Comprendre la dynamique des systèmes biologiques grâce à la modélisation hybride : keynote donnée au JeBiF Workshop @ JOBIM 2019 Nantes par Morgan Magnin

Comprendre la dynamique des systèmes
biologiques grâce à la modélisation hybride
!1
Morgan MAGNIN - http://www.morganmagnin.net - @morgan_it
École Centrale de Nantes
LS2N - Équipe "MeForBio"
Workshop annuel JeBiF, lundi 1er juillet 2019

Morgan MAGNIN Workshop JeBiF @ JOBIM 2019
Parcours
❖ 2004 :
❖ Ingénieur en informatique
❖ Master Recherche « Automatique et Informatique Appliquée »
❖ 2007 : Doctorat en « Automatique et Informatique
Appliquée » (France)  
Thème : vériﬁcation formelle de systèmes temps réels
!2
« Il était une fois la vie » (1987)
Astro Boy (1986)

Parcours
❖ 2008-2017 : Maître de conférences à l'École Centrale de Nantes
Recherche : Équipe MeForBio de l'IRCCyN (UMR CNRS)
❖ Analyse (discrète et temporelles) de modèles dynamiques
❖ Applications biologiques (collab. avec IBV et INSERM)
!3
LS2N / Campus Centrale Nantes - Bâtiment S (ex-IRCCyN)

Parcours
❖ Depuis 2013 : chercheur associé au National Institute of Informatics
à Tôkyô (24 mois passés sur place)
❖ 2016 : Habilitation à Diriger des Recherches de l’Université de
Nantes
❖ Depuis 2017 : Professeur des Universités à l'École Centrale de
Nantes Recherche : Équipe MeForBio du LS2N (UMR CNRS)
!4
National Institute of Informatics - Tôkyô - Japon

Travail conjoint
!5
国立情報学研究所,東京都,日本
National Institute of Informatics,
Tôkyô, Japon
Maxime
FOLSCHETTE
Olivier
ROUX
Emna BEN
ABDALLAH
Xinwei
CHAI
Tony
RIBEIRO
Loïc
PAULEVÉ
Katsumi
INOUE
5
Samuel
BUCHET
LS2N, Nantes

Motivation
❖ Objectifs :
❖ Aider au diagnostic des maladies
❖ Concevoir de nouvelles thérapies
❖ Biologie des systèmes
❖ Un organisme vivant comme un
système de réseaux en
interactions
❖ Lien fonctions physiologiques /
dynamique des régulations
!6

Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
!7 Modèle de régulation pour la levure de ﬁssion [Dav08]

Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
!7 Système de transition pour la levure de ﬁssion [Dav08]

DREAM11 Challenge (2016)
❖ Est-ce que l’expression génétique d’un individu impacte sa sensibilité/
résistance aux virus de la grippe ?
❖ Peut-on prédire la maladie avant même d’être exposé au virus ?
!8
Tiré de: http://www.mirror.co.uk/science/how-far-sneeze-really-travel-8108769

❖ Données fournies : expression génétique de
volontaires suivis pendant 7 jours, avant et
après avoir été exposés à 4 virus grippaux 
118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels
(non réguliers)
!9
❖ 3 sous-challenges : prédire (pour 25 patients tests)
A. Quels patients excréteront le virus (résultat
binaire)
B. Quels patients présenteront les symptômes
(résultat binaire)
C. Le log-symptom score (résultat continu)
Structure du virus de la grippe

Défi scientifique
Objectifs : construire des modèles dynamiques prédictifs
compréhensibles à partir de données de séries temporelles
Notre leitmotiv : la modélisation logique a ses propres mérites par
rapport aux approches continues (par ex. ODE)
!10

Pourquoi des modèles ?
❖ Objectifs :
❖ Vériﬁer si certains
comportements désirés / non-
souhaités sont possibles
❖ Identiﬁer les attracteurs, les
oscillations, etc.
❖ Comprendre quels sont les
composants à l'origine de
certains comportements
❖ Problème : comment contourner
l'explosion combinatoire du
nombre de comportements ?
!11
Espace d’états du cycle cellulaire de la levure
bourgeonnante [LLL+04]

Modélisation de la dynamique
Systèmes à événements discrets :
❖ Représentés par des systèmes de transitions
❖ Capture de la chronologie (l’ordre) des événements
!12
t1 t2 t3 t1 t1 t5 …
Systèmes temporisés :
❖ Représentés par des systèmes de transitions temporisés
❖ Capture de la chronométrie des événements (datés)
(t1,d1)(t2,d2)(t3,d3)(t1,d4)(t1,d5)(t5,d6)…

