Este documento resume la investigación sobre el papel de los cronotipos y los genes reloj en los síntomas depresivos. Discute cómo las alteraciones circadianas se ven en la depresión y cómo los cronotipos matutinos y vespertinos pueden influir en la gravedad de los síntomas depresivos. También explica el mecanismo de control cronobiológico mediado por genes como CLOCK y la importancia clínica de estudiar polimorfismos en estos genes reloj.

1. El Papel de los Cronotipos y los Genes
Relojen los Síntomas Depresivos
Presenta: Coordina:
Dr. César Enrique Gaspar Barba Dr. Carlos S. Cruz Fuentes
Médico Residente IV Jefe del Laboratorio de Genética en Psiquiatría
México, DF a 29 de Mayo de 2009.

2. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

3. Contenido
1.Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

4. Ritmos Circadianos
Se definen como aquellos procesos fisiológicos, bioquímicos y de
comportamiento que se llevan acabo en un ciclo aproximado de 24
horas en los seres vivos, que incluyen plantas, animales, hongos y
cianobacterias.
Termino acuñado por Franz Halberg de latín circa “alrededor” y
diem o dies “día”, literalmente “aproximadamente de un día”.
Halberg F. Introduction to Chronobiology, 1994.

6. Cortisol
Ritmos
Circadianos en
Depresión

7. Ritmos
Cortisol
Circadianos en
Depresión
Holsboer, F. Neuropsychopharmacol, 2000; 23 (5): 477-501.

8. Cortisol
Ritmos
Melatonina
Circadianos en
Depresión

9. Ritmos Melatonina
Circadianos en
Depresión
Wetterberg, L et al. J Psychiatr Neurosci,, 1992; 17 (5): 215-24.

10. Cortisol
Ritmos
Melatonina
Circadianos en
Depresión
Temperatura
corporal

11. Rausch, JL et al. Neuropsychobiology, 2003; 47 (3): 120-27.

12. N=125 (46 controles, 79 TDM sin tx). [SCID]
Sensibilidad 63%, especificidad 76%
Rausch, JL et al. Neuropsychobiology, 2003; 47 (3): 120-27.

13. Cortisol
Ritmos
Sueño Melatonina
Circadianos en
Depresión
Temperatura
corporal

14. Alteraciones del Sueño en TDM
Datos Polisomnográficos
Disminuición en el estadio 3/4 del
sueño NMOR
Disminución latencia del sueño
MOR
Incremento número de
movimientos oculares fásicos
durante el sueño MOR

15. Tantos ritmos diferentes alterados podría indicar que éstos
involucran al marcapasos circadiano del sistema nervioso y la
maquinaria molecular subyacente.

16. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

17. Cronotipos
Es un atributo de los seres humanos que refleja si estan alertas y
prefieren estar activos durante la mañana o tarde durante el día.
Es un continuum que usualmente se refiere como “matutinidad-
vespertinidad”.
Chelminski, I et al. J Affect Disord. 1999; 52:19-29.

18. Escalas para medir Cronotipos
Escala Compuesta de Matutinidad
Cuestionario de Cronotipos de Munich
Cuestionario de Matutinidad Vespertinidad (MEQ)
Horne & Ostberg. Int J Chronobiology, 1976; 4: 97-110.

19. Cronotipos
N=1617
Chelminski I et al. Individ differ, 1997; 23: 647-52.

20. Relación entre cronotipo y biologia
N= 222 estudiantes universitarios
Hombres: 123 Mujeres: 99
Temperatura
corporal
Nivel de Alerta
Natale, V et al. Individ differ, 2002; 32: 809-16.

21. Temperatura corporal por Cronotipos
Vespertinos
Matutinos
Natale, V et al. Individ differ, 2002; 32: 809-16.

22. Nivel de alerta por Cronotipos
Matutinos
Natale, V et al. Individ differ, 2002; 32: 809-16.

23. Nivel de alerta por Cronotipos
Vespertinos
Natale, V et al. Individ differ, 2002; 32: 809-16.

24. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

25. Cronotipos en Depresión
Iwona Chelminski,
Universidad de Dakota del Norte
1999
Fabiana Campos Hirata,
Universidad Federal de Ceará
2007
Grupo Genética Psiquiátrica,
Instituto Nacional Psiquiatría
2009

26. N= 1617 estudiantes (m 576: h1041), edad media 19 años.
MEQ, CESDS (escala del centro de estudios
epidemiológicos para depresión), Inventario Beck, GDS.
Chelminski, I et al. J Affect Disord. 1999; 52: 19-29.

