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Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

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Notas de aula

Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

  1. 1. DQOI - UFC Prof. Nunes Universidade Federal do Ceará Centro de Ciências Departamento de Química Orgânica e Inorgânica Química Orgânica II Prof. Dr. José Nunes da Silva Jr. nunes.ufc@gmail.com Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados Prof. Dr. José Nunes da Silva Jr. nunes.ufc@gmail.com 1 Atualizado em 15/06/16 Assista a video-aula https://www.youtube.com/watch?v=s2Lw5orEQ0M
  2. 2. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos são compostos com uma porção –COOH. Estes compostos são abundantes na natureza, onde eles são responsáveis por alguns familiares odores. Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos 2 Ácido acético (cheiro de vinagre) Ácido butanóico (cheiro rançoso da manteiga) Ácido hexanóico (cheiro de meias sujas) Ácido lático (sabor azedo do leite)
  3. 3. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos também são encontrados numa ampla gama de produtos farmacêuticos. Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos AAS (aspirina ®) Ácido 4-aminosalicílico (tratamento de tuberculose) Isotretinoina (tratamento da acne) 133
  4. 4. DQOI - UFC Prof. Nunes As características estruturais do grupo carboxila são mais aparentes no ácido fórmico. Adicionalmente, a hibridação sp2 do oxigênio da hidroxila permite que um de seus pares de elétrons seja deslocalizado através do “overlap” com o sistema π do grupo carbonila. Ácidos Carboxílicos - EstruturaÁcidos Carboxílicos - Estrutura planar 4 Comprimento das ligações Ângulo das ligações
  5. 5. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos reagem com alcoóis e formam ésteres por uma reação conhecida como esterificação. Tais reações são catalisadas por ácidos ou através da remoção da água formada no meio reacional. Reações de Ác. Carboxílicos - EsterificaçãoReações de Ác. Carboxílicos - Esterificação 5 ácido benzóico metanol marcado com 18O benzoato de metila marcado com 18O água etapas 1-3 etapas 4-6
  6. 6. DQOI - UFC Prof. Nunes O OH HO .. .. O- OH O H .. .. .. .. : + ~ H+ O- O O H H .. : + : O O + HOH Mecanismo da EsterificaçãoMecanismo da Esterificação 6
  7. 7. DQOI - UFC Prof. Nunes O O O O O HO O HO O HO O O OH OH OH + 3 HOH glicerol ácido graxo (palmítico) triacilgliceróis (óleos e gorduras) Síntese de Ésteres - EsterificaçãoSíntese de Ésteres - Esterificação 7
  8. 8. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos cujas moléculas têm um grupo hidroxila num carbono γ ou δ sofrem esterificação intramolecular e dão ésteres cíclicos conhecidos com γ ou δ–lactonas. Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas 8 ácido 4-hidroxibutanóico 4-butanolida ácido 5-hidroxipentanóico 5-pentanolida δ γ
  9. 9. DQOI - UFC Prof. Nunes HO O OH .. .. O O δ−lactona α β χ δ α β χ δ O O- H OH α β χ δ .. + ~ H+ O O- O H H α β χ δ .. .. .. .. : .. .. + - H2O Mecanismo de LactonizaçãoMecanismo de Lactonização O mecanismo da esterificação intramolecular é idêntico ao mecanismo da esterificação intermolecular. 9
  10. 10. DQOI - UFC Prof. Nunes - H2O Reações em que se esperariam obter hidroxiácidos, frequentemente levam à formação de lactonas, se sistemas com 5 ou 6 puderem ser formados: Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas 10 ácido 5-oxoexanóico 5-hexanolida (78%) ácido 5-hidroxiexanóico
  11. 11. DQOI - UFC Prof. Nunes A introdução de um halogênio no carbono-α de um ácido carboxílico requer um conjunto de condições reacionais. A bromação, por exemplo, envolve o tratamento do ácido carboxílico com bromo, na presença de uma pequena quantidade de PCl3 como um catalisador. α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos 11 ácido carboxílico ácido α-bromo carboxílico bromo ácido bromídrico ácido fenilacético ácido α-bromofenilacético
  12. 12. DQOI - UFC Prof. Nunes Reação de Hell–Volhard– Zelinsky – MecanismoReação de Hell–Volhard– Zelinsky – Mecanismo 12
  13. 13. DQOI - UFC Prof. Nunes Este método de bromação de ácidos carboxílicos é chamado de reação Hell– Volhard– Zelinsky. Às vezes, a reação é realizada utilizando-se pequenas quantidades de fósforo como catalisador ao invés de PCl3. α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos 13 ácido butanoico ácido 2-bromo- butanóico (77%) ácido 2-hidroxi- butanóico (69%) H2O, calor
  14. 14. DQOI - UFC Prof. Nunes Um método padrão para a preparação de um α-aminoácido utiliza ácidos α-bromocarboxílicos como substrato e amônia aquosa como nucleófilo. α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos 14 ácido 3-metilbutanóico ácido 2-bromo- 3-metilbutanóico (88%) ácido 2-amino- 3-metilbutanóico (84%)
  15. 15. DQOI - UFC Prof. Nunes ácido 2-bromooctadecanóico Ácidos α-iodo carboxílicos não são normalmente preparados pela iodação direta de ácidos carboxílicos sob as condições da reação de Hell–Volhard– Zelinsky. Mostre como você converteria o ácido octadecanóico em seu derivado 2-iodo por uma sequência eficiente de reações. ExercícioExercício 15 ácido octadecanóico ácido 2-iodooctadecanóico
  16. 16. DQOI - UFC Prof. Nunes A perda de uma molécula de CO2 a partir de uma molécula de ácido carboxílico é conhecido como descarboxilação. A descarboxilação de um ácido carboxílico simples ocorre grande dificuldade. Compostos que sofrem descarboxilação térmica incluem aqueles relacionados com o ácido malônico. Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados 16 ácido carboxílico alcano dióxido de carbono ácido malônico (ácido prapanodióico) ácido etanoico dióxido de carbono
  17. 17. DQOI - UFC Prof. Nunes É importante observar que somente um grupo carboxila é perdido neste processo. No mecanismo abaixo, podemos observar a assistência que uma carboxila dá à outra para a saída da molécula de CO2. Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados 17 ácido malônico (ácido prapanodióico) ácido etanoico dióxido de carbono dióxido de carbono forma enol do ácido acético ácido acético lento rápido