Notre challenge scientifique
!13
Séries temporelles
!13

!13
Séries temporelles
Discrétisation
!13

!13
Séries temporelles
Discrétisation
Inductive
Learning  
[Ino2014]
!13

!13
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Inductive
Learning  
[Ino2014]
!13

!13
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning  
[Ino2014]
!13

!13
par ex. points ﬁxes,
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning  
[Ino2014]
!13

!13
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
Inductive
Learning  
[Ino2014]
Graphe
d’inﬂuence
!13

!13
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
Réseaux d’automates
temporises
Étude de la dynamique des RB: apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés
P
Time Series Data
Système biologique
(sain ou malade) Données de séries
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
62 3.3 — L’intégration du temps dans les réseaux d’automates
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Figure 3.5 : Exemple d’un réseau d’automates avec le temps, appelé "exemple jouet".
L’ajout du délai comme un paramètre supplémentaire dans une transition locale, et
prendre en considération la concurrence entre les transitions, exigent une étude supplé-
mentaire de la sémantique du modèle. En effet, des nouveaux comportements pourraient
avoir lieu ou d’autres pourraient être supprimés. En plus, d’autres conflits pourraient être
identifiées dans la dynamique des T-AN.
Nous étudions alors dans la suite de ce chapitre, la dynamique des T-AN, et nous
expliquons quels sont les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de la simulation d’un
T-AN. Ensuite, nous défendons les hypothèses que nous adoptons pour les résoudre. Il est à
noter que pour la sémantique de la dynamique des T-AN, nous considérons un comportement
asynchrone pour chaque automate, d’une part, et un comportement synchrone dans le
réseau global. En effet, dans l’approche que nous adoptons, nous permettons, sans aucune
obligation, l’activation en parallèle des transitions locales temporisées, si et seulement il
n’y a pas de conflits entre elles. Nous définissons dans la section suivante les transitions
locales temporisées en conflit et pourquoi elles ne peuvent pas être activées en parallèle.
Nous introduisons ensuite la sémantique de la dynamique générale des T-AN.
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
Dans certains cas, lors de la simulation d’un T-AN, des conflits entre les transitions locales
temporisées pourraient se créer et qui n’existent pas lors de la simulation d’un AN. En
effet, ces conflits sont principalement dûs au partage des ressources entre les transitions
locales temporisées. Par exemple, durant la période d’activation d’une transition locale
temporisée , il est possible qu’une autre transition locale temporisée soit activée telle
que partage les mêmes ressources que (voir l’exemple suivant ci-dessous). Donc, il
faut vérifier si et peuvent s’activer en parallèle et si ce n’est pas le cas, et il faut voir
quel effet ceci aurait sur l’évolution de la dynamique du modèle.
Quand il y a des conflits entre les transitions, on peut dire que dans la plupart du temps,
les transitions les plus rapides (i.e., ayant un délai minimal) ont plus de chance de passer
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
Intégration des délais
Définition de la sémantique
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
Time Series DataTopology
a
z
b
a
1
b
1
z
1
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
Mesure
Inductive
Learning  
[Ino2014]
Graphe
d’influence
!13

!13
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
temporises
P
Time Series Data
Système biologique
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
a
1
b
1
z
1
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
Mesure
Continuum
Learning
[Rib2017]
Inductive
Learning  
[Ino2014]
Graphe
d’influence
!13

!13
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
temporises
P
Time Series Data
Système biologique
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
a
1
b
1
z
1
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
Mesure
Continuum
Learning
[Rib2017]
Programmes logiques cont.
Inductive
Learning  
[Ino2014]
Graphe
d’influence
!13

