Este documento describe la evolución en la clasificación y comprensión de los linfomas desde 1950 hasta la actualidad. Explica las principales neoplasias de células B maduras como el linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de la zona marginal, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple. Detalla sus rasgos clínicos, inmunofenotipo, genética y características morfológicas.
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NEOPLASIAS DE CELULAS B
1. NEOPLACIAS DE
CELULAS B MADURAS
Por:
•MIRANDA MACAVILCA ,George
DE LA CRUZ AEDO Marco Antonio
2. EVOLUCION EN LA COMPRENSION Y CLASIFICACION
DE LOS LINFOMAS
1950. RAPPAPORT: Reconoce valor de crecimiento
nodular/difuso y tamaño de la célula
(linfocito/histiocito).
1970. Se reconoce que los linfomas son tumores del
sistema inmune, y que derivan de linfocitos B ó T .
Esto da origen a:
CLASIFICACION DE 1) LUKES Y COLLINS Y 2) KIEL.
1982. WORKING FORMULATION . intenta mejorar la
intercomunicación
entre patólogos y clinicos de diferentes partes del
mundo.
3. EVOLUCION EN LA COMPRENSION Y CLASIFICACION
DE LOS LINFOMAS
1980-1990. mejor conocimiento de la biología
del sistema inmune, adelantos en inmunología
y citogenética permiten reconocer
nuevas entidades.
1994. REAL (grupo internacional de estudio de
los linfomas).
2001. WHO: publica clasificación de Tumores del
t. linfoide.
4. GENERALIDADES
Linfoma: Neoplasia del tejido
linforreticular.
Leucemia: Proliferación incontrolada
de una clona linfoide, sea B ó T, que
infiltra la M.O. e invade la sangre.
5.
6. LINFOMA
Neoplasia del tejido ó células linfoides.
Hodgkin L. No Hodgkin
Células malignas de
Reed Sternberg (LB)
Célula de origen
Linfocitario T y B
Sistema Linfático
7. Linfoma no Hodgkin
• Expansión clonal o policlonal de LT y
B
• 7ma causa de muerte por cáncer
• 42 años: Mayor incidencia
• Sexo masculino y raza blanca
• Incidencia: 50% en 15 años.
8.
9. Clasificacion de la oms - who
NEOPLASIAS DE
CELULAS T/NK
NEOPLASIAS DE
CELULAS B
ENFERMEDAD DE
HODKING
LINFOMA/LEUCEMIA
LINFOBLÁSTICA DE
CÉLULA
PRECURSORA B
NEOPLASIA DE CÉLULA
PERIFÉRICA B
ENFERMEDADES
INMUNOSECRETORAS
(VARIANTES CLÍNICAS O
MORFOLÓGICAS)
10. MO
TIMO
sp
manto z.marginal
Stem
linfoide
Folículo 1º Folículo 2º
Ganglio
Precursor B
linfoblasto
Precursor T
linfoblasto
Linfocito
virgen
Centro germinal
centroblasto
c. manto
Blasto
folicular
centrocito
z. medular
inmunoblasto
l. Plasmo
citoide
plasmocito
A
N
T
I
G
E
N
O
l.memoria
T4
T8
sp
z.paracortical
Th1
Th2
citotóxicos
NK
18. Histopatología
Factores implicados:
• Oncogenes y genes supresores:
C-myc: Sitio de ruptura de t (8:14) t (8:22), la
traslocación se coloca en el locus de las Ig’s (zona
hipermutable).
abl: punto de ruptura t (9:22) –Cromosoma Philadelphia-
(LMC). Se coloca delante del gen bcr ↑ la fosforilación →
traducción.
