Estabilidad medicamentos

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Estabilidad medicamentos

  1. 1. ESTABILIDAD DEMEDICAMENTOS Ángela Aguilar de Leyva 1
  2. 2. DEFINICIONESESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o unprincipio activo de mantener por determinado tiempo suspropiedades originales dentro de las especificaciones de calidadexistentes.FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual elmedicamento mantiene un mínimo del 90% de p.a. sin que seaprecien modificaciones físicas ni desarrollo microbiano. Diseñar, Fabricar y Elaborar Asegurar una buena conservación a lo largo del tiempo 2
  3. 3. TIPOS DE INESTABILIDADQUÍMICA: degradación del p.a. Pérdida de eficacia terapéutica Productos de degradación tóxicos riesgos para el pacienteFÍSICA: alteración de propiedades mecánicas y aspecto de las formas de dosificaciónBIOFARMACÉUTICA: cambios en la biodisponibilidadBIOLÓGICA: desarrollo microbiano 3
  4. 4. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS1. Incompatibilidad entre componentes dela formulación preformulación2. Condiciones ambientales Desarrollo microbiano Humedad Temperatura Oxígeno Luz 4
  5. 5. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS1. INCOMPATIBILIDADES Sustancia ácida con sustancia alcalina Sustancia catiónica con sustancia aniónica Sustancias oxidantes con sustancias de carácter reductor Precipitación Formación de complejos 5
  6. 6. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS2. CONDICONES AMBIENTALES DESARROLLO MICROBIANO (parabenos) Grupo I: exentos de microorganismos • Colirios y prep. oftálmicos • Inyectables • Heridas y quemaduras • Desinfectantes quirúrgicos Grupo II: <100 org/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S. Aureus • Prep. Dermatológicos • Prep. Óticos • Prep. Nasales • Prep. vaginales Grupo III: cierta contaminación controlada • Sólidos orales: <10000 org/g; <100 hongos; ninguna salmonela ni E. Coli • Líquidos orales: <10000 org/g; <100 hongos, ninguna salmonella ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Estafilococos. 6
  7. 7. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOSCONDICONES AMBIENTALES HUMEDAD Puede provenir: • Proceso de fabricación • Materias primas • Medio ambiente Provoca: • Alteración de formas sólidas Acción hidrolizante Oxidación Crecimiento microbiano Controlar: • Humedad ambiente • Envase 7
  8. 8. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOSCONDICONES AMBIENTALES TEMPERATURA Acelera los procesos degradativos Afecta a las características físico-químicas del medicamento: • Fusión de supositorios • Evaporación de preparados líquidos • Sedimentación de fármacos 8
  9. 9. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOSCONDICONES AMBIENTALES OXÍGENO Reacciones de oxidación Radicales libres • Catalizadas por: Luz Metales pesados calor Oxígeno disuelto (+ activo) • Humedad residual en sólidos • Oxígeno disuelto en formas líquidas Evitar • Desplazando oxígeno disuelto • Uso de antioxidantes • Uso de secuestrantes de metales pesados 9
  10. 10. CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOSCONDICONES AMBIENTALES LUZ Reacciones de fotolisis λ= 200 - 400 Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación) Evitar • Almacenar al abrigo de la luz • Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar) 10
  11. 11. MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS1. Hidrólisis2. Oxidación3. Descomposición fotoquímica4. Polimerización5. Descarboxilación6. Reacción de Maillard7. Racemización8. Descomposición enzimática 11
  12. 12. 1. HIDRÓLISISPrincipios activos susceptibles de sufrirla: Grupos éster: (Atropina, AAS, benzocaína) Grupos amidas: (Barbitúricos) Grupos lactamas: (Ácido L-ascórbico)Catalizada por: H+ (catálisis ácida) OH- (catálisis básica) Otras especies ácidas y básicas 12