!13
resilience,
bifurcations, …
Modèles dynamiques
Séries temporelles
Discrétisation
Programmes logiques
Learning
using ASP
[Ben2017]
Analyse de
la
dynamique
temporises
P
Time Series Data
Système biologique
temporelles
Inférence
des modèles
T-AN
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
a
0
1
b
0
1
z
0
1
a0, b1, 34 z1, 1 b0, 2a1, 3
Raffinement par
des filtres
Vérification
d’Atteignabilité
Ident
des At
de la dynamique
Expériences
Biologiques
Apprentissage
des modèles
Analyse des
propriétés dynam
(B)
(C)
Enrichissement
de la modélisation
(A)
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a] 0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
a
1
b
1
z
1
GeneExpression 
[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[b]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
GeneExpression 
[z]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
expressionlevel
[a] [b] [z]
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
Chronogram: 
DiscretExpressionof
Gene[a]
0 1 2 3 4 5 6 7 t
[a] [b] [z]
discretized
expressionlevel
+
a
z
b
Mesure
Continuum
Learning
[Rib2017]
Programmes logiques cont.
Inductive
Learning  
[Ino2014]
❖ Challenges de modélisation :
DREAM Challenges
❖ Collaboration avec des
biologistes :
❖ Horloge circadienne (F.
Delaunay)
❖ Oncologie (F. Paris)
Cibles
Graphe
d’influence
!13

Partie 1 : Concevoir des abstractions
pertinentes et efﬁcaces
Pourquoi une
modélisation discrète ?
Contexte :
❖ Thèse : Loïc Paulevé (2008-2011)
❖ Cadre : PEPS Quantoursin (2010-2012)
Principales publications :  
[Pau11a,Pau11b,Pau12,,Pau14]
!14
Représentation sous forme de Frappes de Processus du
« feed forward loop » incohérent [Pau14]

La régulation biologique
!15
Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html

Modalités d’abstraction
Abstraire :
❖ Les composants
❖ Les concentrations
❖ Les interactions
❖ Le temps
❖ L’ordre
!16
a b
Exemple de réseau booléen de régulation
a : {0,1} b : {0,1}

Les Frappes de Processus [Pau11a]
!17

Hypothèses
❖ Discrétisation de l'expression :
booléenne ou multi-valuée
❖ Discrétisation du temps :
basée sur les événements
❖ Dynamique unitaire
❖ Sémantique des changements :
asynchrone non-déterministe
!18
a b
a : {0,1,2} b : {0,1,2}

Exemple d’analyse statique [Pau11a,Pau14]
!19
Modèle de Frappes de Processus

!19
Quels sont les points ﬁxes?

!19
❖ Méthode naïve : calculer tous les
scénarios possibles

!19
❖ Notre proposition : analyse
statique

!19
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes

!19
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
❖ Énumérer ses n-cliques

Analyse de l’accessibilité [Pau12]
Objectif : vériﬁer des propriétés de la forme :  
« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
!20
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte

❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
!21

❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
!21
❖ Construction du graphe de causalité locale

Applications [Pau12]
!22
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06]
tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]

Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
!23Modéliser la coopération
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités

Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
!23
Comment modéliser une formation régulières de rayures
chez le métazoaire ? [Fra07]
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités

Liens avec d’autres formalismes
[Fol15a,Fol15b]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
!24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux
d’automates
synchronisés
Réseaux de
Petri bornés avec arcs
inhibiteurs

Applications [Fol15b]
!25
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [Sah09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [Sam09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [Kla06]
tcrsig94 : Récepteur de lymphocyte T (94 composants) [Sae07]

Applications [Fol15b]
!25
Complexité :
❖ Construction du graphe de causalité locale :
❖ Polynomiale dans le nombre de sortes
❖ Exponentielle dans le nombre de processus de chaque sorte
❖ Analyse du graphe de causalité locale : polynomiale dans la taille du
graphe

Partie 2 : Traiter les données biologiques
dans leur dimension dynamique
Comment construire des
modèles dynamiques ?
Contexte :
❖ Thèses : Emna Ben Abdallah (2014-2017), Xinwei
Chai (2015-2019), Samuel Buchet (2018-...)
❖ Collab. thèse et post-doc : Tony Ribeiro (2015-…)
❖ Cadre :
❖ ANR Hyclock (2015-2018)
❖ JSPS Grant & Délégation CNRS (2014-2015)
❖ NII Internship & MOU Grant
Principales publications :  
[Rib15a,Rib15b,Rib17,Rib18] !26

Quelles données en entrée ?
❖ Limites de nos méthodes précédentes :
connaissances préalables requises
❖ (Famille de) modèle(s)
❖ Propriétés
!27
Modèle du bactériophage lambda [Thi95]
❖ Comment tirer des informations sur
la dynamique via nos méthodes en
traitant directement les données
biologiques de séries temporelles ?
Données de séries temporelles DREAM4 [Pri11]

Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
!28
En entrée : observation du
comportement du système
En sortie : programme
logique
LFIT

