Sisndrome de lisis tumoral pediatrico

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Sisndrome de lisis tumoral pediatrico

  1. 1. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río ACTUALIZACIÓN Urgencias Oncológicas Drs. Carlos Rizzardini y Ximena Espinoza Unidad de Hemato-Oncología, Hospital de Niños Dr. Roberto del Río.Resumen e hiperkalemia, asociada frecuentemente a Las urgencias oncológicas son un capítulo hipocalcemia e insuficiencia renal aguda. Aunqueimportante dentro de la oncología pediátrica y de esta alteración metabólica puede presentarse antesespecial interés, tanto para los médicos generales de iniciar el tratamiento, lo habitual es que secomo pediatras, ya que éstas son causa de manifieste dentro de los primeros 3 a 5 días demorbimortalidad en pacientes con cáncer y pueden iniciada la quimioterapia.estar presentes desde el momento del diagnóstico.Aunque existe una gran variedad de ellas, en estecapítulo sólo abordaremos las de mayor frecuencia Etiología y fisiopatologíacomo son la lisis tumoral, muchas veces presente almomento del diagnóstico y que puede conducir a El síndrome de lisis tumoral es másuna insuficiencia renal; la hiperleucocitosis, que es frecuente en pacientes que tienen tumores grandescapaz de producir enfermedad por lisis tumoral o o diseminados, con gran velocidad de crecimiento ypor un síndrome de hiperviscosidad, que se además quimiosensibles como son: el linfoma demanifiesta por complicaciones pulmonares y Burkitt, el linfoma linfoblástico y la leucemianeurológicas, siendo la más grave de ellas la linfoblástica aguda, especialmente las de estirpe T,hemorragia intracraneala; finalmente revisaremos la que frecuentemente cursan con hiperleucocitosisurgencia oncológica más frecuente que es la (tabla 1). Otros factores asociados al riesgo deneutropenia febril que es secundaria a la toxicidad presentar lisis tumoral son la elevación alpor quimioterapia y que puede causar la muerte en diagnóstico de la deshidrogenada láctica (LDH),estos pacientes. creatinina o ácido úrico, que probablemente sólo reflejen presencia de lisis tumoral espontánea. EsPalabras clave: Urgencias oncológicas, lisis raro que la leucemia mieloide aguda al igual que latumoral, hiperleucocitosis, neutropenia febril. crónica, cursen con lisis tumoral a pesar de presentarse con hiperleucocitosis y gran masa tumoral extramedular inicial. Las urgencias oncológicas puedenpresentarse durante el debut de una neoplasia oaparecer en el curso de la enfermedad, ya sea Tabla 1. Riesgo de presentar lisis tumoralcomo una complicación del tratamiento de ésta opor la progresión de la enfermedad de base. Estas Riesgo Tumorurgencias pueden derivar de alteracionesmetabólicas, provocadas por la neoplasia misma o Linfoma de Burkittpor su tratamiento, o bien ser secundarias a la Alto Linfoma linfoblásticoocupación de espacios por los tumores que Leucemia linfoblástica Tdificultan u obstruyen la función de órganos vitales. Otras leucemias agudasEn este capítulo sólo abordaremos las másfrecuentes. Linfoma de bajo grado Medio Mieloma múltiple Cáncer pulmonar de células pequeñasSÍNDROME DE LISIS TUMORAL Tumor de células germinales El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una Bajo Meduloblastomaalteración metabólica caracterizada por una tríadaclásica compuesta de: hiperuricemia, hiperfosfemia 25 Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  2. 2. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Debido a la rápida destrucción de las calambres, parestesias, laringoespasmo,células tumorales, se produce una liberación al compromiso de conciencia y convulsiones.torrente sanguíneo de metabolitos intracelularesque la excreción renal o el tamponamiento celular Evaluaciónno son capaces de compensar. La hiperuricemia causada por la rápida En todo paciente con riesgo de desarrollardestrucción de los blastos, sobrepasa la capacidad un síndrome de lisis tumoral se debe realizar unaexcretora del riñón, conduciendo a la acumulación historia y examen físico detallado, además de unade ácido úrico que en pH ácido precipita en los evaluación de laboratorio inicial que debe incluir: untúbulos renales. Esta precipitación de cristales de hemograma completo, electrolitos plasmáticos,ácido úrico provoca insuficiencia renal por uropatía calcemia y fosfemia, nitrógeno ureico, creatinina,obstructiva, lo que agrava aún más la lisis tumoral. ácido úrico y orina completa. Si el calcio está bajo se debe solicitar calcio iónico y albúmina. Un La hiperkalemia debida a la liberación de electrocardiograma es esencial si existepotasio intracelular y a la falta de depuración por hiperkalemia mayor de 6 mEq/l, ya que ésteinsuficiencia renal, cuando es mayor de 6,5 mmol/l mostrará ensanchamiento del QRS y ondas Tpuede llevar a la producción de arritmias cardiacas picudas.y muerte. Finalmente, los blastos, especialmentericos en fosfatos, al destruirse liberan a la Tratamientocirculación este ión. Si la solubilidad del fósforosupera el producto calcio x fósforo mayor a 60, se Lo más importante en el manejo de la lisisproducen cristales de fosfato de calcio que pueden tumoral, es que éste debe ser preventivo, y paraprecipitar en los túbulos renales, aumentando la ello se debe tener un alto índice de sospecha (tablauropatía obstructiva, o pueden provocar 2). Una vez presente la lisis tumoral, el tratamientohipocalcemia secundaria. Esta hipocalcemia puede debe estar enfocado en la corrección de lasproducir hipotensión, compromiso del ritmo alteraciones hidroelectrolíticas presentes y en evitarcardiaco y efectos neuromusculares como tetania, el desarrollo de la insuficiencia renal.Tabla 2. Manejo del síndrome de lisis tumoral Hidratación 3.000 a 6.000 cc/m2/día Solución glucosada 5% con bicarbonato, sin potasio ni calcio Alcalinización Bicarbonato de sodio 40 a 80 mEq/l Mantener pH orina entre 7.0 y 7.5 Diuresis Mantener diuresis > a 100 cc/m2/hr Furosemida 0.5 a 1 mg/kg Manitol 0.5 mg/kg en 15 min Reducción ácido úrico Alopurinol 300 mg/m2/día o 10 mg/kg/día en 3 dosis Urato oxidasa recombinante 0.15 mg/kg/d durante 5 días Hiperkalemia Resinas de intercambio iónico (1 gr/kg) Insulina (0.1 unid/kg) + glucosa 10% (2 ml/kg) Hiperfosfemia Hidróxido de aluminio Hipocalcemia Gluconato de calcio 10% (0.5 ml/kg). Sólo si hipocalcemia es sintomática Diálisis Si fallan las medidas anteriores, hiperkalemia, hiperfosfemia, hiperuricemia, hipocalcemia sintomática o insuficiencia renal 26Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  3. 3. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río En los pacientes recién diagnosticados de alopurinol previene la formación de nuevo ácidoleucemia o linfoma no Hodgkin, las bases del úrico, no reduce el previamente formado, por lo quetratamiento de la lisis tumoral son: la necesita alrededor de 2 a 3 días para disminuir lahiperhidratación, la alcalinización y el alopurinol. La uricemia. El alopurinol se excreta en gran medidahidratación es probablemente el factor más crítico. por el riñón, motivo por el cual la dosis debeUn aumento en la hidratación se traducirá en una reducirse a la mitad en caso de insuficiencia renalmayor tasa de filtración glomerular y un mayor flujo que requiera diálisis.urinario. Para lograr una adecuada hiperhidratación, Finalmente, en los últimos años sese debe administrar entre 3.000 y 6.000 cc/m2/día desarrolló la urato oxidasa recombinante, que esde solución glucosada al 5% con bicarbonato de una enzima