19. Histopatología
Factores implicados:
• Oncogenes y genes supresores:
bcl - 2: sitio de ruptura de la t (14:18) propia de los LF, el
bcl – 2 se trasloca al locus de las Igs pierde la
capacidad de inhibir la apoptosis y produce
sobreexpresión de Igs.
ras: sus proteínas se involucran con la traducción de
señales de la membrana al núcleo, N ras: LMA y MM
20. Histopatología
Factores implicados:
• Oncogenes y genes supresores:
p53: Promueve la estabilidad genética, mantiene a las
células en forma quiescente. Inhibe el crecimiento de
las células tumorales. 1/3 de L Burkitt
22. C.”B” PRECURSORAS.
NEOPLASIAS DE CELULAS
”B” MADURAS
LINFOMA FOLICULAR
L. de CELULAS del MANTO
L. de la Z. MARGINAL NODAL
L. B. de C. GRANDES DIFUSO
subtipos: *MEDIASTINAL (Timico)
*INTRAVASCULAR
*L. 1rio de las CAVIDADES
LINFOMA DE BURKITT
LEUCEMIA (LLA)/
LINFOMA LINFOBLASTICO
L.MALT
(Z.Marginal)
WHO 2001
LINFOMAS EXTRANODALES 1ª
LINFOMAS
PREDOMINANTEMENTE
NODALESL.C.PEQUEÑAS
L.AGRESIVOS
PREDOMINANTEMENTE
DISEMINADAS
LEUCEMIAS/
LINFOMAS
LLC y otras
Leucemias L crónicas
Mieloma
NEOPLASIAS
DE CELULAS B
23.
24. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA B (LLC-B) /
LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS
Rasgos clínicos: Enfermedad indolente, no curable y
usualmente leucémica, de adultos de más de 40 años con
afectación constante de médula ósea y frecuente de ganglios
linfáticos, bazo e hígado.
•INMUNOFENOTIPO
SIg, CD20, 19,79a, 22+; CD5,CD23, CD43+. CD10-.
CD23 es útil para distinguirlo del linfoma de células del manto
GENÉTICA
Trisomía 12 (33%), alteraciones en 13q (25%),
reordenamiento de IgH y IgL
25. Fig. 2: LLC. Patrón difuso con presencia
de centros de proliferación
(pseudofolículos). La citología está
compuesta por linfocitos maduros
pequeños, prolinfocitos y
parainmunoblastos
Morfología: Citología compuesta por linfocitos pequeños,
prolinfocitos y parainmunoblastos con formación de seudofolículos .
Presencia de folículos linfoides atrapados
LLC. Patrón difuso con presencia de centros de proliferación
(pseudofolículos). La citología está compuesta por linfocitos maduros
pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos
26. LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B (LPL-B)
Rasgos clínicos: presencia de esplenomegalia marcada, sin
linfadenopatía. Edad superior a 60 años. Linfocitosis muy alta en sangre
periférica (con frecuencia >100x103/mm3). Frecuente anemia y
trombocitopenia. Es una enfermedad relativamente agresiva con pobre
respuesta a la quimioterapia convencional
Inmunofenotipo: Fuerte expresión de inmunoglobulina de
superficie (sIg), IgM/D. FMC7+, CD79b+, CD23-, CD5-/+.
Genotipo: Es posible detectar translocaciones afectando
14q32- t(11; 14). Existen frecuentes mutaciones de p53, que
en algunas series alcanzan el 50% de casos
27. Morfología: Patrón difuso, sin formación de seudofolículos. En médula ósea,
infiltración difusa, sobre todo intertrabecular. En bazo, infiltración de pulpa blanca
y roja, con nódulos grandes en la pulpa blanca. Los prolinfocitos se definen como
células de mediano tamaño, doble que un linfocito pequeño, cromatina nuclear
moderadamente condensada, nucleolo grande destacado central, relativamente
baja ratio núcleo/citoplasma, contorno nuclear usualmente regular
: Infiltración difusa del bazo por LPL. Los prolinfocitos son células de tamaño
intermedio, núcleo redondeado y nucleolo central llamativo
28. LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS
Rasgos clínicos: Pacientes adultos con esplenomegalia,
pancitopenia y usualmente linfocitosis tumoral discreta. Curso
indolente, con buena respuesta a interferón, deoxicoformicina
o 2-clorodeoxiadenosina
Inmunofenotipo y genotipo: CD20+ CD5- CD10- CD23-
CD11c+ CD25+ FMC7+ CD103+.
29. Leucemia de células peludas. Expresión
Inmunohistoquímica de DBA44
Morfología: Proceso linfoproliferativo que afecta preferentemente a bazo y
médula ósea. Las células tumorales en la sangre periférica tienen unas
prolongaciones citoplasmáticas vellosas características, que se hacen
evidentes en el frotis de sangre.