!28
LFIT
En sortie : un réseau
booléen

!28
LFIT
logique
Variables booléennes
Dynamique synchrone et
déterministe

Principe de LFIT [IRS14]
En entrée :
❖ Les variables booléennes du système
❖ Un ensemble E d'états-transitions (observations exprimées sous la
forme de traces d'exécutions)
En sortie : Un ensemble de règles représentant la dynamique
synchrone déterministe du système
!29
E = { (pqr, pq), (pq, p), (p, ∅), (∅, r), (r, r), (qr, pr)
(pr, q) (q, pr) }
q(t+1) ← p(t) ∧ r(t)
p(t+1) ← q(t)
r(t) ← ¬p(t-1)
LFIT

Principe de LFIT [IRS14]
Principe : pour chaque variable vraie dans un état successeur, on
infère une règle positive
Puis on suit un principe de généralisation pour apprendre les règles
globales.
!30
Exemple : de (pqr, pq), on infère 2 règles :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
• q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)
De (pq, p), on infère 1 règle :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1)
Ce qu'on réunit en :
• p(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1)
• q(t) ← p(t-1) ∧ q(t-1) ∧ r(t-1)

Méthodologie liée à LFkT
En entrée : séries temporelles
❖ Discrétisation
❖ Apprentissage
❖ Validation croisée
❖ Heuristique : sélection de
règles (si souhaitée)
En sortie : programme logique
et/ou prédictions
!31
Apprentissage de chaque série
indépendamment
Évaluation de chaque règle sur
l’ensemble des séries

Appliquer LFIT à des systèmes biologiques
[RMI+15a,RMI+15b]
❖ Extensions successives :
❖ Inﬂuences retardées (modèles à mémoire)
❖ Variables multi-valuées
❖ Dynamique asynchrone
❖ Sémantique non-déterministe
!32
LFkT
logique
a(t) ← b(t−1), b(t−2)
b(t) ← a(t−2), ¬b(t−2)

Une large gamme de modèles (et d’algorithmes d’inférence)
Valeur Booléen Multi-valué
Capturé
symboliquement  
(par ex. intervalles)
Temps
Chronologique :
“Event-driven
model”
Chronométrique :
temps discret
Chronométrique :
temps dense
Sémantique des
transitions discrètes
Synchrone Asynchrone Généralisé
Déterminisme des
transitions discrètes
Déterministe Non-déterministe Probabilistique
Propriété de
Markov
Avec mémoire Sans mémoire

Correspondance entre formalismes
!34
Equivalences en termes de bisimulation faible
Process Hitting
Réseaux
d’Automates
Temporisés
Réseaux booléens
Programmes
logiques Réseaux d’Automates
Asynchrones
Modèles de
Thomas
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux
d’Automates
Synchrones
Réseaux
Petri bornés
arcs inhib.
[Folschette, 2014]
[Inoue, 2014]
[Ribeiro, 2018]
[Folschette, 2014]
[Folschette, 2014]

Du continu au discret
!35
Exemple de séries temporelles d’expression génétique

Été 2016 : participation au DREAM11
❖ Données fournies : expression génétique de
volontaires suivis pendant 7 jours, avant et
après avoir été exposés à 4 virus grippaux 
118 patients, 22.000 gènes, 10 points temporels
!36
❖ 3 sous-challenges : prédire
A. Quels patients excréteront le virus (résultat
binaire)
B. Quels patients présenteront les symptômes
(résultat binaire)
C. Le log-symptom score (résultat continu)
Structure du virus de la grippe

❖ Deux phases à analyser, i.e. prédire :
❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=0
❖ En se basant sur des données d’expression jusqu’au point t=24h
!37

Notre participation au DREAM11
❖ Équipe (Neo-Naoned) :
❖ IRCCyN : T. Ribeiro, M. Magnin, B. Miannay, M. Razzaq, E. Ben
Abdallah, C. Guziolowski, O. Roux
❖ ICI : D. Borzacchiello, F. Chinesta
❖ NII : K. Inoue
❖ Parmi :
❖ 35 équipes
❖ >100 soumissions
!38

Notre participation au DREAM11
❖ Étape 1 : extraction d’un ensemble de gènes pertinents (22.000
gènes —> 117 gènes)
❖ Étape 2 : discrétisation des valeurs d’expression génétique
❖ Étape 3 : apprentissage d’un programme logique en ajustant :
❖ Le nombre de conditions par règle
❖ Le délai associé aux inﬂuences
❖ Étape 4 : évaluation du modèle obtenu et adaptations itératives
par retour à l’étape 3
!39