  18. 18. DQOI - UFC Prof. Nunes Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados 18 dióxido de carbono forma enol do ácido acético ácido acético lento rápido estado de transição
  19. 19. DQOI - UFC Prof. Nunes Os prótons ligados no C2 do ácido malônico não estão diretamente envolvidos no processo e, então, podem ser substituídos por outros substituintes sem muito efeito na facilidade de descarboxilação. Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados 2 2 19 ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico ácido ciclobutanocarboxílic (74%) dióxido de carbono ácido 2-(2-ciclopentenil)malônico dióxido de carbono ácido 2-ciclopentenilacético (98%)
  20. 20. DQOI - UFC Prof. Nunes Observe que a hidroxila grupo carboxila do ácido malônico fica para trás durante a descarboxilação não está diretamente envolvida no processo. Compostos que têm substituintes outros sofrem descarboxilações análogas. Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados 20
  21. 21. DQOI - UFC Prof. Nunes Os compostos que mais frequentemente sofrem este tipo de reação são os β-cetoácidos, em que o carbono β é uma função carbonila. A descarboxilação de β-cetoácidos leva à formação de cetonas. Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados Descarboxilação do Ácido Malônico e Compostos Relacionados β β 21 β-ceto ácido Forma enol da cetonadióxido de carbono cetona ácido 2,2-dimetilacetoacético 3-metilbutan-2-ona dióxido de carbono
  22. 22. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos são reduzidos a alcoóis por meio de tratamento com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH). A primeira etapa do provável mecanismo é uma transferência de prótons, porque o LAH não é um potente nucleófilo, mas pode funcionar como uma base forte, formando um íon carboxilato. Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos 22
  23. 23. DQOI - UFC Prof. Nunes Existem várias possibilidades para o resto do mecanismo. Uma possibilidade envolve uma reação do íon carboxilato com AIH3, seguido de eliminação de modo a formar um aldeído: Sob estas condições, o aldeído não pode ser isolado. Em vez disso, é ainda atacados pelo LAH para formar um alcóxido que é, então, protonado quando H3O+ é adicionado ao fraco reacional. Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos 23
  24. 24. DQOI - UFC Prof. Nunes Um método alternativo para reduzir ácidos carboxílicos envolve a utilização de borano (BH3). Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos 24 Mecanismo
  25. 25. DQOI - UFC Prof. Nunes A redução com borano é muitas vezes preferível à redução com LiAlH4, porque o borano reage seletivamente com um grupo ácido carboxílico na presença de um outro grupo carbonilílico. Como um exemplo, se a reação seguinte fosse realizada com LAH em vez de borano, ambos os grupos carbonílicos seriam reduzidos. Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos 25
  26. 26. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos também sofrem muitas reações que não implicam em uma mudança em seu estado de oxidação. A substituição do grupo OH por um grupo diferente (Z) não envolve uma mudança no estado de oxidação, se Z é um heteroátomo (Cl, S, N, etc.). Os compostos deste tipo são chamados de derivados do ácido carboxílico. Os quatro mais comuns são mostrados abaixo: Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos 26 nenhuma mudança no estado de oxidação haleto de acila anidrido ácido éster amida OH Z
  27. 27. DQOI - UFC Prof. Nunes Note que, em cada caso, existe um átomo de carbono (destacado em verde) ligado aos heteroátomos. Como resultado, cada um dos átomos de carbono tem o mesmo estado de oxidação que o átomo de carbono de um ácido carboxílico. Apesar de todos estes derivados apresentarem um grupo carbonila, a presença da carbonila não é um requisito necessário para se qualificar como um derivado de ácido carboxílico. Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos 27 haleto de acila anidrido ácido éster amida
  28. 28. DQOI - UFC Prof. Nunes Os derivados de ácidos carboxílicos são assim chamados, pois todos podem ser convertidos em ácidos carboxílicos por hidrólise. Sendo assim, a nitrila também é considerada um derivado de ácido carboxílico. O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : O OH HOH HOH HOHHOH R C N HOH Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos 28
  29. 29. DQOI - UFC Prof. Nunes Excetuando-se as nitrilas, todos os outros derivados de ácidos carboxílicos têm estruturas muito similares, fato este que faz com que estas funções orgânicas tenham reatividades semelhantes. Caracterizam-se pela presença de um grupo acila ligado a um grupo S que será substituído nas reações de substituição do grupo acila. Análise EstruturalAnálise Estrutural R O S S = Cl (cloreto de acila) = OR (éster) = OCOR (anidrido) = NR2 (amida) grupo acila 29
  30. 30. DQOI - UFC Prof. Nunes Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos Cloreto de acila Anidrido ácido Tioéster Éster amida Nitrila ou Grupo ciano138
  31. 31. DQOI - UFC Prof. Nunes Um importante fator estrutural dos derivados de ácidos carboxílicos é que o átomo ligado ao grupo acila carrega um par de elétrons desemparelhado que é capaz de interagir com o sistema π do grupo carbonila. Esta deslocalização de elétrons pode ser representada em formas de ressonância: Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 31
  32. 32. DQOI - UFC Prof. Nunes Em comum com outros grupos funcionais que possuem uma carbonila, e os ácidos carboxílicos e seus derivados têm um arranjo planar de ligações de seus grupos carbonila. O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : - + - + - + - + O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 32
  33. 33. DQOI - UFC Prof. Nunes Os elétrons deslocalizados a partir do substituinte estabilizam o grupo carbonila e diminuem seu caráter eletrofílico. R O X - + A extensão desta deslocalização de elétrons depende das propriedades doadoras do substituinte. Geralmente, quanto menos eletronegativo for X, melhor grupo doador ele será. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 33 cloretos de acila ac. carboxílico anidrido ácido éster amida
