agudo.
Fármacos más comunes
• Antimicrobianos (50%) amoxicilina / ácido clavulánico
(30%)
• SNC anticomiciales, antidepresivos,TDAH
• Antineoplásicos
• Herboristería (9 – 10%)
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3. Rara en edad pediátrica 10% de las hepatitis agudas.
Clasificación de la Hepatotoxicidad (duración)
Hiperaguda <7 días
Aguda 8 a 28 días
Subaguda 4 a 12 semanas
Crónica > 12 semanas.
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4. Mecanismo de lesión
Intrínseca
• Dosis dependiente
• Predecible y reproducible.
• Actúan directamente sobre el
hepatocito o a través de un
compuesto tóxico generado
durante su metabolismo
• Paracetamol, ASA, setas
(Amanita phaloides) y
productos industriales como el
tetracloruro de carbono
Idiosincrática
• Ocurre de modo impredecible,
sin relacionarse con la dosis.
• No reproducible en animales de
experimentación.
• Se divide en idiosincrasia
metabólica e inmunoalérgica
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5. Metabolismo hepático
Fase I:
Oxidación y reducción que
modifican o crean nuevos grupos
funcionales.
Reacciones de hidrólisis que
rompen los enlaces ésteres y
amidas y liberan también nuevos
grupos funcionales.
Estos cambios se siguen de un
aumento de la hidrosolubilidad de
los metabolitos, lo cual facilita su
excreción biliar y urinaria.
Citocromo P450 subfamilias 1A,
2B, 2C, 2D, 2E y 3A
Fase 2:
Conjugación fármaco o un
metabolito derivado del mismo
se acoplan con substratos
endógenos (ácido glucurónico,
acético o sulfúrico), generando
metabolitos más solubles en
medios hídricos facilitando de
esta forma su excreción.
Sulfotransferasas.
Glucuroniltransferasas, epóxido
hidrolasa, acetiltransferasas.
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6.
7. La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o
apoptosis.
Necrosis consecuencia de la peroxidación de los lípidos de membrana,
dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citosólicos al
espacio extracelular.
Apoptosis condensación progresiva de la cromatina nuclear, mediada por un
mecanismo dependiente de Fas. El exceso de ácidos biliares en el citosol
hepático ocasiona una traslocación del Fas citosólico a la membrana,
uniéndose a su ligando fisiológico (FasL), lo cual desencadena la cascada de
caspasas que culmina en la apoptosis celular
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8. Efecto
citotóxico
Estrés oxidativo
Deplecíón ATP
Oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas
Aumento de Ca++ intracelular
Pérdida de
integridad celular
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9. En una minoría de casos el metabolito reactivo forma aductos con
proteínas o con las enzimas microsomales que lo han generado
neoantíageno
Neoantígenos
Migran a
membrana
celular
Estimulan
respuesta
inmune
Reacciones
idiosincráticas
inmunoalérgicas
o por
hipersensibilidad
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10. Metabolitos no tóxicos
DROGA
Matabolitos reactivos
Enlace covalente
con macromoléculas
Detoxificación
Citotoxicidad Mutación Neoantígenos
Muerte
celular
Carcinogénesis
Reacciones
inmunes
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11. Factores de riesgo
Fármaco
Estructura química
Peso molecular
Lipofilidad
Duración
Ambiente
Alcohol
Dieta
Tabaquismo
Toxinas
Paciente
Edad
Enfermedades
Género
Factores genéticos
Estado inmunológico
Metabolismo
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12. Tipos de lesión hepática
Cualquier célula parenquimatosa o no parenquimatosa puede resultar
dañada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo
de enfermedad hepática. Por lo tanto, el tipo de lesión va a depender
fundamentalmente de la célula hepática predominantemente afectada
Hepatocitos
• hepatitis aguda o
crónica
• Esteatosis
• Hepatitis colestásica
• Cirrosis
• Hepatitis
granulomatos
• Tumores
Colangiocitos
• Colangitis aguda o
crónica
• Más raramente
colangitis
esclerosante
Células endoteliales
• EVO
• Peliosis hepática
• Síndrome de Budd-
Chiari
• Desarrollo de
angiosarcoma
Células estrelladas
• Fibrosis hepática
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13. Patrones clínicos de hepatotoxicidad por
fármacos
Hepatocelular Síntomas de hepatitis (fatiga, anorexia, náusea o
vómito)
Transaminasemia
Colestasis Ictericia, prurito
Incremento de FA
Patrón colestásico
Mixta (hepatitis + colestasis) Hepatitis + colestasis
*Síndrome sistémico: fiebre, rash, disfunción renal, miocarditis + linfocitosis o eosinofilia
*Síndrome de hepatitis crónica activa: curso crónico o subagudo + malestar general,
incremento IgG, auto anticuerpos inespecíficos.
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14.
15.
16. Dada la ausencia de
marcadores específicos de la
hepatitis medicamentosa, el
diagnóstico se basa en
elementos circunstanciales y,
con frecuencia, no
concluyentes. Por esto se
han desarrollado escalas
clínicas de valoración y la
identificación del agente
causal.
Escala CIOMS para la
evaluación de la causalidad
fármaco/hepatopatía tóxica.
Muy probable: > 8
Probable: 6-8
Posible: 3-5;
Improbable: 1-2
Descartado: 0.
