9. PD-0332991 (palbociclib)
Logan et al, #413
Muestras de 28 RCC y líneas celulares
IC50: 25-700 nM
Actividad antiproliferativa: bloqueo de ciclo celular en
G0/G1 e inducción de apoptosis tardía
Inhibe fosforilación de RB
Expresión baja de P16 y E2F1: predicen sensibilidad
10. Liu et al; Clin Cancer Res 2011;17:7634-44
DePrimo et al; J Translat Med 2007;5;32
Sunitinib y bevacizumab
Bruce et al; #434
12. Ciclo 1 VEGF total
(pg/mL)
VEGF libre
(pg/mL)
Día 1 80+70 51+47
Día 29 150+62 103+35
Día 29 hora 4 10+12 2+5
D 42 177+34 97+18
13. BNC105P + everolimus: fase I/II
Hutson et al, #397
Inhibidor de la polimerización de la
tubulina
Daña vasculatura tumoral:
disrupción flujo
hipoxia
necrosis
Acción antiproliferativa directa
15. No DLT en ninguno de los 12 pacientes
Grado 3 Grado 2
Anemia
Derrame pericárdico
Fatiga
Anemia
Mucositis oral
Análisis PK: no interacciones entre ambos fármacos;
continúa el estudio fase II
16. IL-2 y entinostat: fase I/II
Pili et al, #369
Kato Y et al. Clin Cancer Res 2007;13:4538-4546
ANTECEDENTES
Entinostat: inhibidor de la HDAC
17. 2 dosis de entinostat (3 y 5 mg) vo cada 2 sem
+ IL-2 600.000 U/kg cada 8 h
(días 1-5 y 15-19; ciclos cada 84 d)
Esquema 3+3
6 pacientes: 1 ciclo (84 días). Clas claras
Toxicidades grado 3/4:
trombocitopenia (6)
hipofosfatemia (6)
neutropenia (2)
No DLT
Respuestas: 4/6
19. N=20
Ciclos de 28 d
Nº de líneas previas: 2 (0-5)
35% habían recibido inh. mTOR previamente
85%: habían recibido antiVEGF
Levantinib a 3 niveles de dosis: 12 (7), 18 (11), 24 (2) mg +
everolimus 5 mg
MTD: L 18 mg + E 5 mg
Eficacia %
RP 33
RP + EE > 23 sem 61
PFS 15 meses
21. AGS-003 + sunitinib en primera línea
Amin et al, #357
6 ciclos sunitinib + AGS-003 (cada 3 sem x 5 dosis, después /12 sem)
N=21 (11 de pronóst intermedio; 10 mal pronóst; Heng)
Meses1º línea
24. Sunitinib + irradiated allogenic lymphocytes
Stein et al, #464
Strair et al; J Clin Oncol 2003;1:2785-91
Respuesta en 3/13 pacientes tratados
mediante linfocitos irradiados de un
donante haploidéntico (hermanos/padres)
27. Dalantercept: previene la interacción de BMP9 y 10 con
ALK1 (activin receptor-like kinase 1); inhibiendo
angiogénesis
BMP10 elevado en sujetos resistentes a sunitinib
En sujetos que progresan a sunitinib se añade
dalantercept: previene la reaparición de flujo sanguíneo
Sunitinib + dalantercept
Stein et al, #464
28. IL-2 + sorafenib: estudio ROSORC
Procopio et al, #356
Sorafenib 400 mg/12 h continuo +
IL-2 4.5 MIU 5 d a la semana x 6 sem/8 sem en primera línea
N=128; 55% buen pronóstico en ambas ramas
Sorafenib + IL-2 Sorafenib p
OS 38 m 33 m 0.667
Supervivencia a los
5 años
25% 23%
PFS 7.3 m 6.9 m 0.109
Toxicidades g 3/4 38% 25%
29. BEST trial: fase II aleatorizado
McDermott et al;#354
Hypothesis
targeting multiple growht and survival pathways
in vascular endothelial cells will result in
supression of escape mechanisms to anti-
angiogencic therapy in renal cell carcinoma
31. BEST trial: fase II aleatorizado
McDermott et al;#354
N=361; diseñado para
encontrar 67% de mejoría
en SLP de las comb frente a
la monoterapia con
bevacizumab
(9 vs 15 meses) Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Temsirolimus 25 mg semanales
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Sorafenib 200 mg/12 h 5 días on/2 off
Sorafenib 200 mg/12 h cont
Temsirolimus 25 mg semanales
Estratificado por
-Citokina/vacuna previa
-No citokina/vacuna previa
- Categorías de riesgo
Motzer
32. Objetivos
• Principal
– Supervivencia libre de progresión
• Secundarios
– Seguridad
– Tasa de respuestas
– Supervivencia global
– Biomarcadores de respusta
33. Brazo A
bevacizumab
Brazo B
bevacizumab/
temsirolimus
Brazo C
bevacizumab/
sorafenib
Brazo D
sorafenib/tem
sirolimus
Randomized 89 91 90 91
Inelegibles 2 6 3 5
Retirados
antes de tratº
1 4 0 0
Elegibles 86 81 87 86
Razones retirada %
Progresión 60
Efectos adversos 21
Negativa paciente 7
Fallecimiento durante el estudio 4
Otros 8
38. TOXICIDAD
SEVERA
Brazo A
bevacizumab
Brazo B
bevacizumab/te
msirolimus
Brazo C
bevacizumab/so
rafenib
Brazo D
sorafenib/tem
sirolimus
Grado 3 (%) 36 67 67 66
Grado 4 (%) 1 7 13 15
Grado 5(%) 2 1 1 1
Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4
Hipertensión 19/- 17/- 32/3 8/-
Sde mano-pie -/- 1/- 22/- 3/-
Fatiga 2/- 15/- 10/- 15/1
Diarrea -/- 6/- 7/- 10/-
Hipofosfatemia 1/- 8/- 11/- 33/-
Proteinuria 9/- 23/- 9/- 1/-
Hiperglucemia -/- 10/- 2/- 18/-
Toxicidad grado 3/4 en >10% de los pacientes en al menos un brazo
39. Eventos fatales
Bevacizumab
– Obtrucción intestinal
– IAM 3 días después de comenzar tratº
Bevacizumab/temsirolimus
– Isquemia cardiaca
Bevacizumab/sorafenib
– HTA severa y hemorragia cerebral
Sorafenib/temsirolimus
– Neumonitis
41. Conclusiones estudio BEST
• Ningún esquema fue superior a bevacizumab en SLP
– Los 3 brazos de combinación: RR>20%
• Mayor toxicidad en los brazos de combinación
• Beva/sora: más eficaz, pero toxicidad no aceptable
Se ha visto que las vías de mTOR están sobreexpresadas como respuesta celular al stress hipóxico.
Inmunoterapia de células dendríticas autólogas Se extraen cálulas dendríticas, se cultivan y se amplifican mediante exposición a RNA del propio tumor del paciente.
Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazos
Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazos
ALK1 se requiere para la formación de vasos maduros
Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazo. Primera línea