  34. 34. DQOI - UFC Prof. Nunes A estabilização por ressonância em cloretos de acila não é pronunciada como em outros derivados de ácidos carboxílicos. Devido ao fato da ligação C-Cl ser muito longo (180 pm), a interação entre o orbital 3p do cloro e o orbital π da carbonila, a doação de elétrons é menos efetiva. Isto torna a carbonila mais eletrofílica, susceptível ao ataque de nucleófilos. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 34 estabilização fraca por ressonância
  35. 35. DQOI - UFC Prof. Nunes Os anidridos de ácido são mais estabilizados por deslocalização de elétrons do que os cloretos de acila. O par de elétrons isolado do oxigênio são deslocalizados de forma mais eficaz para o grupo carbonila. A ressonância envolve dois grupos carbonila de um anidrido de ácido. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 35
  36. 36. DQOI - UFC Prof. Nunes O grupo carbonila de um éster é mais estabilizado do que a de um anidrido. No anidrido, os dois grupos acila “disputam” o par de elétrons livres de oxigênio, Cada carbonila é menos estabilizada do que a única carbonila de um éster. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 36 éster anidrido ácido é mais efetivo que
  37. 37. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ésteres são estabilizados por ressonância, da mesma forma que os ácidos carboxílicos, mas não tanto como amidas. Nas amidas, o nitrogênio é menos eletronegativo que o oxigênio e, portanto, é um melhor doador de par de elétrons. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 37 estabilização por ressonância muito efetiva
  38. 38. DQOI - UFC Prof. Nunes Um exemplo extremo de estabilização grupo carbonila é visto em ânions carboxilato: O oxigênio com carga negativa é um forte doador de elétrons para o grupo carbonila. A ressonância em ânions carboxilato é mais eficaz do que a ressonância em ácidos carboxílicos, cloretos de acila, anidridos, ésteres e amidas. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 38
  39. 39. DQOI - UFC Prof. Nunes A tabela a seguir, sumariza os efeitos estabilizadores de grupos substituintes na carbonila à qual estão ligados. Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade 39 Velocidade relativas de hidrólise reatividade crescente Menos reativo Mais reativo
  40. 40. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : O OH ? ?? ? Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados Como podemos preparar derivados de ácidos carboxílicos? 40
  41. 41. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila A reatividade dos ácidos carboxílicos e seus derivados de ácido carboxílico é semelhante à reatividade dos aldeídos e cetonas de uma certa forma. Em ambos os casos, o grupo carbonila é eletrofílico e sujeito ao ataque por um nucleófilo. Em ambos os casos, as mesmas regras e princípios regem as transferências de prótons que acompanham as reações. 41 haleto de acila anidrido ácido éster amida aldeído cetona carbonila
  42. 42. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila No entanto, existe uma diferença fundamental entre derivados de ácidos carboxílicos e os aldeídos/cetonas. Especificamente, os derivados de ácidos carboxílicos possuem um heteroátomo (Z) que pode funcionar como um grupo de saída, enquanto os aldeídos e cetonas não. 42 Pode atuar como um grupo abandonador atuar como um grupo abandonador NÃO Pode
  43. 43. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Quando um derivado de ácido carboxílico sofre um ataque nucleófilo, pode ocorrer uma reação na qual o nucleófilo substitui o grupo abandonador. Este tipo de reação é chamado de substituição nucleofílica no grupo acila. 43 Pode atuar como um grupo abandonador atuar como um grupo abandonador NÃO Pode
  44. 44. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila O mecanismo da reação de substituição nucleofílica no grupo acila pode ser visualizado abaixo: 44 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador A carbonila é atacada pelo nucleófilo formando um intermediário tetraédrico O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é reformada.
  45. 45. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Na primeira etapa, um nucleófilo ataca a carbonila, formando um intermediário tetraédrico (alcóxido). Na segunda etapa, o grupo carbonila é refeito através da perda de um grupo de saída. A restauração da ligação dupla (C=O) é uma poderosa força motriz. Íons hidreto (H-) e Carbânions (C-) não são bons grupos abandonadores, de modo que este tipo de reação não é observado para cetonas ou aldeídos. 45 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador A carbonila é atacada pelo nucleófilo formando um intermediário tetraédrico O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é reformada.
  46. 46. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Vamos analisar um exemplo específico de uma substituição nucleofílica no grupo acila, para que possamos ver como a regra se aplica. Consideremos a seguinte transformação: Nesta reação, um cloreto de acila é convertido num éster. O mecanismo desta transformação tem dois passos. No primeiro passo, o metóxido funciona como um nucleófilo e ataca o grupo carbonila, formando um intermediário tetraédrico: 46
  47. 47. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Para que a carbonila seja restaurada, um grupo abandonador deve sair, lembrando que hidretos (H-) e carbânions (C-) são péssimos grupos abandonadores. Portanto, restam apenas duas opções: - eliminar o metóxido e obter o produto de partida, ou - eliminar o cloreto e obter o éster. 47 perda do grupo abandonador
  48. 48. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila A grande maioria das reações de substituição nucleofílica no grupo acila exibirão as duas etapas principais: ataque nucleofílico e perda de um grupo de saída para restaurar a carbonila. Mas muitos dos mecanismos de reação também exibirão a transferência de prótons. A fim de chamar cada mecanismo de forma adequada, é necessário conhecer aqueles que ocorrem as transferências de prótons. 48 Como sintetizar os derivadosataque nucleofílico perda do grupo abandonador A carbonila é atacada pelo nucleófilo formando um intermediário tetraédrico O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é reformada.