30. MIELOMA MÚLTIPLE
Inmunofenotipo y genotipo: Ig monoclonal citoplasmática, más frecuentemente
IgG ó IgA. Puede verse sólo cadenas ligeras. La mayoría de los casos son CD20-,
CD38+, CD79a+, CD138+, CD56+, CD45-/+. Otros marcadores
inmunohistoquímicos son también útiles en el reconocimioento de las células
plasmáticas: EMA, PAX5, MUM1
Con frecuencia se detectan translocaciones de IgH con Ciclina D1 (es
frecuente detectar expresión nuclear de Ciclina D1), c-myc, CDK6 o
CiclinaD3
31. Morfología : plasmocitosis superior al10% de las células nucleadas de la médula
ósea (la densidad del infiltrado tiene valor pronóstico). Estas células plasmáticas
aparecen además con una distribución irregular en la médula ósea, formando
agregados de distribución perivascular.
32. LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO/ INMUNOCITOMA
Tumor derivado de linfocitos B con marcada diferenciación
plasmocitoide,
Inmunofenotipo y genotipo: IgM, IgG, IgA de supercicie y citoplasmática.
CD23 -/+, CD5 -, CD43+/-
Una alteración genética característica de alguno de estos procesos es la
translocación que afecta al gen PAX5, localizado en 9p13. Estos tumores
tienen un moderado grado de mutación somática del gen de las
inmunoglobulinas
33. Morfología: Patrón difuso, en ocasiones interfolicular. Citología compuesta por
linfocitos pequeños, linfocitos plasmocitoides (con amplio citoplasma similar
al de las células plasmáticas), células plasmáticas e inmunoblastos. Se suelen
identificar Cuerpos de Dutcher (inclusiones nucleares)
Inmunocitoma con presencia de cuerpos de Dutcher nucleares (flecha)
34. LINFOMA FOLICULAR (LF)
Afecta a adultos. El pronóstico se correlaciona con el grado histológico:
grado I tienen curso indolente y no son curables y grado II son más
agresivos y potencialmente curables. Progresión a linfoma difuso de
célula grande en un 60%.
INMUNOFENOTIPO
SIg +, bcl-2 +, CD10 -/+, CD5 -, CD19,20,22,43,79a +. Mallas prominentes
CD21,23+
GENÉTICA:
t(14;18), reordenamiento para bcl-2 (70-95% de los casos),
sobreexpresión de proteína BCL-2, genes de IgH y IgL reordenados
35. MORFOLOGÍA
Proliferación de linfocitos B
centrofoliculares
(centrocitos/linfocitos hendidos
(cc) y centroblastos/linfocitos no
hendidos (cb) del centro folicular)
que al menos focalmente tienen
patrón folicular. Generalmente
predominan los centrocitos.
Gradación según la proporción de
centroblastos: Grado I: nº de cb
menor 50% del área folicular (a:
0-5/hpf y b: >6/hpf); Grado II: nº
de cb mayor 50% del área
folicular (IIa: predominio de cb
con presencia aún de cc y IIb: cb
formando sábanas sin cc
residuales) Linfoma folicular. Patrón nodular y
coexpresión de Bcl2 y Bcl6 por las células
tumorales
36. LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (LCM)
INMUNOFENOTIPO
SIg + , CD5 +, CD10 -/+, CD19,20,22,79a +, CD23 -, bcl-2 +, ciclina
D1+.
GENÉTICA
t(11;14), reordenamiento para bcl-1 (70%), sobreexpresión de
PRAD1/Ciclina D1, genes de IgH y IgL reordenados.
37. Linfocitos pequeños irregulares de forma
centrocitoide
Patrón difuso en un linfoma de células del manto. La sobreexpresión nuclear de
Ciclina D1 es secundaria a la translocación t(11;14) (FISH en sección de parafina)
38. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL TEJIDO LINFOIDE
ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)
INMUNOFENOTIPO
S y CIg +, CD5 -, CD10 -, CD19,20,22,79a +, CD23 -.
