2. Segunda línea tras TKIs en CCR
Brazos de
Ensayo Reclutamiento
tratamiento
RECORD-1: Ensayo fase III de 410 Everolimus
everolimus vs. placebo tras progresión Placebo
a TKIs
AXIS: Ensayo fase III de axitinib vs 744 Axitinib
sorafenib como tratamiento de Sorafenib
segunda línea
INTORSECT: Ensayo fase III de 480 Temsirolimus
temsirolimus vs sorafenib en pacientes Sorafenib
refractarios a sunitinib

3. Segunda línea tras TKIs en CCR
Brazos de
Ensayo Reclutamiento
tratamiento
SWITCH: Ensayo fase III secuencial 540 Sunitinib
de sunitinib seguido de sorafenib vs. Sorafenib
sorafenib seguido de sunitinib
RECORD-3: Ensayo fase III 390 Sunitinib
secuencial de sunitinib seguido de Everolimus
everolimus vs everolimus seguido de
sunitinib
NCT001198158: fase III; Everolimus
bevacizumab+everolimus vs Bevacizumab/everolim
everolimus en segunda línea tras TKI us
START: fase II; pazopanib, 240 Pazopanib
bevacizumab o everolimus seguido por Bevacizumab
cada uno de los otros (6 brazos) Everolimus

4. RECORD-1
A
L Everolimus + BSC (n=272)
E
Criterios de elegibilidad A
T
• CCR metastático de O
células claras R
I Si hay
• 1 o 2 regímenes previos Z progresión
N=416 A
de VEGFR-TKI C
I
Ó
OP: PFS N Placebo + BSC (n=138)
2:1
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008; Escudier B, et al. ESMO 2008; Motzer RJ, et al. ASCO GU 2009

5. 80% de los pacientes fueron tratados en tercera línea o superior
mTOR
First 2nd 3th 4th n=82
5th
line line line line
line
mTOR
First 2nd 3th
line line line
4th n=104 79%
line
mTOR
First 2nd
3th n=141
line line
line
mTOR
First
2nd n=89 21%
line
line
Zustovich et al; Crit Rev Oncol Hematol 2011;83:112-122
Motzer et al; Cancer 2010;18:4256-65

6. Tratamiento previo Everolimus Placebo
(n=277) (n=139)
% %
VEGFR-TKI
Sunitinib 46 44
Sorafenib 28 30
Ambos 26 26
Sunitinib como único
tratamiento previo 16 9
(43 pac) (13 pac)
Otro tratº sistémico
IFN-alfa 50 50
IL-2 22 24
Quimioterapia 13 16
Bevacizumab 9 10

7. RECORD-1: Resultados
SLP (todos los pacientes) SG (todos los pacientes)
Mediana de SLP (meses) Mediana SG (meses)
Everolimus: 4.90 Everolimus: 14.78
Placebo: 1.87 Placebo: 14.39
HR=0.33 (95% IC: 0.25–0.43) HR=0.87 (95% IC: 0.65–1.17)
Log-rank P=<0.001 Log-rank P=<0.001
1.0 1.0
Proporción sin
0.8
Proporción sin
0.8 Everolimus
progresión
progresión
Placebo Placebo
0.6 Everolimus 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo meses Tiempo meses
Pacientes en riesgo Pacientes en riesgo
Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 0 Everolimus 227 267 240 204 164 155 131 101 61 30 6 0 0
Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0 Placebo 139 131 117 100 88 74 56 43 27 13 3 0 0
BSC = mejor tratamiento de soporte
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008; Escudier B, et al. ESMO 2008; Motzer RJ, et al. ASCO GU 2009

8. AXIS Study Design
Eligibility criteria: R
A
Histologically-confirmed N
mRCC with clear-cell D
component O
Axitinib
M 5 mg b.i.d.
Failure of prior first-line
regimen containing ≥1 I
of: Z
N=723
A
Sunitinib T Sorafenib
Bevacizumab + IFN-α I 400 mg b.i.d.
Temsirolimus O Treat until PD, unmanageable AE
N or withdrawal of consent
Cytokine(s)
Stratification:
● Prior regimen
Primary endpoint: PFS ● ECOG PS (0 vs 1)
Secondary endpoints: OS, ORR, duration of
response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D)
Rini BI et al. ASCO 2011 Abstract 4503
Rini et al, Lancet 2011;378:1931-39

9. AXIS: Axitinib significantly prolonged PFS vs sorafenib
1.0 n mPFS, months 95% CI
0.9 Axitinib 361 6.8 6.4–8.3
Sorafenib 362 4.7 4.6–6.3
0.8
PFS (probability)
0.7 p<0.0001 (log-rank)
Stratified HR=0.67
0.6 (95% CI: 0.56–0.81)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)
Updated data cut-off requested for SmPC June 03, 2011
Axitinib Summary of Product Characteristics, 2012