  49. 49. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila A regra a seguir nos guiará para decidir se deve ou não empregam transferências de prótons em um mecanismo especial: Em condições ácidas, evite a formação de carga negativa. Em condições alcalinas (condições fortemente básicas, tais como hidróxido ou metóxido), evite a formação de carga positiva. Esta regra determina que todos os participantes de uma reação (reagentes, intermediários e grupos abandonadores) devem ser compatíveis com as condições empregadas. Como um exemplo, considere o seguinte reação: 49
  50. 50. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Nesta reação, um éster é convertido num ácido carboxílico em condições catalisadas por ácido. O nucleófilo, neste caso, é a água (H2O). No entanto, a primeira etapa do mecanismo não pode simplesmente ser um ataque nucleófilo. 50 coordenada da reação Energia livre
  51. 51. DQOI - UFC Prof. Nunes Como sintetizar os derivados Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila O que está errado com este passo? O intermediário tetraédrico apresenta uma carga negativa, que não é compatível com as condições ácidas. O diagrama de energia ilustra uma grande energia de ativação (Ea) para esta etapa. 51 Como sintetizar os derivados coordenada da reação Energia livre
  52. 52. DQOI - UFC Prof. Nunes Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Para evitar a formação de uma carga negativa, um catalisador ácido é utilizado inicialmente para protonar a carbonila. Uma carbonila protonada é significativamente mais eletrofílica e, agora, quando água atacar, nenhuma carga negativa é formada. 52
  53. 53. DQOI - UFC Prof. Nunes Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Como pode ser visto no diagrama de energia, a energia de ativação (Ea) é agora muito menor, porque os reagentes já são ricos em energia e nenhuma carga negativa está sendo formada. 53 coordenada da reação Energia livre
  54. 54. DQOI - UFC Prof. Nunes Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila A regra sobre como evitar cargas negativas é aplicada somente em condições ácidas. A história é diferente em condições básicas. Considere o que acontece quando um éster é tratado com o íon hidróxido. Nesse caso, a carbonila não é protonada antes do ataque nucleofílico. 54 coordenada da reação Energia livre
  55. 55. DQOI - UFC Prof. Nunes Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Sob condições básicas, o hidróxido ataca a carbonila diretamente para dar um intermediário tetraédrico. O diagrama de energia mostra que a energia ativação (Ea) não é muito grande, porque uma carga negativa está presente em ambos os reagentes e no intermediário. Em outras palavras, uma carga negativa não está sendo formada, mas está sendo meramente transferida de um local para outro. 55 coordenada da reação Energia livre
  56. 56. DQOI - UFC Prof. Nunes Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila Quando se utiliza uma amina como nucleófilo, o ataque à carbonila ocorre diretamente sem a protonação prévia da carbonila. 56
  57. 57. DQOI - UFC Prof. Nunes Como podemos interconvertê-los? O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : O OH ? ?? ? ? ? ? ? Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados Regra: um derivado só pode ser convertido em outro menos reativo. 57
  58. 58. DQOI - UFC Prof. Nunes Como os cloretos de acila são os mais reativos entre os derivados dos ácidos, temos que usar reagentes especiais para prepará-los. Os mais utilizados são o SOCl2 (cloreto de tionila) e o PCl5 (pentacloreto de fósforo). Síntese dos Cloretos de AcilaSíntese dos Cloretos de Acila 58 ácído 2-metilpropanóico cloreto de 2-metilpropanoíla (90%) calor
  59. 59. DQOI - UFC Prof. Nunes MecanismoMecanismo 59 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Ácido carboxílico atua como um nucleófilo e ataca o cloreto de tionila transferência H+ O íon cloreto é expulso como um grupo abandonador Um proton é removido Excelente grupo abandonador ataque nucleofílico perda do grupo abandonador O grupo abandonador é expluso e se degrada em SO2 e Cl- O íon cloreto atua como um nucleófilo e ataca a carbonila ETAPA 1 ETAPA 2
  60. 60. DQOI - UFC Prof. Nunes O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : O OH O OH SOCl2 HOH HO O + HCl HCl + ROH HNR2 HCl + Um cloreto de acila, sob tratamento com um nucleófilo apropriado, pode ser convertido facilmente em qualquer um dos outros derivados. Reações de Cloretos de AcilaReações de Cloretos de Acila 60
  61. 61. DQOI - UFC Prof. Nunes O L R Todas as reações de Substituição Nucleofílicas no Carbono Acílico têm mecanismos similares: uma adição nucleofílica seguida de uma eliminação. Nu H O- L R Nu H O- L R Nu H + O Nu R + HL Adição Nucleofílica Eliminação Substituição Nucleofílica + Mecanismo GeralMecanismo Geral 61
  62. 62. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratados com água, os cloretos de acila são hidrolisados para gerar os ácidos carboxílicos. O mecanismo desta transformação requer três etapas: Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila 62 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Água atua como um nucleófilo e ataca a carbonila transferência H+ A carbonila é restaurada pela expulsão do íon cloreto como grupo abandonador Um proton é removido para gerar o ácido carboxílico
  63. 63. DQOI - UFC Prof. Nunes Esta reação produz HCl como um sub-produto, o qual, muitas vezes, pode produzir reações indesejáveis com outros grupos funcionais que podem estar presentes no composto. Desta forma, a piridina é usada para remover o HCl que é produzido. Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila 63 piridina Cloreto de piridínio
  64. 64. DQOI - UFC Prof. Nunes O substituição nucleofílica em haletos de acila é muito mais rápida que em haletos de alquila. O carbono hibridizado sp2 de um cloreto de acila é menos impedido estericamente que o carbono sp3 de um haleto de alquila, fazendo um cloreto de acila mais “aberto” para o ataque nucleofílico. Além disto, diferentemente do estado de transição da reação SN2 ou de um intermediário carbocátion em reação SN1, o intermediário tetraédico em substituições nucleofílicas no grupo acila tem um arranjo de ligações mais estável, e pode ser formado via um estado de transição de menor energia. Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila 64 Cloreto de benzoíla Cloreto de benzila Velocidade relative de hidrólise Cloreto de benzila