capaz de degradar el ácido úrico asodio (40 a 80 mEq/l) sin potasio ni calcio. El alantoína (figura 1), la cual es mucho más solubleobjetivo es lograr una diuresis mayor a 100 cc/m2/hr en orina y por lo tanto menos probable que precipitey un pH urinario entre 7 y 7.5, debido a que entre y cause uropatía obstructiva. Esta enzima se usaestos límites de pH el ácido úrico permanece en dosis de 0,15 mg/kg/día durante 5 a 7 días yionizado sin precipitar, y no se formarán cristales de logra disminuir la uricemia al cabo de unas pocasfosfato de calcio que con pH más básico también horas.precipitan. Si el flujo urinario es menor que el Para corregir la hiperkalemia se puedenesperado se puede aumentar el volumen como se usar: resinas de intercambio iónico en dosis de 1 adijo anteriormente hasta 6.000 cc/m2/día y/o forzar 2 gr/k/día, bicarbonato de sodio que corrige ladiuresis con furosemida 0,5 a 1 mg/kg/dosis o acidosis y permite la entrada de potasio a la célula,manitol 0,5 mg/kg/ en 15 minutos. o suero glucosado al 5% junto con insulina que El alopurinol se administra en dosis de 300 promueve la entrada de potasio al intracelular. Lamg/m2/día o 10 mg/kg/día fraccionado en 3 dosis. hiperfosfemia se puede corregir agregandoEl alopurinol es un análogo de la xantina que se quelantes del fósforo como el hidróxido de aluminioconvierte en su metabolito activo, el oxipurinol. El (50 -150 mg/kg/día fraccionado cada 6 a 8 hrs). Laoxipurinol inhibe la xantinooxidasa, enzima hipocalcemia debe tratarse sólo si ésta esresponsable de convertir las xantinas e sintomática, con gluconato de calcio al 10%: 0,5hipoxantinas en ácido úrico (figura 1). Aunque el ml/kg/dosis. Figura 1. Vía metabólica de las purinas 27Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  4. 4. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Por último, si ninguna de las medidas Patogeniaanteriores da resultado, se deberá utilizar la diálisisen las siguientes condiciones: La hiperleucocitosis aumenta directamente la viscosidad sanguínea al aumentar el número de a.-Deterioro de las alteraciones metabólicas leucocitos (partículas), y también en forma indirectaa pesar de tratamiento. por la mayor tendencia a formar agregados de b.- Creatinina > 10 mg/dl células leucémicas y trombos leucocitarios. Como c.- Acido úrico > 10 mg/dl los blastos mieloides son de mayor tamaño que los d.- Potasio > 6 mEq/dl linfáticos, la hiperviscosidad es mayor en la LMA. e.- Fósforo >10 mg/dl Estos agregados leucocitarios pueden dañar los f.- Hipocalcemia sintomática endotelios de los vasos sanguíneos y producir g.- Anuria u oliguria severa hemorragias secundarias, las que pueden causar la muerte cuando ocurren en SNC o pulmón. Los agregados leucocitarios a nivelHIPERLEUCOCITOSIS pulmonar degeneran y liberan el contenido intracelular al espacio intersticial, conduciendo aDefinición y etiología daño alveolar. Hiperleucocitosis se define como un Evaluación y sintomatologíaaumento mayor de 100.000 leucocitos en sangreperiférica, pero ésta es clínicamente significativa Un niño con una leucocitosis mayor acuando sobrepasa los 200.000 leucocitos en 100.000 debe ser derivado rápidamente a un centroleucemia mieloide aguda (LMA) y los 300.000 de atención terciaria para su correcta evaluación yleucocitos en leucemia linfoblástica aguda (LLA). La tratamiento.hiperleucocitosis se presenta en el 9 a 14% de las Se debe realizar: hemograma completo,LLA, el 9 a 22% de las LMA y en casi todas las electrolitos plasmáticos, calcemia, fosfemia,leucemia mieloides crónicas en fase crónica. Las pruebas de función renal y de coagulación, ya quecomplicaciones derivadas de la hiperleucocitosis en la LMA frecuentemente se asocia coagulopatía,que son capaces de producir