Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFC Prof. Nunes
Universidade Federal do Ceará
Centro de Ciências
Departamento de Química Orgânica e Inorgânica
Química Orgânica II
Prof. Dr. José Nunes da Silva Jr.
nunes.ufc@gmail.com
Reações de Ácidos Carboxílicos
e Derivados
Prof. Dr. José Nunes da Silva Jr.
nunes.ufc@gmail.com
1 Atualizado em 15/06/16
Assista a video-aula
https://www.youtube.com/watch?v=s2Lw5orEQ0M

Os ácidos carboxílicos são compostos com uma porção –COOH.
Estes compostos são abundantes na natureza, onde eles são
responsáveis por alguns familiares odores.
Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos
2
Ácido acético
(cheiro de vinagre)
Ácido butanóico
(cheiro rançoso
da manteiga)
Ácido hexanóico
(cheiro de meias
sujas)
Ácido lático
(sabor azedo
do leite)

Os ácidos carboxílicos também são encontrados numa ampla gama de
produtos farmacêuticos.
Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos
AAS
(aspirina ®)
Ácido 4-aminosalicílico
(tratamento de
tuberculose)
Isotretinoina
(tratamento
da acne)
133

As características estruturais do grupo carboxila são mais aparentes no
ácido fórmico.
Adicionalmente, a hibridação sp2 do oxigênio da hidroxila permite que um de
seus pares de elétrons seja deslocalizado através do “overlap” com o
sistema π do grupo carbonila.
Ácidos Carboxílicos - EstruturaÁcidos Carboxílicos - Estrutura
planar
4
Comprimento das ligações Ângulo das ligações

Os ácidos carboxílicos reagem com alcoóis e formam ésteres por uma
reação conhecida como esterificação.
Tais reações são catalisadas por ácidos ou através da remoção da água
formada no meio reacional.
Reações de Ác. Carboxílicos - EsterificaçãoReações de Ác. Carboxílicos - Esterificação
5
ácido benzóico metanol
marcado com 18O
benzoato de metila
marcado com 18O
água
etapas 1-3 etapas 4-6

O
OH
HO
..
..
O-
OH
O
H
..
..
..
..
: +
~ H+
O-
O
O H
H
..
:
+
:
O
O
+ HOH
Mecanismo da EsterificaçãoMecanismo da Esterificação
6

O
O
O
O
O
HO
O
HO
O
HO
O
O
OH
OH
OH
+ 3 HOH
glicerol ácido graxo (palmítico)
triacilgliceróis (óleos e gorduras)
Síntese de Ésteres - EsterificaçãoSíntese de Ésteres - Esterificação
7

Os ácidos carboxílicos cujas moléculas têm um grupo hidroxila num carbono
γ ou δ
sofrem esterificação intramolecular e
dão ésteres cíclicos conhecidos com γ ou δ–lactonas.
Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas
8
ácido 4-hidroxibutanóico 4-butanolida
ácido 5-hidroxipentanóico 5-pentanolida
δ
γ

HO
O
OH
..
..
O
O
δ−lactona
α
β
χ
δ
α
β
χ δ
O
O-
H
OH
α
β
χ δ ..
+
~ H+
O
O-
O
H
H
α
β
χ δ ..
..
..
..
:
..
..
+
- H2O
Mecanismo de LactonizaçãoMecanismo de Lactonização
O mecanismo da esterificação intramolecular é idêntico ao mecanismo da
esterificação intermolecular.
9

- H2O
Reações em que se esperariam obter hidroxiácidos, frequentemente levam à
formação de lactonas, se sistemas com 5 ou 6 puderem ser formados:
Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas
10
ácido 5-oxoexanóico
5-hexanolida (78%)
ácido 5-hidroxiexanóico

A introdução de um halogênio no carbono-α de um ácido carboxílico requer
um conjunto de condições reacionais.
A bromação, por exemplo, envolve o tratamento do ácido carboxílico com
bromo, na presença de uma pequena quantidade de PCl3 como um
catalisador.
α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos
11
ácido carboxílico ácido α-bromo
carboxílico
bromo ácido bromídrico
ácido fenilacético ácido α-bromofenilacético

Reação de Hell–Volhard– Zelinsky – MecanismoReação de Hell–Volhard– Zelinsky – Mecanismo
12

Este método de bromação de ácidos carboxílicos é chamado de reação Hell–
Volhard– Zelinsky.
Às vezes, a reação é realizada utilizando-se pequenas quantidades de
fósforo como catalisador ao invés de PCl3.
13
ácido butanoico ácido 2-bromo-
butanóico (77%)
ácido 2-hidroxi-
butanóico (69%)
H2O, calor

Um método padrão para a preparação de um α-aminoácido utiliza
ácidos α-bromocarboxílicos como substrato e
amônia aquosa como nucleófilo.
14
ácido 3-metilbutanóico
ácido 2-bromo-
3-metilbutanóico (88%)
ácido 2-amino-
3-metilbutanóico (84%)

ácido 2-bromooctadecanóico
Ácidos α-iodo carboxílicos não são normalmente preparados pela iodação
direta de ácidos carboxílicos sob as condições da reação de Hell–Volhard–
Zelinsky.
Mostre como você converteria o ácido octadecanóico em seu derivado
2-iodo por uma sequência eficiente de reações.
ExercícioExercício
15
ácido octadecanóico ácido 2-iodooctadecanóico

A perda de uma molécula de CO2 a partir de uma molécula de ácido
carboxílico é conhecido como descarboxilação.
A descarboxilação de um ácido carboxílico simples ocorre grande
dificuldade.
Compostos que sofrem descarboxilação térmica incluem aqueles
relacionados com o ácido malônico.
Descarboxilação do Ácido Malônico
e Compostos Relacionados
16
ácido carboxílico alcano dióxido de carbono
ácido malônico
(ácido prapanodióico)
ácido etanoico dióxido de carbono