  13. 13. 1. HIDRÓLISIS Ejemplo: Hidrólisis del ácido acetilsalicílico en disoluciónÁcido acetilsalicílico Ácido salicílico 13
  14. 14. 1. HIDRÓLISIS TÉCNICAS PARA EVITARLAControl de pH:Utilizar el pH óptimo de estabilidad.Limitaciones: solubilidad, actividad terapéutica del p.a. ycompatibilidad fisiológicaUso de disolventes:Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad delmedio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.Formación de complejos:Disminuye la velocidad por impedimento estérico o porincremento de polaridad 14
  15. 15. 1. HIDRÓLISIS TÉCNICAS PARA EVITARLAInclusión del p.a. en micelasModificación de la estructura del p.a.:Adicionando determinados grupos a laestructura: efecto estérico o polar. (Asegurarque las propiedades farmacológicaspermanecen constantes) 15
  16. 16. 2. OXIDACIÓNOxidación: proceso de pérdida deelectrones por parte de la molécula. En lamayoría de los casos esta perdida seproduce con la participación del oxígenoP.a. susceptibles de sufrirla: La mayoría de los fcos. se emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla Esteroides Antibióticos 16
  17. 17. 2. OXIDACIÓN TIPOSAUTO-OXIDACIÓN (irreversible) Catalizada por: luz, calor y metales pesados Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina, ácido ascorbico, clorpromazina, vit A, D, E, aceites y grasas insaturadasOXIDACIÓN (reversible) Fe2+ Fe3+ 17
  18. 18. 2. OXIDACIÓN TÉCNICAS PARA INHIBIRLA1. PROTECCIÓN DE LA LUZ: Envases opacos2. ELIMINACIÓN DEL OXÍGENO: Inyectables: Desplazar el O por N Sólidos: hermeticidad3. EVITAR CONTACTO CON METALESPESADOS4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS 18
  19. 19. 2. OXIDACIÓN5. ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, ácido ascórbico Bloqueantes: tocoferoles, ésteres delácido ascórbido Sinérgicos: ácido ascórbico, ácidocítrico Quelantes: sales EDTA 19
  20. 20. 3. DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICAP.a. susceptibles de sufrirla:Hidrocortisona, prednisolona, ácido ascórbico, ácidofólico Fluorescencia o fosforescenciaMolécula Luz FotolisisA menor λ mayor es la energía asociada TÉCNICAS PARA INHIBIRLAProteger de la luz con envases opacosAlmacenar en oscuridadProteger el p.a. mediante microencapsulación o complejos deinclusión molecular 20
  21. 21. 4. POLIMERIZACIÓNMolécula1 + Molécula2 Complejo 5. DESCARBOXILACIÓNMolécula inestable Anhídrido carbónicoEn presencia de grupos atractores de electrones (Cl, vinilo )Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada. 6. REACCIÓN DE MAILLARD AA + Azúcares reductores Color pardo (Melanoidinas) 21
  22. 22. 7. RACEMIZACIÓNTransformación de un compuesto en su enantiómero:Diferente grado de actividad terapéutica Ketoprofeno Dexketoprofeno Ibuprofeno Dexibuprofeno CARBONO CARBONILO ASIMÉTRICO CARBOXILO HIDRÓGENOMedio más idóneo: alcalino 22
  23. 23. 8. DESCOMPOSICIÓN ENZIMÁTICADegradación producida por enzimaspresentes en el producto o aportados porbacterias. 23
  24. 24. INESTABILIDAD QUÍMICA DEMEDICAMENTOS EN DISOLUCIÓN1. Aspectos cinéticos2. Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución 24
  25. 25. 1. ASPECTOS CINÉTICOSDescribir con una ecuación, la velocidad de degradaciónde un medicamento Determina el periodo de validez del p.a.Orden total de una reacción = Suma de los exponentes a queestán elevadas las concentraciones Así: aA + bB+ ... → Productos Según la Ley de acción de Masas Orden cero Velocidad = K[A ]a [B ]b Primer orden 25 segundo orden
  26. 26. 1. ASPECTOS CINÉTICOS1. Reacciones de orden cero dC / dt = - k0 Integrando: Ct Ct dC = - k0 dt Co Co Ct - Co = - k0t Ct = Co – k0t Proceso independiente de la concentración 26
  27. 27. 1. ASPECTOS CINÉTICOS2. Reacciones de primer orden dC / dt = - k1 C Integrando: Ct t dC / C = - k1 dt Co o ln Ct - ln Co = - k1t lnCt = lnCo – k1t Proceso dependiente de la concentración 27