27. N= 1617 estudiantes (m 576: h1041), edad media 19 años.
MEQ, CESDS (escala del centro de estudios
epidemiológicos para depresión), Inventario Beck, GDS.
Chelminski, I et al. J Affect Disord. 1999; 52: 19-29.

28. N= 165 estudiantes medicina (m 47.8%), edad media 22.1 años.
MEQ, Inventario Beck.
Campos-Hirata, F et al. Chronobiol Int. 2007; 24(5): 939-46.

29. Spearman, p 0.005
Campos-Hirata, F et al. Chronobiol Int. 2007; 24(5): 939-46.

31. Cronotipos en Depresión
N= 100 MEQ
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

32. Cronotipos en Depresión
Matutino
N= 100 MEQ Indiferenciado
Vespertino
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

33. Cronotipos en Depresión
Matutino
N= 100 MEQ Indiferenciado
ESE, E
AI, ICS
Vespertino P
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

34. Carácterísticas Demográficas
Edad p= 0.0030
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

35. Carácterísticas Demográficas
Edad p= 0.0030
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

36. Suicidio, p= 0.047
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

37. Suicidio, p= 0.047
Actividades, p= 0.0009
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

38. Suicidio, p= 0.047
Actividades, p= 0.0009
Puntaje Total (sin sueño), p= 0.020
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

39. Indice Ansiedad, p= 0.013
Suicidio, p= 0.047
Actividades, p= 0.0009
Puntaje Total (sin sueño), p= 0.020
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

40. 0.003
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

41. 0.003
0.06
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

42. 0.003
0.06
0.048
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

43. Por lo que los cronotipos podrían estar influyendo en las
características clínicas de los episodios depresivos, en el sentido
de mayor severidad para aquellos sujetos con el cronotipo
vespertino.
Gaspar-Barba E et al. J Affect Disord. 2009; [epub ahead of print]

44. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

46. Sassone-Corsi P. Nature. 1998; 392: 871-74.

47. Sassone-Corsi P. Nature. 1998; 392: 871-74.

48. Gen (es) CLOCK

49. Bunney & Bunney. Neuropsychopharmacol. 2000; 22(4): 335-45.

50. Bunney & Bunney. Neuropsychopharmacol. 2000; 22(4): 335-45.

51. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

52. A CLOCK Polymorphism Associated with Diurnal
Preference
410 adultos normales
MEQ, PSG*, determinación polimorfismo T3111C
Clock.
* Tiempo total de sueño (min), eficiencia del sueño (%), porcentaje del estadio 1,2,3/4, REM así como latencia de
inicio de sueño y latencia REM.
Katzenberg D et al. Sleep. 1998; 21 (6)569-576.

53. A CLOCK Polymorphism Associated with Diurnal
Preference
410 adultos normales
MEQ, PSG*, determinación polimorfismo T3111C
Clock.
Resultado: Aquellos portadores de la variante C presentaron
puntajes mas bajos de MEQ (vespertinidad).
* Tiempo total de sueño (min), eficiencia del sueño (%), porcentaje del estadio 1,2,3/4, REM así como latencia de
inicio de sueño y latencia REM.
Katzenberg D et al. Sleep. 1998; 21 (6)569-576.

54. The 3111 CLOCK gene polymorphism is not
associated with sleep and circadian rhythmicity in
phenotypically characterized human subjects
N=105 (preferencia diurna), 26 (ciegos con ritmo circadiano
libre) y 16 (fase retrasada de sueño).
MEQ, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Robilliard D et al. J Sleep Res. 2002; 11:305-312.