É importante observar que somente um grupo carboxila é perdido neste
processo.
No mecanismo abaixo, podemos observar a assistência que uma
carboxila dá à outra para a saída da molécula de CO2.
17
ácido malônico
(ácido prapanodióico)
ácido etanoico dióxido de carbono
dióxido de carbono forma enol do
ácido acético
ácido acético
lento rápido

18
dióxido de carbono forma enol do
ácido acético
ácido acético
lento rápido
estado de transição

Os prótons ligados no C2 do ácido malônico não estão diretamente
envolvidos no processo e, então,
podem ser substituídos por outros substituintes
sem muito efeito na facilidade de descarboxilação.
2
2
19
ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico ácido ciclobutanocarboxílic
(74%)
dióxido de
carbono
ácido 2-(2-ciclopentenil)malônico dióxido de
carbono
ácido 2-ciclopentenilacético
(98%)

Observe que a hidroxila grupo carboxila do ácido malônico fica para trás
durante a descarboxilação
não está diretamente envolvida no processo.
Compostos que têm substituintes outros sofrem descarboxilações análogas.
20

Os compostos que mais frequentemente sofrem este tipo de reação são
os β-cetoácidos, em que o carbono β
é uma função carbonila.
A descarboxilação de β-cetoácidos leva à formação de cetonas.
β
β
21
β-ceto ácido Forma enol da cetonadióxido de
carbono
cetona
ácido 2,2-dimetilacetoacético
3-metilbutan-2-ona dióxido de
carbono

Os ácidos carboxílicos são reduzidos a alcoóis por meio de tratamento com
hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH).
A primeira etapa do provável mecanismo é uma transferência de prótons,
porque o LAH não é um potente nucleófilo, mas pode funcionar como uma
base forte, formando um íon carboxilato.
Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos
22

Existem várias possibilidades para o resto do mecanismo. Uma possibilidade
envolve uma reação do íon carboxilato com AIH3, seguido de eliminação de
modo a formar um aldeído:
Sob estas condições, o aldeído não pode ser isolado. Em vez disso, é ainda
atacados pelo LAH para formar um alcóxido que é, então, protonado quando
H3O+ é adicionado ao fraco reacional.
23

Um método alternativo para reduzir ácidos carboxílicos envolve a utilização
de borano (BH3).
24
Mecanismo

A redução com borano é muitas vezes preferível à redução com LiAlH4,
porque o borano reage seletivamente com um grupo ácido
carboxílico na presença de um outro grupo carbonilílico.
Como um exemplo, se a reação seguinte fosse realizada com LAH em vez de
borano, ambos os grupos carbonílicos seriam reduzidos.
25

Os ácidos carboxílicos também sofrem muitas reações que não implicam em
uma mudança em seu estado de oxidação.
A substituição do grupo OH por um grupo diferente (Z) não envolve uma
mudança no estado de oxidação, se Z é um heteroátomo (Cl, S, N, etc.).
Os compostos deste tipo são chamados de derivados do ácido carboxílico.
Os quatro mais comuns são mostrados abaixo:
Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos
26
nenhuma mudança
no estado de oxidação
haleto de acila anidrido ácido éster amida
OH Z

Note que, em cada caso, existe um átomo de carbono (destacado em
verde) ligado aos heteroátomos.
Como resultado, cada um dos átomos de carbono tem o mesmo estado
de oxidação que o átomo de carbono de um ácido carboxílico.
Apesar de todos estes derivados apresentarem um grupo carbonila, a
presença da carbonila não é um requisito necessário para se qualificar
como um derivado de ácido carboxílico.
27

Os derivados de ácidos carboxílicos são assim chamados, pois todos podem
ser convertidos em ácidos carboxílicos por hidrólise. Sendo assim, a nitrila
também é considerada um derivado de ácido carboxílico.
O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
O
OH
HOH HOH
HOHHOH
R C N
HOH
28

Excetuando-se as nitrilas, todos os outros derivados de ácidos carboxílicos
têm estruturas muito similares, fato este que faz com que estas funções
orgânicas tenham reatividades semelhantes.
Caracterizam-se pela presença de um grupo acila ligado a um grupo S que
será substituído nas reações de substituição do grupo acila.
Análise EstruturalAnálise Estrutural
R
O
S
S = Cl (cloreto de acila)
= OR (éster)
= OCOR (anidrido)
= NR2 (amida)
grupo
acila
29

Cloreto de acila Anidrido ácido Tioéster
Éster amida Nitrila ou Grupo ciano138

Um importante fator estrutural dos derivados de ácidos carboxílicos é que o
átomo ligado ao grupo acila
carrega um par de elétrons desemparelhado que é
capaz de interagir com o sistema π do grupo carbonila.
Esta deslocalização de elétrons pode ser representada em formas de
ressonância:
Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade
31

Em comum com outros grupos funcionais que possuem uma carbonila, e os
ácidos carboxílicos e seus derivados têm um arranjo planar de ligações de
seus grupos carbonila.
O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
-
+
-
+
-
+
-
+
O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
32

Os elétrons deslocalizados a partir do substituinte estabilizam o grupo
carbonila e diminuem seu caráter eletrofílico.
R
O
X
-
+
A extensão desta deslocalização de elétrons depende das propriedades
doadoras do substituinte.
Geralmente, quanto menos eletronegativo for X, melhor grupo doador ele
será.
33
cloretos de acila
ac. carboxílico
anidrido ácido
éster
amida