Résultats partiels - DREAM11
❖ Notre production : un modèle centré sur 117 gènes avec :
❖ 4 niveaux qualitatifs
❖ 8 millions de règles
❖ Temps d’inférence : 11h de calcul sur les 8 CPUs d’un i7-6700 3.4GHz
❖ Classement : 72e, 35e, et 40e sur les différents sous-challenges
!40
Extrait du programme logique produit

Premières leçons du DREAM11
❖ Organisationnellement :
❖ Du côté des organisateurs : des imprévus sont possibles
❖ Du côté des participants : réactivité indispensable, même l’été
❖ Le temps de calcul disponible peut être critique…
!41

Premières leçons du DREAM11
!41
Démographie des patients
❖ Scientiﬁquement :
❖ Phase collaborative du challenge à venir
❖ Discussions autour des points temporels, des proﬁls des
personnes, …
❖ Le modèle le plus prédictif sera-t-il aussi celui qui permettra de
comprendre le mieux le système réel ?

DREAM Challenges
❖ Démarrage : 2006
❖ Périodicité : annuelle
!42
❖ But : encourager la conception de modèles computationnels et de
méthodes d’analyse pour les systèmes biologiques
❖ Une large gamme de partenaires (IBM Research, Sage
Bionetworks, …)
❖ Échelle : une centaine d’équipes chaque année
❖ URL: http://dreamchallenges.org

Défis associés aux DREAM Challenges
❖ Prédire les états stables et le modèle
associé (non signé) :
❖ DREAM4 (2009) : 100 gènes sur 21
points temporels [données
synthétiques]
❖ DREAM5 (2010) : 1.000 gènes sur 17
points temporels [données réelles]
❖ Prédire les trajectoires et les modèles
associés :
❖ DREAM8 (2013) : 40 gènes sur 8
points temporels [real data]
❖ DREAM11 (2016) : 22.000 gènes sur
8 points temporels [données réelles] !43
Aperçu des données fournies par le challenge DREAM4

Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15]
• Systèmes visés (in silico, adaptés de E. coli et du réseau de la levure):
• 5 systèmes différents composés chacun de 10 gènes
• 5 systèmes différents composés chacun de 100 gènes
• Données disponible pour chaque système de 10 gènes (resp. 100):
• 5 (resp. 10) séries temporelles avec 21 points temporels
correspondant à différentes perturbations
• État stable au wild type, i.e. 1 état stable
• État stable après KO de chaque gène, i.e. 10 états stables (resp. 100)
• État stable après knock down de chaque gène (taux de transcription
à 50%), i.e. 10 états stables (resp. 100)
• État stable après différentes perturbations multi-factorielles
aléatoires, i.e. 10 états stables

Application au DREAM4 [Ribeiro et al., ICMLA15]
❖ Objectif : Prédire les points ﬁxes en cas de double knock-outs
❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs
prédites et attendues
!45
Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) with 12GB de RAM
Modèle : Logic Program (with delay)
Méthode : LFkT
Résultats comparables aux
gagnants dans le
classement

Application au DREAM8 [Ribeiro et al., unpublished]
!46
Expériences du DREAM4 effectuées sur un processeur Intel Core2 Duo (P8400, 2.26 GHz)
❖ Objectif : prédire les trajectoires de phosphoprotéines pour 5 tests
inhibiteurs (appliqués individuellement) sur 7 points temporels
❖ Mesure de la précision : mean square error entre les valeurs
prédites et attendues
Modèle : Programmes logiques
Méthode : LFIT (PRIDE)
Résultats comparables au
5ème dans le classement

Tendances générales sur les participants
• Formalismes de modélisation les plus répandus :
• Réseaux Bayésiens
• Modèles dynamiques linéaires / non-linéaires
• Support Vector Machines
• Nos approches ont l’avantage de produire un modèle lisible
par un être humain (« explainable AI »)

Synthèse des contributions
!48

Modèles dynamiques
!48

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
❖ Abstraire et analyser des modèles discrets de grande taille : Frappes
de Processus et méthodes d’analyse [Paulevé, 2008-2011]
[TCSB’11][MSCS’12][TSE’12]

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
❖ Enrichir pour capturer synchronisation et priorités : extensions des
modèles et méthodes [Folschette, 2011-2014], [Ben Abdallah, 2014-2017]
[TCS’15a][TCS’15b][Algorithm’17]

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Question ?