la muerte son. la aumentando aún más el riesgo de hemorragias.hemorragia o trombosis del sistema nervioso La sintomatología está dominada por elcentral (SNC), la leucostasis pulmonar y las compromiso neurológico y pulmonar, que sealteraciones que acompañan al síndrome de lisis manifiesta como: compromiso de concienciatumoral (tabla 3). Estas complicaciones causan variable, visión borrosa, diplopía, convulsiones,mayor morbilidad y mortalidad en las leucemia edema de papila, disnea, hipoxia y cianosis.mieloides que en las linfáticas (23% v/s 5%). Además se describe priapismo, engrosamiento del clítoris y dactilitis.Tabla 3. Complicaciones de la hiperleucocitosis Tratamiento Complicación LLA LMA Como existe riesgo de lisis tumoral, el n=161 N=73 tratamiento de ésta debe ser instaurado Metabólicas 22 4 rápidamente con hiperhidratación alcalina y Insuficiencia renal aguda 5 4 alopurinol o urato oxidasa recombinante. Se debe Insuficiencia respiratoria evitar aumentar la viscosidad con transfusiones aguda 0 6 innecesarias (especialmente de glóbulos rojos) Hemorragia 4 15 tratando de alcanzar niveles de hemoglobina *Sistema nervioso central 2 9 normales. Si el recuento plaquetario es menor de *Gastrointestinal 0 2 20.000, se debe transfundir plaquetas para *Pulmonar 2 3 disminuir el riesgo de hemorragias. *Pericárdica 0 1 El recambio sanguíneo con 2 volemias o la leucoaféresis pueden disminuir rápidamente el Fallecimiento 8 17 número de leucocitos y mejorar la coagulopatía. 28Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  5. 5. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Todas las medidas antes mencionadas sólo parte las células responsables de la respuestamejoran temporalmente el problema, por lo que se inmune, neutrófilos, linfocitos y monocitos sondebe iniciar lo antes posible la quimioterapia afectados cualitativa y cuantitativamente por lacitoreductora. quimioterapia, lo que conduce a un aumento de la En algunos centros se administra susceptibilidad a las infecciones graves. Tambiénradioterapia de cráneo (400 cGy) para prevenir el es importante la variedad de cáncer que padece elriesgo de hemorragia de sistema nervioso central. niño, es así como los linfomas de Hodgkin y algunos linfomas no Hodgkin se acompañan deNEUTROPENIA FEBRIL alteraciones en la inmunidad celular que losIntroducción predisponen a padecer infecciones virales, o la leucemia que al producir neutropenia se acompaña Las infecciones son una importante causa de mayor riesgo de infecciones bacterianas.de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer. Finalmente, otros factores que contribuyen a laCada una de las modalidades de tratamiento para inmunosupresión son el deterioro del estadoel cáncer aumenta el riesgo de infecciones. La nutritivo de los pacientes y el cambio en la floramayoría de los medicamentos usados para microbiana habitual.quimioterapia producen toxicidad medular y de lasmucosas, que ponen al paciente en riesgo de Tabla 4. Diagnósticos en 263 episodios deinfecciones bacterianas o micóticas. Este riesgo neutropenia febril según riesgoestá en directa relación con la duración e intensidadde la neutropenia. Diagnóstico Riesgo Riesgo Alto BajoDefinición (n = 140) (n = 123) Fiebre origen desconocido - 47 Se define como neutropenia febril (NF) a Infección respiratoria alta - 39todo cuadro de neutropenia severa, es decir un Bronconeumonía 36 -recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor a Sepsis 36 -500, asociado a fiebre mayor o igual a 38,5º C Bronconeumonía viral - 21axilar por una vez, o bien dos tomas de 38º C o Bacteremia 17 -más separadas por un intervalo de una hora. Infección urinaria 12 - La integridad de la piel y de las mucosas es Infección de catéter 