A estabilização por ressonância em cloretos de acila não é
pronunciada como em outros derivados de ácidos
carboxílicos.
Devido ao fato da ligação C-Cl ser muito longo (180 pm), a interação entre o
orbital 3p do cloro e o orbital π da carbonila, a doação de elétrons é menos
efetiva.
Isto torna a carbonila mais eletrofílica, susceptível ao ataque de nucleófilos.
34
estabilização fraca
por ressonância

Os anidridos de ácido são mais estabilizados por
deslocalização de elétrons do que os cloretos de acila.
O par de elétrons isolado do oxigênio são
deslocalizados de forma mais eficaz para o
grupo carbonila.
A ressonância envolve dois grupos carbonila
de um anidrido de ácido.
35

O grupo carbonila de um éster é mais estabilizado do que a
de um anidrido.
No anidrido, os dois grupos acila “disputam” o par de
elétrons livres de oxigênio,
Cada carbonila é menos estabilizada
do que a única carbonila de um éster.
36
éster
anidrido ácido
é mais efetivo que

Os ésteres são estabilizados por ressonância,
da mesma forma que os ácidos carboxílicos,
mas não tanto como amidas.
Nas amidas, o nitrogênio é menos eletronegativo que o
oxigênio e, portanto,
é um melhor doador de par de elétrons.
37
estabilização por ressonância
muito efetiva

Um exemplo extremo de estabilização grupo carbonila é
visto em ânions carboxilato:
O oxigênio com carga negativa é um forte doador de elétrons para o grupo
carbonila.
A ressonância em ânions carboxilato é mais eficaz do que a ressonância em
ácidos carboxílicos, cloretos de acila, anidridos, ésteres e amidas.
38

A tabela a seguir, sumariza os efeitos estabilizadores de
grupos substituintes na carbonila à qual estão ligados.
39
Velocidade relativas
de hidrólise
reatividade
crescente
Menos
reativo
Mais
reativo

Como sintetizar os derivados
O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
O
OH
?
??
?
Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados
Como podemos preparar derivados de ácidos carboxílicos?
40

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila
A reatividade dos ácidos carboxílicos e seus derivados de ácido carboxílico é
semelhante à reatividade dos aldeídos e cetonas de uma certa forma.
Em ambos os casos, o grupo carbonila é eletrofílico e sujeito ao ataque por
um nucleófilo.
Em ambos os casos, as mesmas regras e princípios regem as transferências
de prótons que acompanham as reações.
41
aldeído cetona
carbonila

No entanto, existe uma diferença fundamental entre derivados de ácidos
carboxílicos e os aldeídos/cetonas.
Especificamente, os derivados de ácidos carboxílicos possuem um
heteroátomo (Z) que pode funcionar como um grupo de saída, enquanto os
aldeídos e cetonas não.
42
Pode
atuar como um
grupo abandonador
atuar como um
grupo abandonador
NÃO Pode

Quando um derivado de ácido carboxílico sofre um ataque nucleófilo, pode
ocorrer uma reação na qual o nucleófilo substitui o grupo abandonador.
Este tipo de reação é chamado de substituição nucleofílica no grupo acila.
43
Pode
atuar como um
grupo abandonador
atuar como um
grupo abandonador
NÃO Pode

O mecanismo da reação de substituição nucleofílica no grupo acila pode ser
visualizado abaixo:
44
ataque nucleofílico
perda do grupo
abandonador
A carbonila é atacada pelo
nucleófilo formando um
intermediário tetraédrico
O grupo abandonador é
expulso, e a carbonila é
reformada.

Na primeira etapa, um nucleófilo ataca a carbonila, formando um
intermediário tetraédrico (alcóxido).
Na segunda etapa, o grupo carbonila é refeito através da perda de um grupo
de saída.
A restauração da ligação dupla (C=O) é uma poderosa força
motriz.
Íons hidreto (H-) e Carbânions (C-) não são bons grupos abandonadores, de
modo que este tipo de reação não é observado para cetonas ou aldeídos.
45
perda do grupo
abandonador
reformada.

Vamos analisar um exemplo específico de uma substituição nucleofílica no
grupo acila, para que possamos ver como a regra se aplica.
Consideremos a seguinte transformação:
Nesta reação, um cloreto de acila é convertido num éster. O mecanismo desta
transformação tem dois passos. No primeiro passo, o metóxido funciona
como um nucleófilo e ataca o grupo carbonila, formando um intermediário
tetraédrico:
46

Para que a carbonila seja restaurada, um grupo abandonador deve sair,
lembrando que hidretos (H-) e carbânions (C-) são péssimos grupos
abandonadores.
Portanto, restam apenas duas opções:
- eliminar o metóxido e obter o produto de partida, ou
- eliminar o cloreto e obter o éster.
47
perda do grupo
abandonador

A grande maioria das reações de substituição nucleofílica no grupo acila
exibirão as duas etapas principais: ataque nucleofílico e perda de um grupo
de saída para restaurar a carbonila.
Mas muitos dos mecanismos de reação também exibirão a transferência de
prótons.
A fim de chamar cada mecanismo de forma adequada, é necessário conhecer
aqueles que ocorrem as transferências de prótons.
48
Como sintetizar os derivadosataque nucleofílico
perda do grupo
abandonador
reformada.

