1. GEN p53 * Importancia en la apoptosis y en el desarrollo embrionario.
2. *DEFINICIÓN: También llamado el "guardián del genoma". Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripciónnuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 Kda.
3. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. Es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53). p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73.
4. Estas tres proteínas colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.
5. *ESTRUCTURA: Sus características son las siguientes: La presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre, ratón, rata, hámster y Xenopus respectivamente) en el extremo 5' del gen. Para p53 de mamífero, este intrón está situado entre los exones 1 y 2, mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su significación biológica es totalmente desconocida actualmente.
6. El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo ("stem-loop") que une firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unión inhibe específicamente la traducción del mRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína p53 en la célula.
7. La distribución de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente en la rata, y del intrón 3 en el Xenopus que se divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un pseudogén se ha caracterizado y se ha ordenado en el ratón, correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular después de la transcripción reversa.
8.
9. Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
10. Un dominio carboxilo-terminal (C-).El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína.
11. *FUNCIONES: Detención del ciclo celular: Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Activación de enzimas de reparación del ADN: p53 activa las enzimas de reparación del ADNpara corregir los daños detectados. Entrada en senescencia: Iniciación del proceso de senescencia, que es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible.
12. Activación de la apoptosis: La entrada en apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la proliferación de las células que contienen ADN anormal. En resumen, p53 enlaza los procesos de daño en el ADN con reparación, parada en el ciclo celular y apoptosis. Es por ello que recibe el nombre de "guardián del genoma". Si una célula pierde la función de p53, el daño en el ADN no se repara, se acumula en las células hijas y éstas entran directamente en la ruta hacia la tumorigénesis.
13. *IMPORTANCIA EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO: Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento celular y tisular, desde la desaparición de las membranas interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para la correcta formación del cristalino y los párpados pasando por multitud de procesos en estudio. En los animales que pasan por distintos estadios la apoptosis que regula el desarrollo controla además el paso de un estado de crecimiento al siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso de las ranas la apoptosis controla, durante la metamorfosis, la desaparición de la aleta caudal de los renacuajos.
14. En Resumen La p53 es una proteína supresora de tumores que ejerce su función uniéndose al ADN y regulando la expresión de distintos genes. La p53 es un factor de transcripción que regula la transcripción de un conjunto de genes que son clave en la generación de tumores. Ante determinadas situaciones oncogénicas y genotóxicas la p53 responde produciendo detención del ciclo celular o apoptosis. Mutaciones en p53 que bloquean su función hacen que los portadores desarrollen tumores con más facilidad.