55. The 3111 CLOCK gene polymorphism is not
associated with sleep and circadian rhythmicity in
phenotypically characterized human subjects
N=105 (preferencia diurna), 26 (ciegos con ritmo circadiano
libre) y 16 (fase retrasada de sueño).
MEQ, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Resultado: No se encontró relación.
Robilliard D et al. J Sleep Res. 2002; 11:305-312.

56. Genetic Dissection of Psychopathological Symptoms:
Insomnia in Mood Disorders and CLOCK Gene
Polymorphism
N= 620 pacientes TDM & TBP
OPCRIT, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Serretti A et al. Neuropsychiatric Genetics. 2003; 121B:35-38.

57. Genetic Dissection of Psychopathological Symptoms:
Insomnia in Mood Disorders and CLOCK Gene
Polymorphism
N= 620 pacientes TDM & TBP
OPCRIT, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Resultado: Se encontró mayor recurrencia de insomnio
(inicial, intermedio y final) para los homocigotos C.
Serretti A et al. Neuropsychiatric Genetics. 2003; 121B:35-38.

58. Insomnia Improvement During Antidepressant
Treatment and CLOCK Gene Polymorphism
N= 178 pacientes con T. Afectivos (90 TDM)
HAM-D21, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Serretti A et al. Neuropsychiatric Genetics. 2005; 137B:36-39.

59. Insomnia Improvement During Antidepressant
Treatment and CLOCK Gene Polymorphism
N= 178 pacientes con T. Afectivos (90 TDM)
HAM-D21, determinación polimorfismo T3111C CLOCK.
Resultado: Observaron presencia significativamente mayor de
insomnio en aquellos sujetos homocigotos para 3111C.
Serretti A et al. Neuropsychiatric Genetics. 2005; 137B:36-39.

60. T3111C CLOCK Gene Polymorphism is not
Associated with Sleep Disturbances in Depressed
Patients
N= 100 Dx (MINI): TDM sin tratamiento.
HDRS, ESE, EAI, ICSP y determinación T3111C CLOCK.
Serretti A, Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

61. Índices del HAM-D por genotipos de CLOCK
Serretti A, Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

62. Índices del HAM-D por genotipos de CLOCK
NO SIGNIFICATIVO
Serretti A, Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

63. Escalas de Sueño por genotipos de CLOCK
0.056
Serretti A, Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

64. Escalas de Sueño por genotipos de CLOCK
0.59 0.056
Serretti A, Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

65. Meta-análisis del polimorfismo T3111C y Trastornos Afectivos
Base de datos de Medline
Noviembre, 2008.
Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

66. Meta-análisis del polimorfismo T3111C y Trastornos Afectivos
Base de datos de Medline
Noviembre, 2008.
Gen CLOCK, Rs1801260,T3111C
Y
Mood disorder, Unipolar depression, Bipolar depression, Bipolar
disorder, Seasonal mood disorder, Manic episode and Schizomood
disorder.
Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

67. Meta-análisis del polimorfismo T3111C y Trastornos Afectivos
Base de datos de Medline
Noviembre, 2008.
Gen CLOCK, Rs1801260,T3111C
Y
Mood disorder, Unipolar depression, Bipolar depression, Bipolar
disorder, Seasonal mood disorder, Manic episode and Schizomood
disorder.
Cochrane Collaboration review manager software (RevMan version 4.2)
RevMan analysis 1.01.
Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

68. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

69. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

70. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

71. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

72. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

73. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

74. Gaspar-Barba E et al. 2009; [data not published]

75. Contenido
1. Alteraciones Circadianas en Depresión.
2. Cronotipos en humanos: Matutinidad-Vespertinidad.
3. La influencia de los cronotipos en los síntomas depresivos.
4. Mecanismo de control cronobiológico: Los Genes reloj.
5. Importancia clínica de los genes reloj.
6. Conclusiones.

76. Conclusiones
La reciente identificación de loscronotipos y los
genes reloj estan aportando datos importantes
sobre la cadena fisiopatológica de algunos de
los trastornos mentales (v.g.
Depresión, consumo de sustancias).

77. GRACIAS
drenriquegaspar@yahoo.com