A regra a seguir nos guiará para decidir se deve ou não empregam
transferências de prótons em um mecanismo especial:
Em condições ácidas,
evite a formação de carga negativa.
Em condições alcalinas (condições fortemente básicas, tais como hidróxido
ou metóxido),
evite a formação de carga positiva.
Esta regra determina que todos os participantes de uma reação (reagentes,
intermediários e grupos abandonadores) devem ser compatíveis com as
condições empregadas.
Como um exemplo, considere o seguinte reação:
49

Nesta reação, um éster é convertido num ácido carboxílico em condições
catalisadas por ácido.
O nucleófilo, neste caso, é a água (H2O). No entanto, a primeira etapa do
mecanismo não pode simplesmente ser um ataque nucleófilo.
50
coordenada da reação
Energia
livre

O que está errado com este passo?
O intermediário tetraédrico apresenta uma carga negativa,
que não é compatível com as condições ácidas.
O diagrama de energia ilustra uma grande energia de ativação (Ea) para esta
etapa.
51
Energia
livre

Para evitar a formação de uma carga negativa,
um catalisador ácido é utilizado inicialmente
para protonar a carbonila.
Uma carbonila protonada é significativamente mais eletrofílica e, agora,
quando água atacar,
nenhuma carga negativa é formada.
52

Como pode ser visto no diagrama de energia, a energia de ativação (Ea) é
agora muito menor, porque os reagentes já são ricos em energia e nenhuma
carga negativa está sendo formada.
53
Energia
livre

A regra sobre como evitar cargas negativas é aplicada somente em
condições ácidas.
A história é diferente em condições básicas. Considere o que acontece
quando um éster é tratado com o íon hidróxido.
Nesse caso, a carbonila não é protonada antes do ataque nucleofílico.
54
Energia
livre

Sob condições básicas, o hidróxido ataca a carbonila diretamente
para dar um intermediário tetraédrico.
O diagrama de energia mostra que a energia ativação (Ea) não é muito
grande, porque uma carga negativa está presente em ambos os reagentes e
no intermediário.
Em outras palavras, uma carga negativa não está sendo formada, mas está
sendo meramente transferida de um local para outro.
55
Energia
livre

Quando se utiliza uma amina como nucleófilo, o ataque à carbonila ocorre
diretamente sem a protonação prévia da carbonila.
56

Como podemos interconvertê-los?
O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
O
OH
?
??
?
?
?
?
?
Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados
Regra: um derivado só pode ser convertido em outro menos reativo.
57

Como os cloretos de acila são os mais reativos entre os derivados dos
ácidos, temos que usar reagentes especiais para prepará-los.
Os mais utilizados são o SOCl2 (cloreto de tionila) e o PCl5 (pentacloreto de
fósforo).
Síntese dos Cloretos de AcilaSíntese dos Cloretos de Acila
58
ácído 2-metilpropanóico cloreto de 2-metilpropanoíla (90%)
calor

MecanismoMecanismo
59
perda do
grupo abandonador
Ácido carboxílico atua como
um nucleófilo e ataca o
cloreto de tionila
transferência H+
O íon cloreto é
expulso como um
grupo abandonador
Um proton
é removido
Excelente
grupo
abandonador
perda do
grupo abandonador
O grupo abandonador
é expluso e se
degrada em SO2 e Cl-
O íon cloreto atua como
um nucleófilo e ataca a
carbonila
ETAPA 1
ETAPA 2

O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
O
OH
O
OH
SOCl2 HOH
HO
O
+ HCl
HCl +
ROH
HNR2
HCl +
Um cloreto de acila, sob tratamento com um nucleófilo apropriado,
pode ser convertido facilmente em qualquer um dos outros
derivados.
Reações de Cloretos de AcilaReações de Cloretos de Acila
60

O
L
R
Todas as reações de Substituição Nucleofílicas no Carbono Acílico têm
mecanismos similares: uma adição nucleofílica seguida de uma eliminação.
Nu H
O-
L
R
Nu
H
O-
L
R
Nu
H
+
O
Nu
R
+ HL
Adição Nucleofílica Eliminação
Substituição Nucleofílica
+
Mecanismo GeralMecanismo Geral
61

Quando tratados com água, os cloretos de acila são hidrolisados para gerar
os ácidos carboxílicos.
O mecanismo desta transformação requer três etapas:
Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila
62
ataque nucleofílico perda do
grupo abandonador
Água atua como um
nucleófilo e ataca a
carbonila
transferência H+
A carbonila é restaurada pela
expulsão do íon cloreto como
grupo abandonador
Um proton é
removido para gerar
o ácido carboxílico

Esta reação produz HCl como um sub-produto, o qual, muitas vezes, pode
produzir reações indesejáveis com outros grupos funcionais que podem
estar presentes no composto.
Desta forma, a piridina é usada para remover o HCl que é produzido.
63
piridina Cloreto de piridínio

O substituição nucleofílica em haletos de acila é muito mais rápida que em
haletos de alquila.
O carbono hibridizado sp2 de um cloreto de acila é menos impedido
estericamente que o carbono sp3 de um haleto de alquila,
fazendo um cloreto de acila mais “aberto” para o ataque
nucleofílico.
Além disto, diferentemente do estado de transição da reação SN2 ou de um
intermediário carbocátion em reação SN1, o intermediário tetraédico em
substituições nucleofílicas no grupo acila tem um arranjo de ligações mais
estável, e pode ser formado via um estado de transição de menor energia.
64
Cloreto de benzoíla Cloreto de benzila
Velocidade relative de
hidrólise
Cloreto de benzila

Quando tratado com um álcool, os cloretos de acila são convertidos em
ésteres.
O mecanismo desta transformação é análoga à hidrólise de um cloreto de
acila, e a piridina é usada como uma base para neutralizar o HCl que é
produzido.
Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila
65
piridina
piridina

Dizemos que a hidroxila (OH) sofre acilação.
Esta reação é sensível aos efeitos estéricos, o que pode ser explorado para
acilar seletivamente um álcool primário
na presença de um álcool mais impedido.
Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila
66
piridina
OH O
HO

Quando tratado com amônia, os cloretos de acila são convertidos em amidas.
A piridina não é usada nesta reação,
porque a própria amônia é uma base suficientemente forte
para neutralizar o HCl que é
produzido.
Para esta reação, dois equivalentes de amônia são necessários;
um para o ataque nucleofílico e o
outro para neutralizar o HCl.
Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila
67
(dois equivalentes)