  28. 28. 1. ASPECTOS CINÉTICOS ln C0 C0 ln CC m = -K0 m = -K1 t t Unidades de K (C * t-1) Unidades de K (t-1) Ct = CO – k0t lnCt = lnCO – k1tReacciones de orden cero Reacciones de orden uno 28
  29. 29. 1. ASPECTOS CINÉTICOS3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares) A + B → Productos dCA/dt = - k2C2 c dc t ∫ 2 = − k ∫0 dt c0 c 1 1 = + kt c c 0 29
  30. 30. 1. ASPECTOS CINÉTICOS 3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares) 1 1 = + kt c c 0Representando: 1/C 1/ C0A m = k2 Unidades k (C-1 * t-1) t 30
  31. 31. 1. ASPECTOS CINÉTICOSSemivida de degradación: tiemporequerido para que la concentraciónde p.a. en el medicamento sereduzca a la mitad de su valororiginal. C = C0/2 (t1/2)Periodo de validez: tiempo necesariopara que se degrade el 10% del p.a.contenido en una forma dedosificación (t10%) 31
  32. 32. 1. ASPECTOS CINÉTICOSEn un proceso de primer orden: ln (0.9C0) = lnC0 – K1 t10% K1 t10%= ln C0-ln (0.9C0) ln (C0/0.9C0) = ln 1.11 t10% = ln 1.11 / K1= 0.105 / K1Para orden cero: 0.9 C0 = C0 – K0 t10% K0 t10% = 0.1 Co t10% = 0.1 C0 / K0 32
  33. 33. 1. ASPECTOS CINÉTICOSORDEN DE FORMA VIDA MEDIA PERÍODO DEREACCIÓN INTEGRADA DE (SEMIVIDA DE VALIDEZ ECUACIÓN DEGRADACIÓN) CERO C = C0 – K0t t1/2 = C0 / 2k0 t10% = 0.1 C0 / k0 PRIMER C = C0 e –Kt t1/2 = 0.693/k1 t10% = 0.105/ k1 lnC0 = lnCt – k1tSEGUNDO (a=b) t1/2 = 1 / C0k2 t10% = 0.111/ C0k2 1 /C = 1/ C0A + K2t 33
  34. 34. 1. ASPECTOS CINÉTICOS ¿Como determino el orden de una reacción? Método de sustituciónEjemplo: indica el orden de la reacción dedescomposición del peróxido de hidrógeno catalizadacon IK 0.02 molar. Datos experimentales: t minutos C remanente 0 57,9 5 50,4 10 43,9 25 29,1 45 16,7 65 9,6 34
  35. 35. t minutos C remanente Ln C remanente 0 57,9 4,06 5 50,4 3,92 10 43,9 3,78 25 29,1 3,37 45 16,7 2,82 65 9,6 2,26 80 c remanente 60 y = -0,7372x + 53,031 R2 = 0,9524 40 20 0 0 20 40 60 80 t minutos 5,00 Ln c remanente 4,00 y = -0,0276x + 4,059 2 R =1 3,00 2,00 Primer 1,00 0,00 orden 0 20 40 60 80 35 t minutos
  36. 36. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN Temperatura Las constantes de velocidad de reacción dependen de la temperatura y, normalmente, aumentan con ella. El efecto de la temperatura en la constante de velocidad, K, viene indicada por la ecuación de Arrhenius: K = A e - Ea/RT A = factor de frecuencia (cte) Ea = energía de activación R = cte de los gases (2 cal ºK-1 mol -1) T = temperatura en grados Kelvin 36
  37. 37. 2.FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN Temperatura Regla práctica: cerca de T ambiente el valor de K se duplica o triplica por cada 10 º C que aumente la temperatura. Tomando logaritmos: LnK = LnA - Ea/RTLn K Ln A m = - Ea/R 37 1/T
  38. 38. 2.FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓNTemperatura Utilidad ecuación de Arrhenius: Para predecir la estabilidad de un producto a temperaturas ordinarias a partir de datos obtenidos a altas temperaturas (es la base de los estudios acelerados de estabilidad) 38
  39. 39. 2.FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius? 1º Determinar el contenido en p.a. a tres temperaturas y a intervalos de tiempo apropiados Ejemplo: degradación de un p.a. en solución Tiempo (semanas)T (K) 0 5 10 15 20 30 40 60 90 120 323 107 85 58 35 10 333 107 86 60 38 13 343 107 85 70 40 20 39
  40. 40. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius? 2º Determinar si la degradación sigue una cinética de orden 0 o 1 Ln de contenido en p.a. 120 5contenido en p.a. 100 4 80 50 ºC 50 ºC 3 60 60 ºC 60 ºC 40 2 70 ºC 1 70 ºC 20 0 0 0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 tiempo en semanas tiempo en semanas 40
  41. 41. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius3º Seleccionar la gráfica que mas se adapte a una recta 120 contenido en p.a. 100 50 ºCOrden cero 80 60 60 ºC 40 70 ºC 20 0 0 20 40 60 80 100 120 tiempo en semanas 41
