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Bases geneticas del cancer
1.
2. Cáncer: Enfermedad neoplásica con transformación
de las células.
Conjunto de enfermedades que implican un
exceso de células malignas, lo que produce una
invasión del tejido circundante o la metástasis
al desarrollo de nuevos tumores.
Cáncer es un término genérico que designa un
amplio grupo de enfermedades que pueden
afectar a cualquier parte del organismo, y
también se habla de tumores malignos o
neoplasias malignas.
3. Una característica del padecimiento es
la multiplicación rápida de células anormales más
allá de sus límites habituales y pueden invadir
partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros
órganos, proceso conocido como metástasis, que es
la principal causa de muerte.
Esta afección también resulta de la interacción entre
los factores genéticos del paciente y tres categorías
de agentes externos y a lo largo de la vida, las células
pueden ir acumulando mutaciones como
consecuencia de la exposición a agentes químicos,
radiaciones, virus, etc.
4. Según datos de la Organización Mundial de la
Salud, el Cáncer provoca más de 7 millones de
OMS: muertes al año.
Alertó que los tipos de cáncer que ocasionan
mayor número de defunciones anuales son
de:
pulmón (1.37 millones)
estómago (736 mil)
hígado (695 mil)
colon (608 mil)
mama (458 mil)
cervicouterino (275 mil).
El 30% de estos decesos son por cinco factores de riesgo
conductuales y dietéticos: índice de masa corporal elevado,
ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad
física, consumo de tabaco y consumo de alcohol.
5. En México, 13% de la población muere debido
al cáncer
DATOS EN
MÉXICO Es la segunda causa de mortalidad en el país
(después de las enfermedades
Cardiovasculares)
Cada año se reportan 80 mil casos nuevos
Hay una prevalencia entre la población varonil
de 29 mil 111 casos de cáncer, de los que de
próstata y pulmón son los más comunes
(mueren 5 mil por el primero y 6 mil por el
segundo).
6. La carcinogénesis es un proceso complejo en el
que se piensa que están implicados numerosos
genes. Existen determinados genes cuya
expresión conduce en un momento dado,
generalmente a través de la síntesis enzimática,
a la supervivencia o muerte celular.
Genes
Supresores
Oncogenes.
el 50% de los
tumores
15-30% de los muestran
tumores alteraciones de
humanos. p53
7. Oncogenes: contribuyen a la originarán proteínas con
malignización de la expresión función alterada
Proto- estirpe celular, que
oncogenes y convirtiéndolos en
favorecerán el crecimiento
y la invasividad tumoral.
Oncogenes. oncogenes.
Los oncogenes sólo precisan
Determinados estar mutados en un alelo, para
incluidos en el
genoma humano que
cambios que se produzca la
sobreexpresión
regulan el estructurales y de una proteína dada y esta
crecimiento y la funcionales en los ejerza su acción promotora.
diferenciación celular. proto-oncogenes
En los genes supresores es
se expresan en El término necesario que estén mutados
diferentes momentos los dos alelos, de forma que
del ciclo y son proto-oncogén el gen no se exprese de
imprescindibles para puede ser ninguna manera.
su regulación. confuso.
8. Mecanismos De Activación Oncogénica
El paso o activación de protooncogén a oncogén se puede producir por
diferentes mecanismos:
Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. Esto da
lugar a una alteración en la transcripción del DNA.
Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una
secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma
diploide. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede
multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando
lugar a la amplificación del gen.
Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en
el genoma del huésped.
9. Tipos De
Oncogenes Retrovirales: El virus se integra su ARN en cadenade la célula
infectada, previa conversión de
en el cromosoma
doble de
DNA en el citoplasma. Si el locus es un proto-oncogén, la
inserción puede condicionar cambios en la expresión del
mismo, contribuyendo a la carcinogénesis.
10. En el virus del sarcoma de Rous,el gen src (tirosín-kinasa)
es el causante de la transformación oncogénica.
Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están
el HTLV-1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de
células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades
proliferantes malignas de células T.
11. Virus ADN: Se integran en el
genoma del huésped de forma
permanente. Pueden expresar de
esta manera genes como E1A y E1B
que inactivan p53 y pRB y también
estimular la ciclina A y E.
12. Se han constatado tres tipos de virus con
importancia oncogénica clínica:
los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en
relación con linfoma Burkitt y el carcinoma
nasofaríngeo.
los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en
relación con el hepatocarcinoma
los papilomavirus en relación con el carcinoma de
cervix , anorrectales, esófago y piel.
13. Oncogenes detectados por transferencia
génica:
Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-
ras.
Activación oncogénica por mutación puntual.
Están implicados en la transducción de señales desde la
membrana al núcleo.
Relacionados con el cáncer de colon y pulmón.