Esta reação também ocorre com aminas primárias e secundárias para
produzir amidas N-substituídas e N,N-disubstituídas, respectivamente.
Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila
68
(dois equivalentes)
(dois equivalentes)
(dois equivalentes)

Quando tratado com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os cloretos de
acila são reduzidos aos alcoóis:
O mecanismo da reação ocorre em duas etapas. Primeiro, o cloreto de acila é
tratado com LAH e, em seguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão
reacional.
Redução de Cloreto de AcilaRedução de Cloreto de Acila
69
grupo abandonador
LAH entrega o íon
hidreto que ataca a
carbonila
transferência H+
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
cloreto como
grupo
abandonador
segundo
A carbonila é
atacada
novamente pelo
hidreto gerando
um alcóxido
Após a reação ser
completada, o íon
alcóxido é
protonado com
um ácido

Quando tratado com um reagente de Grignard, os cloretos de acila são
convertidos em alcoóis, com a introdução de dois grupos alquila.
Assim como ocorre com o LAH, o mecanismo ocorre em duas etapas.
Primeiro o cloreto de ácido é tratado com o reagente de Grignard e, em
seguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão reacional.
Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos
70
70
grupo abandonador
O reagente de
Grignard atua como
um nucleófilo e ataca
a carbonila
transferência H+
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
cloreto como
grupo
abandonador
segundo
A carbonila é
atacada
novamente pelo
reagente de
Grignard gerando
um alcóxido
completada, o íon
alcóxido é
protonado com
um ácido

A reação entre um cloreto de acila e um reagente de Grignard, não pode ser
usado para produzir uma cetona. Usando um equivalente do reagente de
Grignard leva a uma mistura de produtos.
A produção de uma cetona requer o uso de um nucleófilo de carbono mais
seletivo que irá reagir com os cloretos de acila mais rapidamente do que as
cetonas.
Existem muitos desses reagentes. O mais vulgarmente um reagente utilizado
para este fim é um cuprato de dialquil-lítio, também chamado um reagente de
Gilman.
71
cuprato de dialquil-lítio

Os grupos alquílicos neste reagente estão ligados ao cobre ao invés de
magnésio, e seu caráter carbânico é menos pronunciado (a ligação C-Cu é
menos polarizada do que uma ligação C-Mg).
Este reagente pode ser utilizado para converter os
cloretos de acila em cetonas
com excelentes rendimentos.
A cetona resultante não é atacada nestas condições reacionais.
72

Reações de Cloreto de AcilaReações de Cloreto de Acila
73
piridina
xs = excesso

Os anidridos de ácido podem ser preparados pelo tratamento de um cloreto
de acila com o íon carboxilato, o qual funciona como um nucleófilo.
O mecanismo desta transformação envolve apenas duas etapas:
Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos
74
ataque
nucleofílico
perda do
grupo abandonador

Anidridos cíclicos, nos quais os anéis têm 5 ou 6 membros, podem ser
preparados pelo simples aquecimento de ácidos dicarboxílicos em um
solvente inerte.
O mecanismo segue as características do mecanismo geral, como veremos
no próximo slide.
50
Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos
75
Ácido maleico Anidrido maleico
(89%)
Água
tetracloroetano

O
O
O
H
O
H..
..
..
..
O
O
O
O-
O
O
H
O
H..
..
..
+
~ H+
O-
O
O
H
O H
H
..
..
+
:
+ H2O
230 o
C
MecanismoMecanismo
76

O
N
R
R
..
O
O
R..
..
O
O
O
..
..
O
Cl
..
..
:
O
OH
HOH
ROH
HNR2
X
2
O
O- +
NH2R2
+
O
OH + NHR2
H2O/OH-
O
O-
2
O
OH
+
Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos
Cloreto
de aciia
Anidrido
ácido
éster amida
X
77

As reações de anidridos são diretamente análogas às reações de cloretos de
acila.
A única diferença está na identidade do grupo de saída.
Com um cloreto de acila, o grupo abandonador é um grupo abandonador, e o
subproduto da reação é o HCl.
Com um anidrido de ácido, o grupo abandonador é grupo abandonador, e,
por conseguinte, o subproduto é um ácido carboxílico. Como resultado, não
é necessário utilizar piridina em reações com anidridos de ácidos, porque
HCl não é produzido.
78
grupo
abandonador
grupo
abandonador

79
calor
xs = excesso

O anidrido acético e frequentemente utilizado para acetilar alcoóis e aminas:
Estas reações são utilizadas na preparação comercial da Aspirina® e do
TylenolTM.
Acetilação com Anidridos AcéticoAcetilação com Anidridos Acético
80
Anidrido acético
Anidrido acético

O anidrido ácido é ativado pela protonação de uma de suas carbonilas,
tornando-a mais eletrofílica e, consequentente, mais susceptíveisl
ao ataque dos nucleófilos.
Hidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise ÁcidaHidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise Ácida
81
etapa
determinante rápido, -H+
rápido rápido

Os ácidos carboxílicos, quando tratado com uma base forte, reagem com
haletos de alquila para produzirem ésteres.
O ácido carboxílico é primeiro desprotonado para dar um íon carboxilato, o
qual, em seguida, funciona como um nucleófilo e ataca o haleto de alquila
num processo SN2.
Portanto, as limitações esperadas das reações SN2 são aplicadas.
Especificamente, os haletos de alquila terciários não podem ser utilizados.
Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres
82

Os ácidos carboxílicos também são convertidos em ésteres, quando tratados
com um álcool na presença de um catalisador ácido.
Este processo chama-se a esterificação de Fischer.
83