  42. 42. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?4º Determinar las pendientes de cada recta de degradación (K) y = -0,8133x + 107,8 200 R2 = 0,9993 contenido en p.a. 100 0 -100 0 20 40 60 80y = -2,36x + 120 100 108 -200 y = -4,38x + 108,2 R2 = 0,9991 -300 -400 R2 = 0,9915 -500 tiempo en semanas 42
  43. 43. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?5º Representar los valores de ln K frente a 1/T 3,000 2,000 Ln K 1,000 0,000 -1,000 1/T lnK = lnA - Ea/RT 43
  44. 44. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?6º Trazar la recta correspondiente y extrapolarla para 25 ºC. Estimar ln K a esa T y calcular K 3 2 y = -9374,4x + 28,956 1 2 Ln K R = 0,9904 0 -1 -2 -3 1/T 44
  45. 45. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?7º Calcular el plazo de validez (t10%) según la ecuación: t10% = 0.1 C0 / k0 Orden cero t10% = 0.105/ k1 Primer Orden t10% = 0.111/ C0k2 Segundo Orden 45
  46. 46. 2. FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN k T K 1/T Ln K CALCULADA 298 0,003356 -2,5 0,0821 303 0,003300 -1,981 0,1379 313 0,003195 -0,993 0,3705 323 0,81 0,003096 -0,207 0,8133 333 2,98 0,003003 1,092 2,9800 343 4,38 0,002915 1,477 4,3800 t10% = 0,1 C0 / k0 = (0,1 . 107) / 0.0821 t10% = 130 semanas 46
  47. 47. 2.FACTORES QUE AFECTAN A LAESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN pH Cuando un fármaco se degrada mediante hidrólisis, la reacción puede catalizarse por las especies iónicas presentes (hidrogeniones o hidroxilos) o no catalizarse. Si la degradación la catalizan especies iónicas el pH del medio puede variar considerablemente la velocidad de reacción. Debe conocerse el pH de máxima estabilidad, aunque no siempre es posible su empleo debido a: Problemas de solubilidad Actividad terapéutica Requisitos de la vía de administración 47
  48. 48. INESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN FASE SÓLIDAAlteraciones químicas Alteraciones físicas Proceso complejo. Ej: AAS frente a la humedad Modificación de los parámetros galénicos Ej: comprimidos (apariencia, disgregación, friabilidad, resistencia Compresión directa a la fractura) Granulación seca Granulación húmeda Cambios en biodisponibilidad p.a. 48
  49. 49. INFLUENCIA DEL MATERIAL DEACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTOProporciona protección frente a: Peligros mecánicos Daños por golpes o impactos Compresión Vibración Abrasión Punción o perforación Peligros climáticos Humedad Temperatura Presión Luz Gases atmosféricos Contaminación atmosférica sólida (partículas) Peligros biológicos Microbiológicos Otras formas de infestación Peligros químicos Interacción o incompatibilidad entre el producto y el envase 49
  50. 50. INFLUENCIA DEL MATERIAL DEACONDICIONAMIENTO EN LA ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTOCierre del recipiente Funciones: No permitir pérdidas del producto Impedir el intercambio con los agentes atmosféricos No debe interaccionar con los componentes del producto A veces interesa que el envase no esté herméticamente cerrado, para permitir la eliminación de agua o componentes volátiles que faciliten la degradación 50
  51. 51. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD• Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos resultados permiten establecer el período de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto• Periodo de validez: periodo de tiempo en el que las características de un medicamento se modifican sólo dentro de unos límites razonables. 51
  52. 52. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Estudios de estabilidad en preformulación Aportan información básica acerca de la estabilidad física y química del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitualEstabilidad en disolución y en fase sólida El objetivo fundamental es conocer los factores que pueden afectar al proceso: temperatura, luz, oxígeno, humedad, pH 52