  65. 65. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratado com um álcool, os cloretos de acila são convertidos em ésteres. O mecanismo desta transformação é análoga à hidrólise de um cloreto de acila, e a piridina é usada como uma base para neutralizar o HCl que é produzido. Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila 65 piridina piridina
  66. 66. DQOI - UFC Prof. Nunes Dizemos que a hidroxila (OH) sofre acilação. Esta reação é sensível aos efeitos estéricos, o que pode ser explorado para acilar seletivamente um álcool primário na presença de um álcool mais impedido. Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila 66 piridina OH O HO
  67. 67. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratado com amônia, os cloretos de acila são convertidos em amidas. A piridina não é usada nesta reação, porque a própria amônia é uma base suficientemente forte para neutralizar o HCl que é produzido. Para esta reação, dois equivalentes de amônia são necessários; um para o ataque nucleofílico e o outro para neutralizar o HCl. Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila 67 (dois equivalentes)
  68. 68. DQOI - UFC Prof. Nunes Esta reação também ocorre com aminas primárias e secundárias para produzir amidas N-substituídas e N,N-disubstituídas, respectivamente. Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila 68 (dois equivalentes) (dois equivalentes) (dois equivalentes)
  69. 69. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratado com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os cloretos de acila são reduzidos aos alcoóis: O mecanismo da reação ocorre em duas etapas. Primeiro, o cloreto de acila é tratado com LAH e, em seguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão reacional. Redução de Cloreto de AcilaRedução de Cloreto de Acila 69 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador LAH entrega o íon hidreto que ataca a carbonila transferência H+ A carbonila é restaurada pela expulsão do íon cloreto como grupo abandonador segundo ataque nucleofílico A carbonila é atacada novamente pelo hidreto gerando um alcóxido Após a reação ser completada, o íon alcóxido é protonado com um ácido
  70. 70. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratado com um reagente de Grignard, os cloretos de acila são convertidos em alcoóis, com a introdução de dois grupos alquila. Assim como ocorre com o LAH, o mecanismo ocorre em duas etapas. Primeiro o cloreto de ácido é tratado com o reagente de Grignard e, em seguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão reacional. Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos 70 70 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador O reagente de Grignard atua como um nucleófilo e ataca a carbonila transferência H+ A carbonila é restaurada pela expulsão do íon cloreto como grupo abandonador segundo ataque nucleofílico A carbonila é atacada novamente pelo reagente de Grignard gerando um alcóxido Após a reação ser completada, o íon alcóxido é protonado com um ácido
  71. 71. DQOI - UFC Prof. Nunes A reação entre um cloreto de acila e um reagente de Grignard, não pode ser usado para produzir uma cetona. Usando um equivalente do reagente de Grignard leva a uma mistura de produtos. A produção de uma cetona requer o uso de um nucleófilo de carbono mais seletivo que irá reagir com os cloretos de acila mais rapidamente do que as cetonas. Existem muitos desses reagentes. O mais vulgarmente um reagente utilizado para este fim é um cuprato de dialquil-lítio, também chamado um reagente de Gilman. Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos 71 cuprato de dialquil-lítio
  72. 72. DQOI - UFC Prof. Nunes Os grupos alquílicos neste reagente estão ligados ao cobre ao invés de magnésio, e seu caráter carbânico é menos pronunciado (a ligação C-Cu é menos polarizada do que uma ligação C-Mg). Este reagente pode ser utilizado para converter os cloretos de acila em cetonas com excelentes rendimentos. A cetona resultante não é atacada nestas condições reacionais. Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos 72
  73. 73. DQOI - UFC Prof. Nunes Reações de Cloreto de AcilaReações de Cloreto de Acila 73 piridina xs = excesso
  74. 74. DQOI - UFC Prof. Nunes Os anidridos de ácido podem ser preparados pelo tratamento de um cloreto de acila com o íon carboxilato, o qual funciona como um nucleófilo. O mecanismo desta transformação envolve apenas duas etapas: Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos 74 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador
  75. 75. DQOI - UFC Prof. Nunes Anidridos cíclicos, nos quais os anéis têm 5 ou 6 membros, podem ser preparados pelo simples aquecimento de ácidos dicarboxílicos em um solvente inerte. O mecanismo segue as características do mecanismo geral, como veremos no próximo slide. 50 Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos 75 Ácido maleico Anidrido maleico (89%) Água tetracloroetano
  76. 76. DQOI - UFC Prof. Nunes O O O H O H.. .. .. .. O O O O- O O H O H.. .. .. + ~ H+ O- O O H O H H .. .. + : + H2O 230 o C MecanismoMecanismo 76
  77. 77. DQOI - UFC Prof. Nunes O N R R .. O O R.. .. O O O .. .. O Cl .. .. : O OH HOH ROH HNR2 X 2 O O- + NH2R2 + O OH + NHR2 H2O/OH- O O- 2 O OH + Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos Cloreto de aciia Anidrido ácido éster amida X 77
  78. 78. DQOI - UFC Prof. Nunes As reações de anidridos são diretamente análogas às reações de cloretos de acila. A única diferença está na identidade do grupo de saída. Com um cloreto de acila, o grupo abandonador é um grupo abandonador, e o subproduto da reação é o HCl. Com um anidrido de ácido, o grupo abandonador é grupo abandonador, e, por conseguinte, o subproduto é um ácido carboxílico. Como resultado, não é necessário utilizar piridina em reações com anidridos de ácidos, porque HCl não é produzido. Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos 78 grupo abandonador grupo abandonador
  79. 79. DQOI - UFC Prof. Nunes Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos 79 calor xs = excesso
  80. 80. DQOI - UFC Prof. Nunes O anidrido acético e frequentemente utilizado para acetilar alcoóis e aminas: Estas reações são utilizadas na preparação comercial da Aspirina® e do TylenolTM. Acetilação com Anidridos AcéticoAcetilação com Anidridos Acético 80 Anidrido acético Anidrido acético
  81. 81. DQOI - UFC Prof. Nunes O anidrido ácido é ativado pela protonação de uma de suas carbonilas, tornando-a mais eletrofílica e, consequentente, mais susceptíveisl ao ataque dos nucleófilos. Hidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise ÁcidaHidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise Ácida 81 etapa determinante rápido, -H+ rápido rápido