O mecanismo da esterificação de Fischer se dá em várias etapas:
84
perda do
grupo abandonador
Protonação da
carbonila a
torna
mais eletrofílica
transferência H+
A carbonila é
restaurada pela
expulsão da
molécula de água
como grupo
abandonador
A carbonila é
atacada pelo
nucleófilo
completada, a
carbonila é
desrotonada por
uma molécula de
metanol
transferência H+
transferência H+
transferência H+
O proton é
transferido para
uma molécula de
metanol

O mecanismo da esterificação de Fischer apresentado é exatamente o
mesmo que seria de esperado para uma substituição nucleofílica no grupo
acila, o qual ocorre sob condições ácidas.
A evidência para este mecanismo vém de experiências de marcação
isotópica, nas quais o átomo de oxigênio do álcool é substituído por um
isótopo mais pesado de oxigênio (18O) e a localização deste isótopo é
controlada ao longo da reação.
85

Os ésteres podem ser convertidos em ácidos carboxílicos por tratamento
com hidróxido de sódio seguido pela adição de um ácido. Este processo é
chamado de saponificação.
O mecanismo se dá em três etapas:
Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação
86
perda do
grupo abandonador
Hidróxido atua
como nuceófilo
e ataca a
carbonila
transferência H+
O ácido
carboxílico é
desprotonado
pelo alcóxido,
gerando o íon
carboxilato
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
alcóxido

Etapa 1) ataque nucleófilo do íon hidróxido à cabonila;
Etapa 2) perda de um grupo abandonador com a restauração da ligação dupla
(C=O) da carbonila.
Etapa 3) Desprotonação da carboxila para gerar o íon carboxilato.
Hidrólise Básica de ÉsteresHidrólise Básica de Ésteres
87
perda do
grupo abandonador
Hidróxido atua
como nuceófilo
e ataca a
carbonila
transferência H+
O ácido
carboxílico é
desprotonado
pelo alcóxido,
gerando o íon
carboxilato
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
alcóxido

A hidrólise básica de ésteres é chamada de saponificação, que significa
“fazer sabão”.
Mais de 2000 anos atrás, os fenícios faziam sabão aquecendo gordura
(ésteres de cadeia longa) animal com cinzas (ricas em K2CO3) de árvores.
Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação
(sabão)
88
calor
glicerol Carboxilato de potássio

Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação
89
Molécula de gordura
glicerol Moléculas de sabão

-O
O -O
O
-O
O
-O
O
-O
O
-O
O
-O
O
-O
O
-O
O
O-
O
O-
O
-O
O
-O
O
-O
O
O-
O
O-
O
-
Ações dos SabõesAções dos Sabões
H2O
90

Soap Lady
“During the Victorian Age (1837-1901), she was one of two mummies found in
a local excavation.
The combination of alkaline soil and fat turned her body into a life-size bar of
soap - one of the most unusual ways to become a mummy”.
National Geographic Channel.
Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação
91

Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos
carboxilícos e álcoois.
Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres
Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos
carboxilícos e álcoois.
O mecanismo desta reação se dá em várias etapas.
92

Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres
93
perda do
grupo abandonador
Protonação da
carbonila a
torna
mais eletrofílica
transferência H+
A carbonila é
restaurada pela
expulsão da
molécula de
metanol
abandonador
A carbonila é
atacada pelo
nucleófilo (H2O)
completada, a
carbonila é
desrotonada por
uma molécula de
água
transferência H+
transferência H+
transferência H+
O proton é
transferido para
uma molécula de
água

Hidrólise de Ésteres - MecanismoHidrólise de Ésteres - Mecanismo
A espécie mais importantes no mecanismo de hidrólise é
o intermediário tetraédrico.
Evidência em apoio da existência do intermediário
tetraédrico foi observada pelo professor Myron Bender,
com base em experimentos de marcação isotópica
realizados na Universidade de Chicago.
1924 -1988
94
Benzoato de etilaBenzoato de etila
(marcado com 18O)
Água
(marcada com 18O)
Intermediário
tetraédrico
Água

Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres
Éteres reagem lentamente com amônia e aminas para formar amidas.
Este processo tem pouca utilidade prática,
porque a preparação de amidas é feita mais eficientemente
a partir da reação entre cloretos de acila e amoníaco (ou
aminas primárias ou secundárias).
95

Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres.
A amina dever primária ou secundária para que a reação ocorra.
Aminas terciárias não podem formar amidas,
porque elas não têm próton no nitrogênio
que possa ser deslocado para um grupo acila.
96
Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida
(61%)
etanol
calor

Aminólise de Ésteres - MecanismoAminólise de Ésteres - Mecanismo
97
éster amônia Intermediário
tetraédrico
Intermediário
tetraédrico
amida álcool
Formação do intermediário tetraédrico
Dissociação do intermediário tetraédrico

Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres.
A reação de amônia e aminas com ésteres segue o mesmo mecanismo geral
que em outras reações de substituição nucleofílica no grupo acila.
Um intermediário tetraédrico é formado na primeira etapa do processo
que se dissocia na segunda fase.
98
Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida
(61%)
etanol
calor

Quando tratados com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os ésteres
são reduzidos para se obter os alcoóis.
O mecanismo para este processo é um tanto complexo, mas a versão
simplificada é mostrada a seguir.
Redução de ÉsteresRedução de Ésteres
99

100
perda do
grupo abandonadorTransferência
hidreto
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
metóxidoA carbonila é
atacada pelo
hidreto
O proton é
transferido para o
alcóxido a partir
de uma molécula
de água
Um segundo
hidreto é
transferido
Transferência
hidreto