Lozano M, Robles M, Lucena MI, Andrade RJ. Hepatotoxicidad por fármacos (2011) Rev Esp Enferm Dig; 103: 472-79.
18. Acetaminofén
Hepatotoxicidad asociada a dosis únicas altas (150mgkgdía), lesiones hepáticas
severas con dosis de 350mgkg
Histopatología necrosis hepatocelular, patrón centrolubular con infiltrado
inflamatorio mínimo.
Curso clínico:
Estadio I 0-24 horas de la ingestión. Náusea,s vómitos, malestar
general, sudoración.
Estadio II 24 – 72 horas post-ingestión, inicio de hepatotoxicidad.
Estadio III 72 y 96 horas tras la ingesta. Falla hepática.
Estadio IV 4 y 14 días, recuperación.
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19.
20. Amiodarona
Benzofurano yodado
Efectos adversos con dosis altas (10 – 15mgkgdía), con uso crónico (>1mes)
Mecanismo de hepatotoxicidad:
Indeterminado
Probable biotransformación hepática anormal generación de radicales libres.
Interfecencia con beta oxidación y forsforilación mitocondrial.
Patrón clínico Hepatocelular
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21. Drogas antineoplásicas.
Patrón de daño hepatocelular
Mecanismo de daño estrés oxidativo
Hepatotoxicidad favorecida por
radioterapia.
Puede ocasionar EVO (Ara-C, bisulfan,
dacarbazina) hepatomegalia, ascitis,
ictericia, AST elevada.
Nitrosureas
6 mercaptopurina
Ara – C
Cisplatino
Dacarbazina
L- Aspar
SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
22. Aspirina
Hepatotoxicicidad es dosis –
dependiente.
Mayor incidencia en pacientes con
enfermedades reumatológicas.
(inflamación crónica incrementa la
generación de radicales libres)
Patrón clínico hepatocelular.
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23. Azatioprina
Pro-fármaco de 6 mercaptopurina.
Patrón de daño Mixto.
Histología balonización celular y
colestasis canalicular.
24. Isoniazida
Patrón de daño hepatocelular
Toxicidad identificada incluso en dosis profilácticas contra Tb
Mayor incidencia en > edad y > severidad de Tb
Acetilisoniazida CYP2E1 acetilhidrazina metabolitos reactivos.
25. Ácido valproico
Elevación de transaminasas en un 11 a 30% de los consumidores.
Dosis respuesta
Más frecuente en niños que en adultos.
Factores de riesgo:
Edad menor de 2 años.
Tratamiento anticomicial múltiple
Retraso mental, malformaciones congénitas.
Clínica cuadro parecido a hepatitis, coagulopatía, hipoglucemia empobrece el
pronóstico.
Metabolismo por glucuronidación pasa a través de membrana mitocondrial
metabolitos tóxicos + efecto idiosincrático.
26. Carbamazepina:
metabolización vía óxidos
arena. Detoxificación por
enzimas de Fase II.
Ciclosporina: patrón de daño
mixto, metabolismo CYP450.
Eritromicina: patrón de daño
mixto, metabolismo por
CYP3A metabolito tóxico
Ketoconazol: patrón de daño
mixto, lesión por
idiosincrasia.
Metotrexato: dosis bajas de
forma crónica causan fibrosis
hepática y esteatosis. Como
tratamiento antineoplásico
en dosis altas puede producir
hepatitis aguda.
Fenitoína: Incidencia de 2-4
por 100,000. Patrón de daño
hepatocelular + Síndrome
sistémico
Editor's Notes
La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios CYP determinaría bien la inactivación del compuesto original (tóxico) o bien la formación de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metabólica)
El resultado de éste proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electrofílicos que depletan el glutation de las células, se unen covalentemente a proteínas, lípidos o ácidos nucléicos o inducen peroxidación lipídica.
Fas proteína receptora de la familiar de receptores del TNF alfa
El efecto citotóxico puede ser secundario al estrés oxidativo en donde se produce una depleción de ATP, la oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas, trastornos en la hemostasis iónica y un aumento sostenido en la concentración intracelular de Ca++. Todo esto conduce a la pérdida de la integridad celular
Estos neoantígenos, formados a nivel del citosol, migran hacia la membrana celular bien vía vesicular o uniéndose a moléculas HLA de membrana, desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las células hepáticas originando así las reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad.
En resumen, los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidación lipídica, la apoptosis, el estrés oxidativo, la formación de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunológicas o autoinmunes, y las alteraciones de la función mitocondrial
La susceptibilidad individual al daño hepático depende de factores tanto genéticos como adquiridos. Actuan mediante la inducción o inhibición del CYP, o mediante la interferencia con los sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente relacionados con las reacciones adversas hepáticas son los factores genéticos, la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes
EVO: enfermedad venooclusiva hepática.
Subagudo 4 a 12 semanas, crónico >12 semanas
Estadio II dolor en hipocondrio derecho, hepatomegalia. La elevación de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes.
Estadio III Es la fase de mayor lesión hepática. El fallecimiento ocurre de tres a siete días tras la ingestión y se produce por alteraciones metabólicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. El fracaso renal anúrico u oligúrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaña de dolor en flancos.
Estadio IV La recuperación es a menudo completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperación se prolonga dos semanas o más. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crónica algunas alteraciones hepáticas.
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