11 -uno de los mecanismos primarios de defensa del Diarrea / tiflitis 13 -huésped. Tanto la quimioterapia como la Celulitis / ectima 9 -radioterapia, junto con las punciones venosas o Infección superficial piel - 5instalación de catéteres venosos centrales, alteran Absceso dental - 3esta barrera permitiendo la colonización y eventual Otras 6 8diseminación de gérmenes patógenos. Por otra Tabla 5. Gérmenes aislados en 140 episodios de neutropenia febril de alto riesgo Germen Sangre Catéter Orina Bronquio Otros Total Escherichia coli 9 - 7 - - 16 Staphylococcus aureus 6 - - 1 3 10 Staphylococcus coagulasa (-) 4 5 - - - 9 Klebsiella 2 1 3 - - 6 Enterobacter aerógenes 1 2 1 - - 4 Streptococcus species 4 - - - - 4 Pseudomona aeuroginosa 2 1 - 1 - 4 Stenotrophomonas maltophilia 2 1 - - - 3 Enterococcus species 1 2 - - - 3 Proteus species - - 1 - - 1 Eikenella corrodens 1 - - - - 1 Total 32 12 12 2 3 61 29Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  6. 6. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Los diagnósticos más frecuentemente Se debe recordar que, como se trata de unasociados a neutropenia febril varían según el paciente neutropénico, no se debe esperar quegrupo de riesgo, siendo la fiebre de origen existan síntomas inflamatorios importantesdesconocido el más frecuente entre los de riesgo asociados a los probables focos infecciosos.bajo y la bronconeumonía y sepsis entre los deriesgo alto. (Tabla 4). Manejo del paciente neutropénico febril Los gérmenes más aislados en lospacientes con neutropenia febril son la E. Coli y el Todo paciente neutropénico febril seS. Aureus (Tabla 5). debe hospitalizar para estudio de su probable foco, como se mencionó anteriormente, y paraEvaluación del paciente con fiebre y tratamiento antibiótico. El esquema antimicrobianoneutropenia a usar debe ser de uso endovenoso y de amplio espectro. Debe cubrir bacilos gram (-) y cocáceas Desde los años 90, se ha utilizado el gram (+). En los pacientes de riesgo alto sin fococoncepto de NF de alto y bajo riesgo, en relación a evidente, se sugiere iniciar el tratamiento con unala probabilidad de cursar una infección bacteriana asociación que incluya un ß-lactámico con actividadinvasiva (IBI). En Chile se han realizado estudios antiestafilocócica más un aminoglicósido y unaque validaron un modelo de predicción de IBI (tabla cefalosporina de 3ª generación. En nuestro centro6) que es el que se aplica en los hospitales de se utiliza cloxacilina + amikacina + cefotaxima y siSantiago. existe diarrea se adiciona metronidazol. Para intentar detectar el foco infeccioso y En pacientes con foco clínico evidente seaplicar el modelo de riesgo se debe realizar al sugiere agregar al tratamiento de amplio espectro elingreso a todo paciente con fiebre y neutropenia: antimicrobiano más adecuado para el foco.• Cuidadosa anamnesis y examen físico, con El seguimiento de estos pacientes se debe especial énfasis en mucosas bucal y anal. realizar con control diario de la evolución clínica,• Hemograma con recuento plaquetario curva febril, hemograma y proteína C reactiva los• Proteína C reactiva (PCR) primeros 3 días, y reevaluación de los cultivos (+) al• Radiografía de tórax ántero-posterior y lateral diagnóstico al 3º día. De acuerdo a estos• Orina completa y urocultivo parámetros, se cataloga al paciente como evolución• Hemocultivos periféricos y centrales, cualitativos favorable o desfavorable. y cuantitativos• Muestra de aspirado nasofaríngeo para virus Evolución favorable: Se considera una respiratorio sincicial, adenovirus, influenza y normalización de la temperatura en las primeras 72 parainfluenza horas, estabilización hemodinámica, resolución de los focos infecciosos si existen, descenso• Punción lumbar (sólo si existe sospecha de significativo de la proteína C reactiva (30% o menos infección meníngea) que el día anterior) y negatividad de los cultivos en• Coprocultivo (en caso de diarrea) caso de positividad de alguno al ingreso.