Este mecanismo é análogo ao mecanismo de redução de um cloreto de acila
com LiAlH4.
O primeiro equivalente de LiAlH4 reduz o éster a um aldeído, e o segundo
equivalente de LiAlH4 reduz o aldeído para um álcool.
Tratar um éster com apenas um equivalente de LiAlH4 não é um método
eficiente para a preparação de um aldeído, porque aldeídos são mais reativos
do que ésteres e reagirá com LiAlH4 imediatamente depois de ser formado.
Se o produto desejado é um aldeído, então DIBAH é usado como um agente
redutor, em vez de LiAlH4. A reação é realizada a baixa temperatura para
prevenir a redução do aldeído.
101

Quando tratado com um reagente de Grignard, os ésteres são reduzidos para
se obter os alcoóis com a introdução de dois grupos alquila.
Este mecanismo é análogo ao da reação entre um reagente de Grignard e um
cloreto de acila.
Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard
102

Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard
103
perda do grupo
abandonador
A carbonila é
restaurada pela
expulsão do íon
alcóxido
O reagente de
Grignard atua
como um
nucleófilo e ataca
a cabonila
Transferência de H+
ataque
nucleofílico
segundo
ataque
nucleofílico
O reagente de
ataca a cabonila,
gerando o
alcóxido
O próton é
transferido do íon
hidrônio para o
alcóxido

Amidas são facilmente preparadas pela acilação de amônia e aminas com
cloretos de acila, anidridos ou ésteres.
Dois equivalentes molares de amina são requeridos na reação com cloretos
de acila e anidridos ácidos: uma molécula de amina atua como um nucleófilo
e a outra como uma base de Bronsted.
Preparação de AmidasPreparação de Amidas
104
Mais
reativo
Menos
reativo

É possível usar apenas um equivalente molar de amina em reações nas quais
alguma outra base, como o hidróxido de sódio, esteja presente na mistura de
reação para reagir com o cloreto de hidrogênio ou ácido carboxílico que é
formado.
Este procedimento é útil nos casos em que a amina é valiosa ou está
disponível somente em pequenas quantidades.
Ésteres e aminas reagem na proporção de 1:1 molar dar amidas. Nenhum
produto ácido é formado a partir do éster, e assim nenhuma base adicional é
necessária.
105
amina metil éster amida metanol

Todas estas reações procedem pela
adição nucleofílica ao grupo carbonila,
seguido da dissociação do intermediário tetraédrico.
106
Agente
acilante
Amina Intermediário
tetraédrico
Amida Ácido conjugado
do grupo abndonador

Amidas são, algumas vezes, preparadas diretamente a partir de ácidos
carboxílicos e aminas através de um processo em duas etapas.
1) O primeiro passo é uma reação ácido-base em que o ácido e a amina
combinam para formar um sal de carboxilato de amônio.
2) No aquecimento, o sal carboxilato de amônio perde água para formar uma
amida.
107
Ácido
carboxílico
Amina Carboxilato
de amônio
Amida Água
calor

Na prática, ambas as etapas podem ser combinadas em uma simples
operação, simplesmente aquecendo um ácido carboxílico juntamente com
uma amina.
Estes métodos térmicos para preparar amidas são limitados em sua
generalidade.
Na maioria das vezes, amidas são preparadas em laboratório a partir de
cloretos de acila, anidridos ácidos, ou ésteres; e estes são os métodos que
devem ser aplicados para resolver problemas de síntese.
108
Ácido
benzóico
Anilina N-fenilbenzamida
(80-84%)
Água

Lactamas são amidas cíclicas análogas às lactonas, que são ésteres cíclicos.
A maioria das lactamas são conhecidas por seus nomes comuns, como os
exemplos apresentados abaixo.
Preparação de LactamasPreparação de Lactamas
109
N-metilpirrolidona
(um solvente apolar
aprótico)
ε-caprolactama
(usado para preparer
um tipo de nylon)

Assim como as amidas são mais estáveis que os ésteres, as lactamas são
mais estáveis que as lactonas.
Assim, embora as β-lactonas são dificilmente acessíveis, as β-lactamas estão
entre os melhores produtos da insdústria farmacêutica.
As penicilinas e as cefalosporinas, as quais são tão úteis no tratamento de
infecções bacterianas, as β-lactamas são comumente referidas como
antibióticos β-lactâmicos.
Preparação de LactamasPreparação de Lactamas
110
Penicilina G Cefalexina

As amidas podem ser hidrolisadas para dar os ácidos carboxílicos
na presença de um ácido aquoso,
mas o processo é lento e requer aquecimento para ocorrer a uma
velocidade apreciável.
O mecanismo para esta transformação é análogo ao da hidrólise de ésteres
catalisada por ácido.
Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas
111
calor

Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas
112
perda do grupo
abandonador
A carbonila é
restaurada pela
expulsão da
molécula de
amônia
A água atua como
um nucleófilo e
ataca a cabonila
Transferência de H+ ataque
nucleofílico
A amonia atua
como base e
desprotona a
carbonila
protonada
O próton é
transferido do íon
hidrônio para a
carbonila,
deixando-a mais
eletrofílica
A água
desprotona a
hidroxila
protonada

As amidas também são hidrolisadas quando aquecidas em uma solução
aquosa básica, embora o processo seja muito lento.
O mecanismo é análogo ao da saponificação de ésteres.
Hidrólise Básica de AmidasHidrólise Básica de Amidas
113
perda do grupo
abandonador
A carbonila é
restaurada pela
expulsão da
molécula de
amônia
ataque
nucleofílico
O íon amindeto
atua como base e
desprotona a
carbonila
protonada
O íon
carboxilato é
formado

Quando tratadas com o excesso de LiAlH4 ≡ LAH,
amidas são convertidas em aminas.
Nesta reação a carbonila é removida.
Redução de AmidasRedução de Amidas
114