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
Implémentations :  
PINT
ASP

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Validation
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
PINT
ASP

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
PINT
ASP

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Question ?
PINT
ASP

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
PINT
ASP

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Apprentissage
automatique
❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques
[Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019]
[Frontiers’15]

Modèles dynamiques
!48
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efﬁcaces de la
dynamique
❖ Points ﬁxes
❖ Attracteurs
❖ Accessibilité
❖ Inférence
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Autres
données
biologiques
Apprentissage
automatique
❖ Apprendre à partir de séries temporelles : programmes logiques
[Ribeiro, 2015-…][Buchet, 2018-…], modèles temporisés [Chai, 2015-2019]
[Frontiers’15]

Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique

Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Creuser les approches méthodologiques :
1. Apprendre des intervalles de valeurs plutôt que des valeurs
discrètes et éviter la discrétisation
Analyse de
la
dynamique

Perspectives
!49
Données de séries
temporelles
Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Apprentissage
Analyse de
la
dynamique

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
2. Couplage des méthodes d’apprentissage avec des méthodes
d’élicitation de modèles

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Classiﬁcation des séries
Réduction
dimensionnelle

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classiﬁcation des séries
Réduction
dimensionnelle

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Classiﬁcation des traj.
prédictesClassiﬁcation des séries
Réduction
dimensionnelle

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Réduction
dimensionnelle
Comparaison

Perspectives
!50
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Réduction
dimensionnelle
Réduction
dimensionnelle
Comparaison
Révision

Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique

Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
3. Intégration native de logiques temporelles quantitatives (comme
TCTL) dans la procédure d’apprentissage

Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique

Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique
Formalisation
Propriété logique
temporelle

Perspectives
!51
Données de séries
temporelles
Discrétisation
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Analyse de
la
dynamique
Connaissance sur la
dynamique
Formalisation
Propriété logique
temporelle
Apprentissage

CSBio 2019
❖ Research: head of MeForBio team
❖ Education: head of « Nantes
Centrale Digital Lab » program
❖ One-year certiﬁcation program in
Machine Learning & full-stack
development
❖ « Learning by doing »
❖ For students taking a gap-year
between 1st & 2nd year of Master
!52

References
❖ [BFR+15] Abdallah, E. B., Folschette, M., Roux, O., & Magnin, M. (2015, November).
Exhaustive analysis of dynamical properties of Biological Regulatory Networks with
Answer Set Programming. In Bioinformatics and Biomedicine (BIBM), 2015 IEEE
International Conference on (pp. 281-285). IEEE.
❖ [FPI+12] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2012).
Concretizing the process hitting into biological regulatory networks. In Computational
methods in systems biology (pp. 166-186). Springer Berlin Heidelberg.
❖ [FMP+13] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2013). Under-
approximation of reachability in multivalued asynchronous networks. Electronic Notes in
Theoretical Computer Science, 299, 33-51.
❖ [FPI+15] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2015).
Identiﬁcation of biological regulatory networks from Process Hitting models. Theoretical
Computer Science, 568, 49-71.
❖ [FPM+15] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Sufﬁcient
conditions for reachability in automata networks with priorities. Theoretical Computer
Science, 608, 66-83.
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networks in a stochastic #-calculus framework. In Transactions on computational systems biology
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❖ [PMR11b] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Tuning temporal features within the
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❖ [PMR12] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Static analysis of biological regulatory
networks dynamics using abstract interpretation. Mathematical Structures in Computer Science,
22(04), 651-685.
❖ [PCF+14] Paulevé, L., Chancellor, C., Folschette, M., Magnin, M., & Roux, O. (2014). Analyzing
large network dynamics with process hitting. Logical Modeling of Biological Systems, 125-166.
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Biological Models with Delayed Influence from Time-Series Observations. ICMLA 2015: 25-31
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evolution: metazoan segmentation. Molecular systems biology, 3(1), 154.
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Bommhardt, U., Arndt, B., ... & Schraven, B. (2007). A logical model provides
insights into T cell receptor signaling. PLoS Comput Biol, 3(8), e163.
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networks--II. Immunity control in bacteriophage lambda.. Bulletin of mathematical
biology. 57(2):277-97.
!56

Comprendre la dynamique des systèmes biologiques grâce à la modélisation hybride : keynote donnée au JeBiF Workshop @ JOBIM 2019 Nantes par Morgan Magnin

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