• Cultivo de otras secreciones (piel o mucosas) Tabla 6. Criterios de riesgo de IBI en pacientes neutropénicos febriles Alto Riesgo Bajo Riesgo Proteína C reactiva mayor a 90mg/l Ausencia de factores de alto riesgo Hipotensión arterial Recuento plaquetario menor a 50.000/ml LLA en recaída Menos 7 días desde última quimioterapia LMA Linfoma no Hodgkin B o células grandes Neuroblastoma etapa IV Recaída de tumores sólidos Plaquetas menor a 50.000 + intervalo entre quimioterapia y fiebre menor a 7 días 30Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  7. 7. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Figura 2. Algoritmo para manejo de paciente con neutropenia febril Si el paciente cumple con los criterios Si un paciente evoluciona des-anteriores, lleva 2 días afebril, sin foco infeccioso favorablemente, se debe cambiar de antibióticosdemostrado, con radiografía de tórax normal y tomando en cuenta la bacteriología. Si no hay fococultivos negativos, se suspenden antibióticos y se o hallazgos bacteriológicos se debe cambiar ada de alta. vancomicina +amikacina +Ceftazidima. De persistir Si el paciente evoluciona favorablemente, febril al 5º día de tratamiento se debe cambiar acompleta 48 hrs. afebril, con cultivos negativos y vancomicina + imipenem y si al 7º día mantiene unaradiografía de tórax normal pero con foco aislado, evolución desfavorable se agrega anfotericina-B.se puede dar de alta con tratamiento antibiótico (Figura 2).específico. Evolución desfavorable: incluye uno o más Referencias.de los siguientes requisitos: inestabilidad 1. Pizzo P., Poplack D. Principles and practice ofhemodinámica no atribuible a pérdida de volumen, Pediatric Oncology 4th edition, Philadelphia,fiebre persistente, aparición de un nuevo foco Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 1177-1203.infeccioso, PCR estacionaria o en ascenso, o 2. Madero L., Muñoz A. Hematología y oncologíapersistencia de cultivos positivos luego de 72 horas pediátricas 1ª edición, Madrid, Ediciones Ergonde tratamiento. S.A., 1997; 353-369. ISBN 84-89834-21-0 31Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918
  8. 8. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de NiñosDepartamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río3. Pinkerton R., Plowman P., Pieters R. Paediatric en niños con cáncer. Comité de infectología, Oncology 3rd edition, London, Arnold, 2004; 623- PINDA. Rev Chil Infect 2004; 21(3): 213-222. 649. ISBN 0-340-80775-X 8. Santolaya M., Alvarez A., Avilés C. Prospective4. Sima J. Tumor Lysis Syndrome. Seminars in evaluation of a model of prediction of invasive Hematology 2001; 38(4): 4-8. bacterial infection risk among children with5. Patte C., Sakiroglu O., Sommelet D. European cancer, fever, and neutropenia. Clinical infection Experience in the Treatment of Hyperuricemia. disease 2002; 35: 678-683. Seminars in Hematology 2001; 38(4): 9-12. 9. Santolaya M., Alvarez A., Becker A.6. Pui C. Urate Oxidase in the Prophylaxis of Prospective, multicenter evaluation of risk Hyperuricemia: The United States Experience. factors associated with invasive bacterial Seminars in Hematology 2001; 38(4): 13-21. infection in children with cancer, neutropenia and7. Santolaya M., Alvarez A., Avilés C. Tratamiento fever. Journal of clinical oncology 2001; 19(14): selectivo de los episodios de neutropenia febril 3415-3421. 32Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2. ISSN 0718-0918

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