Compostos que possuem dois grupos acila ligados a um único nitrogênio
são conhecidos como imidas.
As imidas mais comuns são as cíclicas:
Imidas cíclicas podem ser preparadas pelo aquecimento de sais de amônio
com ácidos dicarboxílicos.
ImidasImidas
115
Imida Succinimida Ftalimida
Ácido
succínico
amônia Succinato de
amônio
Succinimida
(83%)

A única reação de substituição nucleofílica no grupo acila que amidas sofrem
é a hidrólise.
Amidas são bastante estáveis em água, mas a ligação amida é clivada sobre
sob aquecimento na presença de ácidos e bases fortes.
Esta clivagem produz uma amina e um ácido carboxílico.
Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas
116
amida água ácido
carboxílico
amina

Em meio ácido, Em ácido, no entanto, a amina é protonada, gerando um íon
amônio.
Em meio básico, o ácido carboxílico é desprotonado, dando um íon
carboxilato.
117
amida Íon hidrônio ácido
carboxílico
Íon amônio
amida Íon hidróxido aminaíon carboxilato

As reações ácido-base que ocorrem após a ligação amida estar quebrada,
fazem a hidrólise total irreversível em ambos os casos.
A amina é protonada em meio ácido e o ácido carboxílico é desprotonado em
base.
118
2-fenilbutanamida Ácido 2-fenilbutanóico
(90%)
Sulfato de hidrogênio
amônio
2-(4-bromofenil)acetamida
(p-bromocetanilida)
Acetato
de potássio
p-bromoanilina
(90%)
calor
calor
água-etanol

O amida é ativada para ataque nucleofílico pela protonação do oxigênio da
carbonila.
O cátion produzido nesta etapa é estabilizado por ressonância
que envolve o par de elétrons livres do nitrogênio solitário, e
é mais estável do que o intermediário no qual o nitrogênio da
amida está protonado.
Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo
119
Formas de ressonância mais estáveis
de uma amida O-protonada
Protonação do oxigênio da carbonila Protonoção do nitrogênio da amida
Íon acilamônio
Carga localizada no nitrogênio

120
Etapa 1) Protonação do oxigênio da amida
Etapa 2) Adição nucleofílica da água
Etapa 3) Desprotonação do íon oxônio para gerar a forma neutra do intermediário tetraédrico

121
Etapa 4) Protonação do nitrogênio da amida
Etapa 5) Dissociação da forma N-protonada do intermediário para gerar amonia e a protonada do
ácido carboxílico

122
Etapa 6) Transferência de próton para gerar o íon amônio e o ácido carboxílico.

Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman
Amidas, sob tratamento com bromo em solução básica,
leva à formação de aminas.
Esta reação foi descoberta no século XIX Químico alemão
August W. Hofmann e é chamado o Rearranjo de
Hofmann.
O grupo R ligado à função carboxamida pode ser um grupo alquila ou arila.
123
amida bromo íon
hidróxido
amina íon
brometo
íon
carbonato
água

Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman
A relação do produto (amina) com o reagente (amida) é bastante notável.
Na reação global, é como se o grupo carbonila tivesse sido arrancado da
amida, deixando para trás uma amina primária e, portanto, tendo um átomo
de carbono a menos do que o amida.
124
3,3-dimetilbutanamida 2,2-dimetilpropanamina (94%)
m-bromobenzamida m-bromoanilina (87%)

Preparação e Hidrólise de NitrilasPreparação e Hidrólise de Nitrilas
Quando tratada com aquoso ácido, nitrilas podem ser convertidas em um
ácido carboxílico. Este processo é chamado de hidrólise.
Esta reação nos fornece um processo de duas etapas para conversão de um
halogeneto de alquila em um ácido carboxílico.
O primeiro passo é uma reação SN2, onde o íon cianeto atua como
nucleófilo. A nitrila resultante é, em seguida, hidrolisada para se obter um
ácido carboxílico.
Uma vez que o primeiro passo é um processo SN2, a reação não pode
ocorrer através halogenetos de alquilo terciários.
125

Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas
As nitrilas também podem ser preparadas através da desidratação de uma
amida.
Muitos reagentes pode ser usada para realizar a transformação, dentre eles o
cloreto de tionila (SOCI2).
Esta reação é útil para a preparação de nitrilas terciárias, as quais não
podem ser preparadas através de um processo SN2.
126

Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas
O mecanismo da reação se dá através de quatro etapas:
127
perda do grupo
abandonador
A base
desprotona o
nitrogênio
ataque
nucleofílico
Transferência
de H+
A base
desprotona o
nitrogênio
Transferência
de H+

Hidrólise Ácida de NitrilasHidrólise Ácida de Nitrilas
Em condições ácidas, nitrilas são hidrolisadas para se obter amidas, as
quais são, então, hidrolisadas para produzir os ácidos carboxílicos.
128
Carga positiva é
removida via
desprotonação
ataque
nucleofílico
Transferência
de H+
Protonação do
grupo nitrila o
torna mais
eletrofílico
Transferência
de H+
Transferência
de H+
Água atua como
nucleófilo e ataca
a nitrile protonada
Carga positiva é
removida via
desprotonação
Transferência
de H+ O nitrogênio é
protonado
formando um
intermediário
estabilizado por
ressonância

Hidrólise Básica de NitrilasHidrólise Básica de Nitrilas
Alternativamente, as nitrilas podem também ser hidrolisadaos na presença
de soluções aquosas básicas.
Mais uma vez, a nitrila é convertida em primeiro lugar para uma amida que é,
então, convertida em um ácido carboxílico.
129
ataque
nucleofílico
Transferência
de H+
Hidróxido atua
como nucleófilo e
ataca o grupo
ciano
A carga negativa
no nitrogênio é
removida via
protonação
Transferência
de H+
Transferência
de H+
Protonação gera a
amida

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Ácidos Carboxílicos e Derivados
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130

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