  53. 53. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Estudios de estabilidad en preformulaciónCompatibilidad con excipientes En FF sólidas los distintos excipientes (diluyentes, aglutinantes, lubrificantes, y disgregantes) pueden interferir con el p.a. modificación de su estabilidad o liberación a partir FF. 53
  54. 54. ESTUDIOS DE ESTABILIDADEstudios de estabilidad en preformulaciónCompatibilidad con excipientes Para evitar las incompatibilidades entre componentes se recurre a: Formulación de distintos granulados que contengan por separado los componentes incompatibles Recubrimiento del componente potencialmente incompatible Elaboración de comprimidos con núcleo (uno de los componentes) y cubierta (el resto) 54
  55. 55. ESTUDIOS DE ESTABILIDADEstudios de estabilidad en preformulaciónEstabilidad de polimorfos Identificar el más estable a T ambiente. Determinar posibles transiciones tanto en el almacenamiento a distintas T como en las operaciones básicas implicadas en la elaboración de las formas de dosificación (pulverización, secado) 55
  56. 56. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Estudios de estabilidad en preformulaciónEstabilidad frente a operaciones básicas Para la obtención de las FF: pulverización, tamización, mezclado, ... o bien para asegurar la calidad de preparados parenterales y oftálmicos (esterilización). Pueden afectar a la estabilidad si no se ejecutan correctamente, especialmente pulverización y esterilización (respectivamente por desprender o requerir calor) 56
  57. 57. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD La ICH ( International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use)Establece formalmente en 1990 como un proyecto conjunto de los organismos reguladores y la industria ICH Su objetivo es unificar los diferentes reglamentos que regulan el desarrollo y registro de nuevos medicamentos en Europa, Japón y Estados Unidos 57
  58. 58. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ICH COMPONENTESLos seis componentes de la ICH corresponden a losorganismos reguladores de los medicamentos en EU, Japóny USA y a las principales asociaciones de industriasfarmacéuticas de estas mismas zonas: * European Commission - European Union (EU) *European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) * Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) * Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) * US Food and Drug Administration (FDA) * Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) * Además de los miembros, existen organizaciones observadoras (con voz, sin voto) como la OMS, Health Canada o la Asociación 58 Europea de libre comercio (EFTA)
  59. 59. ESTUDIOS DE ESTABILIDADEl éxito de la ICH se fundamenta: 1. En el consenso con fundamentos científicos entre las agencias reguladoras que lo forman y la industria 2. En el compromiso de las segundas de implementar o incorporar como propias las guías y recomendaciones unificadas 59
  60. 60. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD •AceleradaConseguir un incremento de la velocidad de degradación química y loscambios físicos de las sustancias mediante condiciones dealmacenamientos extremas.El objetivo es predecir el período de validez en condiciones normales,reduciendo el tiempo de ensayo •Tiempo real (largo plazo)El objetivo es determinar el período de validez. Las condiciones son lasprevistas de conservación del producto una vez comercializado30ºC±2ºC y 65%±5%HR) •En usoPara aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de suutilización. Período de validez una vez reconstituido 60