GENÉTICA
Trisomía 3 (60%) y t(11;18) en algunos casos. No reordenamiento de bcl-
2 y/o bcl-1. Genes de IgH y IgL reordenados
39. Células pequeñas tipo centrocito, células B monocitoides,
linfocitos pequeños y células plasmáticas.
Linfoma MALT de bajo grado. a) infiltración linfoide nodular, perivascular y
peribronquial. HE, 20x; b) infiltración linfoide nodular confluente. HE, 20x; c)
infiltración linfoide homogénea de células pequeñas. HE, 100x; d) infiltrado tumoral
de linfocitos pequeños con diferenciación plasmacitoide. HE 400x
40. LINFOMA GANGLIONAR DE LA ZONA MARGINAL
Edad>40 años. En una enfermedad ganglionar,
frecuentemente contigua con una localización mucosa
(típicamente adenopatía cervical). Se describe
frecuentemente asociación con síndrome de Sjögren
INMUNOFENOTIPO
Igual que el de los linfomas extranodales de la zona
marginal tipo MALT.
GENÉTICA
Reordenamiento de IgH y IgL; no reordenamiento de genes
de bcl-1 ni bcl-2
41. LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONA MARGINAL (LEZM)
INMUNOFENOTIPO
S y C Ig M+, Ig D generalmente +, CD20,79a +, CD23 - CD5 -, CD43 -.
GENÉTICA
Reordenamiento de genes de IgH y IgL; en algunos casos se ha
detectado reordenamiento del gen de bcl-1, t(11;14) y expresión de
ciclina D1 (no definitivo)
42. Células pequeñas tipo centrocito, celulas B monocitoides, linfocitos y células
plasmáticas. Centros germinales esplénicos hiperplásicos o atróficos pero
rodeados por estas cél. tumorales que afectan al manto y a la zona marginal. La
pulpa roja puede estar afecta.
Linfoma esplénico de la zona marginal. Linfocitos vellosos en sangre periférica.
Infiltración esplénica con patrón micronodular. Infiltración de médula ósea con la
característica invasión intrasinusoidal (CD20)
43. LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES (LBDCG)
Afecta a niños y adultos. En adultos supone un 30-40% de los LNH.
Suelen presentarse con una masa grande, de crecimiento rápido y
con afectación nodal o extranodal (40%). Curso agresivo pero
potencialmente curable
INMUNOFENOTIPO
CIg +/-, SIg -/+, CD5 -/+, CD10 -/+, CD19,20,22,79a +, CD45 +/-. La
mayoría de los anaplásicos son CD30 +. Ki67 alta (>40%).
GENÉTICA
t(14;18) y reordenamiento de bcl-2 en un 20-30%.
Anomalías en la región 3q27 en el 30% y reordenamiento bcl-6.
Reordenamiento de genes de IgH y IgL. Infrecuente el reordenamiento
del c-myc
44. La citología puede estar compuesta por células tipo centroblasto,
inmunoblasto o células grandes pleomórficas. El diagnóstico diferencial
con linfomas T siempre requiere estudio inmunofenotípico y molecular
45. LINFOMA DE BURKITT (LB)
Más frecuente en niños; en adultos generalmente se asocia a inmunodeficiencia.
Tumor de frecuente localización extraganglionar, con citología
cohesiva de tamaño medio, contorno nuclear relativamente
redondeado, varios nucleolos paramediales, citoplasma basofílico
con vacuolas, alto índice mitótico
INMUNOFENOTIPO
SIgM +, CD19,20,22 +, CD10 +/-, CD5,23 -, TdT -.
GENÉTICA
Generalmente t (8;14) y menos frecuentemente t (2;8) o t (8;22)).
Reordenamiento del c-myc. Genoma del virus Epstein-Barr en la mayoría
de los casos africanos, en el 25-40% de los casos asociados a VIH y
menor en el resto
46. Linfoma de Burkitt. Determinación de reordenamiento de c-MYC mediante FISH
(secciones de parafina)
47. VEB +
Traslocaciones
c-myc/genes de Ig
Producción autocrina
de Fact de crecimiento
Expansión
LB
transformado
Linfoma de Burkitt
LB
Activación
c-myc
VEB y Linfoma de Burkitt
bcl-2 (-) TdT (-)
CD20+, CD10+, bcl-6