  82. 82. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos, quando tratado com uma base forte, reagem com haletos de alquila para produzirem ésteres. O ácido carboxílico é primeiro desprotonado para dar um íon carboxilato, o qual, em seguida, funciona como um nucleófilo e ataca o haleto de alquila num processo SN2. Portanto, as limitações esperadas das reações SN2 são aplicadas. Especificamente, os haletos de alquila terciários não podem ser utilizados. Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres 82
  83. 83. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ácidos carboxílicos também são convertidos em ésteres, quando tratados com um álcool na presença de um catalisador ácido. Este processo chama-se a esterificação de Fischer. Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres 83
  84. 84. DQOI - UFC Prof. Nunes O mecanismo da esterificação de Fischer se dá em várias etapas: Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres 84 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Protonação da carbonila a torna mais eletrofílica transferência H+ A carbonila é restaurada pela expulsão da molécula de água como grupo abandonador A carbonila é atacada pelo nucleófilo Após a reação ser completada, a carbonila é desrotonada por uma molécula de metanol transferência H+ transferência H+ transferência H+ O proton é transferido para uma molécula de metanol
  85. 85. DQOI - UFC Prof. Nunes O mecanismo da esterificação de Fischer apresentado é exatamente o mesmo que seria de esperado para uma substituição nucleofílica no grupo acila, o qual ocorre sob condições ácidas. A evidência para este mecanismo vém de experiências de marcação isotópica, nas quais o átomo de oxigênio do álcool é substituído por um isótopo mais pesado de oxigênio (18O) e a localização deste isótopo é controlada ao longo da reação. Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres 85
  86. 86. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ésteres podem ser convertidos em ácidos carboxílicos por tratamento com hidróxido de sódio seguido pela adição de um ácido. Este processo é chamado de saponificação. O mecanismo se dá em três etapas: Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação 86 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Hidróxido atua como nuceófilo e ataca a carbonila transferência H+ O ácido carboxílico é desprotonado pelo alcóxido, gerando o íon carboxilato A carbonila é restaurada pela expulsão do íon alcóxido
  87. 87. DQOI - UFC Prof. Nunes Etapa 1) ataque nucleófilo do íon hidróxido à cabonila; Etapa 2) perda de um grupo abandonador com a restauração da ligação dupla (C=O) da carbonila. Etapa 3) Desprotonação da carboxila para gerar o íon carboxilato. Hidrólise Básica de ÉsteresHidrólise Básica de Ésteres 87 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Hidróxido atua como nuceófilo e ataca a carbonila transferência H+ O ácido carboxílico é desprotonado pelo alcóxido, gerando o íon carboxilato A carbonila é restaurada pela expulsão do íon alcóxido
  88. 88. DQOI - UFC Prof. Nunes A hidrólise básica de ésteres é chamada de saponificação, que significa “fazer sabão”. Mais de 2000 anos atrás, os fenícios faziam sabão aquecendo gordura (ésteres de cadeia longa) animal com cinzas (ricas em K2CO3) de árvores. Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação (sabão) 88 calor glicerol Carboxilato de potássio
  89. 89. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação 89 Molécula de gordura glicerol Moléculas de sabão
  90. 90. DQOI - UFC Prof. Nunes -O O -O O -O O -O O -O O -O O -O O -O O -O O O- O O- O -O O -O O -O O O- O O- O - Ações dos SabõesAções dos Sabões H2O 90
  91. 91. DQOI - UFC Prof. Nunes Soap Lady “During the Victorian Age (1837-1901), she was one of two mummies found in a local excavation. The combination of alkaline soil and fat turned her body into a life-size bar of soap - one of the most unusual ways to become a mummy”. National Geographic Channel. Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação 91
  92. 92. DQOI - UFC Prof. Nunes Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos carboxilícos e álcoois. Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos carboxilícos e álcoois. O mecanismo desta reação se dá em várias etapas. 92
  93. 93. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres 93 ataque nucleofílico perda do grupo abandonador Protonação da carbonila a torna mais eletrofílica transferência H+ A carbonila é restaurada pela expulsão da molécula de metanol abandonador A carbonila é atacada pelo nucleófilo (H2O) Após a reação ser completada, a carbonila é desrotonada por uma molécula de água transferência H+ transferência H+ transferência H+ O proton é transferido para uma molécula de água
  94. 94. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise de Ésteres - MecanismoHidrólise de Ésteres - Mecanismo A espécie mais importantes no mecanismo de hidrólise é o intermediário tetraédrico. Evidência em apoio da existência do intermediário tetraédrico foi observada pelo professor Myron Bender, com base em experimentos de marcação isotópica realizados na Universidade de Chicago. 1924 -1988 94 Benzoato de etilaBenzoato de etila (marcado com 18O) Água (marcada com 18O) Intermediário tetraédrico Água
  95. 95. DQOI - UFC Prof. Nunes Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres Éteres reagem lentamente com amônia e aminas para formar amidas. Este processo tem pouca utilidade prática, porque a preparação de amidas é feita mais eficientemente a partir da reação entre cloretos de acila e amoníaco (ou aminas primárias ou secundárias). 95
  96. 96. DQOI - UFC Prof. Nunes Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres. A amina dever primária ou secundária para que a reação ocorra. Aminas terciárias não podem formar amidas, porque elas não têm próton no nitrogênio que possa ser deslocado para um grupo acila. Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres 96 Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida (61%) etanol calor
  97. 97. DQOI - UFC Prof. Nunes Aminólise de Ésteres - MecanismoAminólise de Ésteres - Mecanismo 97 éster amônia Intermediário tetraédrico Intermediário tetraédrico amida álcool Formação do intermediário tetraédrico Dissociação do intermediário tetraédrico
  98. 98. DQOI - UFC Prof. Nunes Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres. A reação de amônia e aminas com ésteres segue o mesmo mecanismo geral que em outras reações de substituição nucleofílica no grupo acila. Um intermediário tetraédrico é formado na primeira etapa do processo que se dissocia na segunda fase. Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres 98 Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida (61%) etanol calor