En este último el K-ras es predictor del pronóstico del tumor.
14. Oncogenes detectados por
anomalías cromosómicas:
Pueden producirse por dos tipos de
alteraciones en los cromosomas:
Translocaciones: la primera en describirse
fue la del cromosoma Philadelphia (9,22)
(q34,q 11), que está presente en el 95% de
los pacientes con leucemia mieloide
crónica
15. Deleciones: la pérdida de parte del ADN
se ha asociado a diferentes tumores. Es el
caso de los retinoblastomas en los que se
produce del(13q14) , y del tumor de Wilms
del (13q11).
16. Su función es contraria a la del oncogén, aunque la ejercen por un
mecanismo distinto.
GENES
SUPRESORES
DE TUMORES
*Antioncogenes
*Oncogenes recesivos
*Oncosupresores
17. Factores inhibidores del crecimiento celular.
Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que frenan
el crecimiento células.
Tipos proteínas Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de
para las que transducción de señales acoplados a los receptores anteriores.
codifican los genes Factores de transcripción que dirijan la expresión de genes cuyos
productos proteicos frenan el ciclo celular o producen apoptosis.
supresores
Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis.
18. Cuando una mutación del gen conduce a la síntesis de una
proteína no funcional o impide esa síntesis, la proliferación deja de
estar controlada o la apoptosis nunca tiene lugar, por lo que
aparece una proliferación excesiva, a menudo con acumulación de
daños genéticos en las células.
Para que estos genes supresores adquieran su capacidad
oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos
alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad
funcional. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter
recesivo.
19. La existencia de mutaciones en los genes supresores de tumores fue
propuesta originalmente en 1960 para explicar el hecho de que
algunos tumores pueden aparecer en formas hereditaria y esporádica.
Forma hereditaria
1. Heterocigoto para una mutación en las células germinales en un
Hipótesis de gen supresor tumoral.
2. Evento somático que inactiva el otro alelo o silenciamiento
Knudson transcripcional.
“modelo de los dos eventos”
(1971)
Forma esporádica
1. Dos eventos somáticos en la misma célula.
20. Fue el primer gen en el que se descubrió su relación con el cáncer.
Codifica una proteína nuclear, pRB, cuya función es la de bloquear
el ciclo celular ante una lesión del DNA.
Gen Del
Si se produce una mutación en el gen RB (por mutación puntual,
Retinoblastoma por deleción, por sustitución) se favorecerá la proliferación
(13q14) incontrolada de la célula.
La alteración de la función de pRB la podemos encontrar en
pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de vejiga,
próstata, mama, microcítico de pulmón, cérvix y algunas
leucemias.
21. Codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del P53 en
estado normal es la de regulación del ciclo celular ante un daño del
DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma".
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la
Gen P53 mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente
mutaciones por sustitución.
(17p13)
El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales,
el 50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de
mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con
diseminación y metástasis.
22. Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a
consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni,
en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos
sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas
suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia
autosómica dominante.
En este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por
lo que sólo requiere una mutación somática en el alelo restante
para que aparezca un tumor.
23. Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones
hereditarias en dos genes:
BRCA-1 (17q):
Genes De Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un
riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de ovario,
Susceptibilidad sobre todo en relación con edad precoz (45%) y con historia
De Desarrollar familiar (90%). No se detectan en cánceres de mama esporádicos.
En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cáncer de
Cáncer De próstata.
Mama Y Ovario BRCA-2 (13q):
Presenta mutaciones en el 40% de los cánceres de mama de
aparición precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo
elevado de padecer cáncer de mama, aunque tiene menos relación
con el cáncer de ovario que la alteración de BRCA-1.
24. WT-1 (11p13):
Se asocia a aniridia, retraso mental y anomalías genitourinarias.
Gen Del WT-2 (11p15):
Tumor De Da lugar al llamado síndrome de Becwith-Weidemann, que no
tienen ninguno de los síntomas previos.
Wilms
Ambos genes se lesionan por deleciones.
25. La proteína que codifica el DCC tiene propiedades de adhesión
celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de
adhesión y/o invasión.
Gen DCC En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen pérdidas
alélicas en la banda 18q21, asociándose en estos casos a una
(18q21) mayor tasa de metástasis y menor esperanza de vida.
En estos casos se emplea una quimioterapia más agresiva. Al
tratarse de una deleción del gen estos pacientes serían candidatos
a terapia génica incorporando la región de DNA que falta.
26. APC (5q21):
Poliposis Presenta mutaciones, como deleciones, sustituciones de
Colónica aminoácidos y pérdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se
expresa en distintos tejidos, pero sólo produce tumores de colon.
Adenomatosa Se utiliza como marcador de riesgo para cáncer de colon familiar.