10. PFS by Prior Regimen
Sorafenib
Prior treatment regimen Axitinib (n=361) (n=362) HR P value*
Cytokines (n=251)
IRC 12.1 6.5 0.464 <0.0001
Investigator 12.0 8.3 0.636 0.005
Sunitinib (n=389)
4.8 3.4 0.741 0.011
IRC
6.5 4.5 0.636 0.0002
Investigator
Temsirolimus (n=24)
IRC 10.1 5.3 0.511 0.142
Investigator 2.6 5.7 1.210 0.634
Bevacizumab (n=59)
4.2 4.7 1.147 0.637
IRC
6.5 4.5 0.753 0.213
Investigator
*One-sided log-rank test stratified by ECOG PS.
Rini BI et al. ASCO 2011 Abstract 4503

11. OS: prior sunitinib
n Median OS, mo (95% CI)
Axitinib 194 15.2 (12.8-18.3)
1.0 Sorafenib 195 16.5 (13.7-19.2)
HR 0.997 (95%CI 0.782-1.270)
Survival distribution function
P=0.49, one sided stratified log-rank test
0.5
0 18 36
Survival time (months)

12. PFS según duración del tratamiento previo con sunitinib
PFS en meses
< 3m vs >3m <6m vs >6m <9m vs >9m
Axitinib 4.5 4.8 4.6 4.8 4.5 6.3
Sorafenib 2.8 3.7 2.8 4.6 2.9 4.6

13. Temsirolimus vs sorafenib en segunda línea:
estudio Intorsect
R
Pacientes con mRCC y A
progresión a primera línea N Temsirolimus
con sunitinib D
O 25 mf IV weekly
Stratification factors M (n=259)
- Duración del tratº con I
sunitinib (< o > 6 m) Z
- MSKCC risk group
N=512 Sorafenib
A
- Histología (clas claras o T
400 mg bid
no-células claras) I (n=253)
- Status nefrectomía O
N
1:1
Hutson et al; ESMO 2012 #918

14. PFS (IRC assessment)
Median 95% CI
PFS (m)
0.1
Tem 4.28 4.0, 5.4
Sora 3.91 2.8, 4.2
P=0.1933
PFS
HR 0.87 (95% CI:0.71-1.07)
0.5
0 5 10 15 20
Time (months)

15. Overall survival
Median OS 95% CI
(m)
Tem 12.27 10.1-14.8
Sora 16.64 13.5, 18.7
P=0.014
HR 1.31 (98% CI:1.05-1.63)
OS
0 10 20 30 40
Time (months)

16. Pazopanib tras TKIs
Matrana et al; ASCO-GU 2013 #367
n=112 17 m
Mediana líneas previas: 2
Tasa de respuestas: 12.5%
5.7 m
PFS OS

17. Analizando poblaciones
RECORD-1 AXIS INTORSECT
Edad 61 60 61 61 61 60
Raza
Caucasian NA NA 77% 74% 64% 69%
Nefrectomía previa 96% 95% 91% 91% 86% 87%
Histología
Células claras 100% 100% 100% 100% 82% 83%
ECOG
0 64% 67% 54% 55% 45% 40%
1 36% 33% 45% 44% 55% 58%
MSKCC 29% 28% 28% 28% 17% 19%
Risk 56% 57% 37% 36% 70% 69%
15% 15% 33% 33% 13% 12%
Heng risk NA NA 18% 22% NA NA
65% 62%
10% 9%

18. Población general y población pretratada con sunitinib
Estudio n Subgrupo de pacientes Tasa de Mediana Mediana SG
respuestas SLP (m) (m)
(%)
RECORD-1 512 Población global 18 vs 0 4.9 vs 1.9* 14.8 vs 14.4
Pretratados con sunitinib NA 4.6 vs 1.8* NA
AXIS 723 Población general 19 vs 9 6.7 vs 4.7* 20.1 vs 19.2
Pretratados con sunitinib NA 4.8 vs 3.4 15.2 vs 16.5
INTORSECT 512 Pretratados con sunitinib 8 vs 8 4.3 vs 3.9 12.3 vs 16.6

19. Elección del fármaco según respuesta
RECORD-1 AXIS INTORSCET
Respuesta
(%) EVE PLA AXI SORA TEM SORA
RC 0 0 0 0 0 1
RP 3 0 19.4 9.4 8 8
EE 67 32 50 54 61 61
PD 20 46 21 21 23 24

20. Elección del fármaco según SLP
Placebo 1.9 m
100 Everolimus 4.9 m
Sorafenib 4.7 m
80 Axitinib 6.7 m
Temsirolimus 4.2 m
Sorafenib 3.9 m
Probability %
60
40
20
0 6m 12 meses
Time (m)

21. PFS: tratº previo - subsecuente
RECORD-1 AXIS INTORSCET
EVE PLA AXI SORA TEM SORA
Sunitinib 3.9 m 1.8 m1 4.8 m 3.4 m* 4.2 m 3.9 m
Sorafenib 5.9 m 2.8 m2 - - - -
Sunitinib
+ 4.0 m 1.8 m3 - - - -
Sorafenib
1- HR: 0.34; 95% CI 0.23-0.51; 2- HR: 0.25; 95% CI 0.16-0.42; 3- HR: 0.32; 95% CI 0.19-0.54
* p=0.0107