  99. 99. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratados com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os ésteres são reduzidos para se obter os alcoóis. O mecanismo para este processo é um tanto complexo, mas a versão simplificada é mostrada a seguir. Redução de ÉsteresRedução de Ésteres 99
  100. 100. DQOI - UFC Prof. Nunes Redução de ÉsteresRedução de Ésteres 100 perda do grupo abandonadorTransferência hidreto A carbonila é restaurada pela expulsão do íon metóxidoA carbonila é atacada pelo hidreto O proton é transferido para o alcóxido a partir de uma molécula de água Um segundo hidreto é transferido Transferência hidreto
  101. 101. DQOI - UFC Prof. Nunes Este mecanismo é análogo ao mecanismo de redução de um cloreto de acila com LiAlH4. O primeiro equivalente de LiAlH4 reduz o éster a um aldeído, e o segundo equivalente de LiAlH4 reduz o aldeído para um álcool. Tratar um éster com apenas um equivalente de LiAlH4 não é um método eficiente para a preparação de um aldeído, porque aldeídos são mais reativos do que ésteres e reagirá com LiAlH4 imediatamente depois de ser formado. Se o produto desejado é um aldeído, então DIBAH é usado como um agente redutor, em vez de LiAlH4. A reação é realizada a baixa temperatura para prevenir a redução do aldeído. Redução de ÉsteresRedução de Ésteres 101
  102. 102. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratado com um reagente de Grignard, os ésteres são reduzidos para se obter os alcoóis com a introdução de dois grupos alquila. Este mecanismo é análogo ao da reação entre um reagente de Grignard e um cloreto de acila. Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard 102
  103. 103. DQOI - UFC Prof. Nunes Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard 103 perda do grupo abandonador A carbonila é restaurada pela expulsão do íon alcóxido O reagente de Grignard atua como um nucleófilo e ataca a cabonila Transferência de H+ ataque nucleofílico segundo ataque nucleofílico O reagente de ataca a cabonila, gerando o alcóxido O próton é transferido do íon hidrônio para o alcóxido
  104. 104. DQOI - UFC Prof. Nunes Amidas são facilmente preparadas pela acilação de amônia e aminas com cloretos de acila, anidridos ou ésteres. Dois equivalentes molares de amina são requeridos na reação com cloretos de acila e anidridos ácidos: uma molécula de amina atua como um nucleófilo e a outra como uma base de Bronsted. Preparação de AmidasPreparação de Amidas 104 Mais reativo Menos reativo
  105. 105. DQOI - UFC Prof. Nunes É possível usar apenas um equivalente molar de amina em reações nas quais alguma outra base, como o hidróxido de sódio, esteja presente na mistura de reação para reagir com o cloreto de hidrogênio ou ácido carboxílico que é formado. Este procedimento é útil nos casos em que a amina é valiosa ou está disponível somente em pequenas quantidades. Ésteres e aminas reagem na proporção de 1:1 molar dar amidas. Nenhum produto ácido é formado a partir do éster, e assim nenhuma base adicional é necessária. Preparação de AmidasPreparação de Amidas 105 amina metil éster amida metanol
  106. 106. DQOI - UFC Prof. Nunes Todas estas reações procedem pela adição nucleofílica ao grupo carbonila, seguido da dissociação do intermediário tetraédrico. Preparação de AmidasPreparação de Amidas 106 Agente acilante Amina Intermediário tetraédrico Amida Ácido conjugado do grupo abndonador
  107. 107. DQOI - UFC Prof. Nunes Amidas são, algumas vezes, preparadas diretamente a partir de ácidos carboxílicos e aminas através de um processo em duas etapas. 1) O primeiro passo é uma reação ácido-base em que o ácido e a amina combinam para formar um sal de carboxilato de amônio. 2) No aquecimento, o sal carboxilato de amônio perde água para formar uma amida. Preparação de AmidasPreparação de Amidas 107 Ácido carboxílico Amina Carboxilato de amônio Amida Água calor
  108. 108. DQOI - UFC Prof. Nunes Na prática, ambas as etapas podem ser combinadas em uma simples operação, simplesmente aquecendo um ácido carboxílico juntamente com uma amina. Estes métodos térmicos para preparar amidas são limitados em sua generalidade. Na maioria das vezes, amidas são preparadas em laboratório a partir de cloretos de acila, anidridos ácidos, ou ésteres; e estes são os métodos que devem ser aplicados para resolver problemas de síntese. Preparação de AmidasPreparação de Amidas 108 Ácido benzóico Anilina N-fenilbenzamida (80-84%) Água
  109. 109. DQOI - UFC Prof. Nunes Lactamas são amidas cíclicas análogas às lactonas, que são ésteres cíclicos. A maioria das lactamas são conhecidas por seus nomes comuns, como os exemplos apresentados abaixo. Preparação de LactamasPreparação de Lactamas 109 N-metilpirrolidona (um solvente apolar aprótico) ε-caprolactama (usado para preparer um tipo de nylon)
  110. 110. DQOI - UFC Prof. Nunes Assim como as amidas são mais estáveis que os ésteres, as lactamas são mais estáveis que as lactonas. Assim, embora as β-lactonas são dificilmente acessíveis, as β-lactamas estão entre os melhores produtos da insdústria farmacêutica. As penicilinas e as cefalosporinas, as quais são tão úteis no tratamento de infecções bacterianas, as β-lactamas são comumente referidas como antibióticos β-lactâmicos. Preparação de LactamasPreparação de Lactamas 110 Penicilina G Cefalexina
  111. 111. DQOI - UFC Prof. Nunes As amidas podem ser hidrolisadas para dar os ácidos carboxílicos na presença de um ácido aquoso, mas o processo é lento e requer aquecimento para ocorrer a uma velocidade apreciável. O mecanismo para esta transformação é análogo ao da hidrólise de ésteres catalisada por ácido. Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas 111 calor
  112. 112. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas 112 perda do grupo abandonador A carbonila é restaurada pela expulsão da molécula de amônia A água atua como um nucleófilo e ataca a cabonila Transferência de H+ ataque nucleofílico A amonia atua como base e desprotona a carbonila protonada O próton é transferido do íon hidrônio para a carbonila, deixando-a mais eletrofílica Transferência de H+ Transferência de H+ Transferência de H+ A água desprotona a hidroxila protonada
  113. 113. DQOI - UFC Prof. Nunes As amidas também são hidrolisadas quando aquecidas em uma solução aquosa básica, embora o processo seja muito lento. O mecanismo é análogo ao da saponificação de ésteres. Hidrólise Básica de AmidasHidrólise Básica de Amidas 113 perda do grupo abandonador A carbonila é restaurada pela expulsão da molécula de amônia Transferência de H+ ataque nucleofílico O íon amindeto atua como base e desprotona a carbonila protonada Transferência de H+ O íon carboxilato é formado