  61. 61. ESTUDIOS DE ESTABILIDADOBJETIVO DE LOS ENSAYOS ACELERADOSPredicción caducidad, es decir, tiempo en el que elproducto permanece estable, almacenado endeterminadas condiciones de T y humedad.Detección rápida de las alteraciones en las distintasformulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permiteseleccionar la que tenga mejores características.Conocimiento rápido de la calidad del productoasegurando la no producción de cambios inesperadosdurante el almacenamiento. 61
  62. 62. ESTUDIOS DE ESTABILIDADPERIODO DE VADIDEZ PROVISIONALEs aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripción en elRegistro, a partir de los resultados obtenidos en los estudiosacelerados y a tiempo real (máximo 2 años)PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el período de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (máximo cinco años) 62
  63. 63. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ¿en que envase deben hacerse?- En el envase primario que va a ser comercializado- Si un medicamento se va a comercializar en más de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos- En el envase secundario cuando estuviera diseñado para brindar una protección complementaria al producto (jeringas precargadas en blister sellados) 63
  64. 64. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD•SELECCIÓN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS•CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO•FRECUENCIA DEL ANÁLISIS•MÉTODOS ANALÍTICOS. ESPECIFICACIONES•ANÁLISIS DE DATOS 64
  65. 65. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO CASO GENERALTipo de Condiciones de Período mínimo deestudio almacenamiento tiempo (meses)Largo plazo 25ºC ±2ºC/ 12 60% RH ±5% RH or 30ºC±2ºC / 65%RH ±5% RHAcelerado 40ºC±2ºC / 6 75%RH ±5% RH 65
  66. 66. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO CASOS ESPECIALESSoluciones acuosas en contenedores semipermeables Tipo de Condiciones de Período mínimo de estudio almacenamiento tiempo (meses) Largo plazo 25ºC ±2ºC/ 12 40%RH ± 5%RH or 30ºC±2ºC / 35%RH ±5% RH Acelerado 40ºC±2ºC / 6 25%RH ±5% RH 66Las pérdidas de agua en ese período no deben ser mayores al 3% p/p
  67. 67. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO CASOS ESPECIALESFármacos que necesiten almacenarse en frigorífico Tipo de Condiciones de Período mínimo de estudio almacenamiento tiempo (meses) Largo plazo 5ºC±3ºC 12 Acelerado 25ºC±2ºC / 6 60%RH ±5% RH 67
  68. 68. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO CASOS ESPECIALESFármacos que necesiten congelador para almacenaje Tipo de Condiciones de Período mínimo de estudio almacenamiento tiempo (meses) Largo -20ºC±5ºC 12 plazo 68
  69. 69. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD FRECUENCIA DEL ANÁLISISESTUDIO ACELERADO: tiempo 0, 3 y 6 mesesESTUDIO A TIEMPO REAL: tiempo cero, cada tresmeses el primer año, cada seis meses el segundo año yposteriormente cada año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48,60)ESTUDIO INTERMEDIO: tiempo 0, 3, 6 y 12 meses 69
  70. 70. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICOMétodo analítico validadoTécnica analítica utilizada para la identificación,cuantificación y determinación de la pureza en p.a. de unaFF que cumple los requisitos particulares para el usoespecífico propuesto. Normalmente HPLC. 1. TEST DE IDONEIDAD DEL SISTEMA Sirve para calcular la repetitividad del método. 70
  71. 71. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO2. LINEALIDAD DEL SISTEMA Obtención de resultados de prueba directamente proporcionales a la concentración de analitos en la muestra3. RANGO DE CONCENTRACIÓN En los que el método es lineal, ...etc4. LÍMITE DE DETECCIÓN Y CUANTIFICACIÓN5. PRECISIÓN Y EXACTITUD DEL MÉTODO6. ESTABILIDAD Y ESPECIFICIDAD DEL MÉTODO7. ROBUSTEZ DEL MÉTODO 71
  72. 72. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ANALISIS DE DATOS AJUSTE CINÉTICO 72

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