  114. 114. DQOI - UFC Prof. Nunes Quando tratadas com o excesso de LiAlH4 ≡ LAH, amidas são convertidas em aminas. Nesta reação a carbonila é removida. Redução de AmidasRedução de Amidas 114
  115. 115. DQOI - UFC Prof. Nunes Compostos que possuem dois grupos acila ligados a um único nitrogênio são conhecidos como imidas. As imidas mais comuns são as cíclicas: Imidas cíclicas podem ser preparadas pelo aquecimento de sais de amônio com ácidos dicarboxílicos. ImidasImidas 115 Imida Succinimida Ftalimida Ácido succínico amônia Succinato de amônio Succinimida (83%)
  116. 116. DQOI - UFC Prof. Nunes A única reação de substituição nucleofílica no grupo acila que amidas sofrem é a hidrólise. Amidas são bastante estáveis em água, mas a ligação amida é clivada sobre sob aquecimento na presença de ácidos e bases fortes. Esta clivagem produz uma amina e um ácido carboxílico. Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas 116 amida água ácido carboxílico amina
  117. 117. DQOI - UFC Prof. Nunes Em meio ácido, Em ácido, no entanto, a amina é protonada, gerando um íon amônio. Em meio básico, o ácido carboxílico é desprotonado, dando um íon carboxilato. Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas 117 amida Íon hidrônio ácido carboxílico Íon amônio amida Íon hidróxido aminaíon carboxilato
  118. 118. DQOI - UFC Prof. Nunes As reações ácido-base que ocorrem após a ligação amida estar quebrada, fazem a hidrólise total irreversível em ambos os casos. A amina é protonada em meio ácido e o ácido carboxílico é desprotonado em base. Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas 118 2-fenilbutanamida Ácido 2-fenilbutanóico (90%) Sulfato de hidrogênio amônio 2-(4-bromofenil)acetamida (p-bromocetanilida) Acetato de potássio p-bromoanilina (90%) calor calor água-etanol
  119. 119. DQOI - UFC Prof. Nunes O amida é ativada para ataque nucleofílico pela protonação do oxigênio da carbonila. O cátion produzido nesta etapa é estabilizado por ressonância que envolve o par de elétrons livres do nitrogênio solitário, e é mais estável do que o intermediário no qual o nitrogênio da amida está protonado. Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo 119 Formas de ressonância mais estáveis de uma amida O-protonada Protonação do oxigênio da carbonila Protonoção do nitrogênio da amida Íon acilamônio Carga localizada no nitrogênio
  120. 120. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo 120 Etapa 1) Protonação do oxigênio da amida Etapa 2) Adição nucleofílica da água Etapa 3) Desprotonação do íon oxônio para gerar a forma neutra do intermediário tetraédrico
  121. 121. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo 121 Etapa 4) Protonação do nitrogênio da amida Etapa 5) Dissociação da forma N-protonada do intermediário para gerar amonia e a protonada do ácido carboxílico
  122. 122. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo 122 Etapa 6) Transferência de próton para gerar o íon amônio e o ácido carboxílico.
  123. 123. DQOI - UFC Prof. Nunes Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman Amidas, sob tratamento com bromo em solução básica, leva à formação de aminas. Esta reação foi descoberta no século XIX Químico alemão August W. Hofmann e é chamado o Rearranjo de Hofmann. O grupo R ligado à função carboxamida pode ser um grupo alquila ou arila. 123 amida bromo íon hidróxido amina íon brometo íon carbonato água
  124. 124. DQOI - UFC Prof. Nunes Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman A relação do produto (amina) com o reagente (amida) é bastante notável. Na reação global, é como se o grupo carbonila tivesse sido arrancado da amida, deixando para trás uma amina primária e, portanto, tendo um átomo de carbono a menos do que o amida. 124 3,3-dimetilbutanamida 2,2-dimetilpropanamina (94%) m-bromobenzamida m-bromoanilina (87%)
  125. 125. DQOI - UFC Prof. Nunes Preparação e Hidrólise de NitrilasPreparação e Hidrólise de Nitrilas Quando tratada com aquoso ácido, nitrilas podem ser convertidas em um ácido carboxílico. Este processo é chamado de hidrólise. Esta reação nos fornece um processo de duas etapas para conversão de um halogeneto de alquila em um ácido carboxílico. O primeiro passo é uma reação SN2, onde o íon cianeto atua como nucleófilo. A nitrila resultante é, em seguida, hidrolisada para se obter um ácido carboxílico. Uma vez que o primeiro passo é um processo SN2, a reação não pode ocorrer através halogenetos de alquilo terciários. 125
  126. 126. DQOI - UFC Prof. Nunes Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas As nitrilas também podem ser preparadas através da desidratação de uma amida. Muitos reagentes pode ser usada para realizar a transformação, dentre eles o cloreto de tionila (SOCI2). Esta reação é útil para a preparação de nitrilas terciárias, as quais não podem ser preparadas através de um processo SN2. 126
  127. 127. DQOI - UFC Prof. Nunes Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas O mecanismo da reação se dá através de quatro etapas: 127 perda do grupo abandonador A base desprotona o nitrogênio ataque nucleofílico Transferência de H+ A base desprotona o nitrogênio Transferência de H+
  128. 128. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise Ácida de NitrilasHidrólise Ácida de Nitrilas Em condições ácidas, nitrilas são hidrolisadas para se obter amidas, as quais são, então, hidrolisadas para produzir os ácidos carboxílicos. 128 Carga positiva é removida via desprotonação ataque nucleofílico Transferência de H+ Protonação do grupo nitrila o torna mais eletrofílico Transferência de H+ Transferência de H+ Água atua como nucleófilo e ataca a nitrile protonada Carga positiva é removida via desprotonação Transferência de H+ O nitrogênio é protonado formando um intermediário estabilizado por ressonância
  129. 129. DQOI - UFC Prof. Nunes Hidrólise Básica de NitrilasHidrólise Básica de Nitrilas Alternativamente, as nitrilas podem também ser hidrolisadaos na presença de soluções aquosas básicas. Mais uma vez, a nitrila é convertida em primeiro lugar para uma amida que é, então, convertida em um ácido carboxílico. 129 ataque nucleofílico Transferência de H+ Hidróxido atua como nucleófilo e ataca o grupo ciano A carga negativa no nitrogênio é removida via protonação Transferência de H+ Transferência de H+ Protonação gera a amida
  130. 130. DQOI - UFC Prof. Nunes Review das Reações Ácidos Carboxílicos e Derivados Review das Reações Ácidos Carboxílicos e Derivados 130

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