Diabetes and kidney: what new messages ?
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An overview of what s new in the impact of diabetes on the kidneys, be it physiopathological, epidemiological, clinical or therapeutic. A arge part is given to antiSLT2
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- 1. DIABETE ET REIN: QUELS NOUVEAUX MESSAGES ? Pr Ag. Kais Harzallah Symposium NOVARTIS 23/10/2018
- 3. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux
- 4. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS
- 5. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS 24 variants 16 gènes MYH 9 APOL1 Transcription Epigénétique
- 6. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS 24 variants 16 gènes MYH 9 APOL1 Transcription Epigénétique Voies de signalisation Endothélial NO Synthase, endotheline-1, VEGF, TGFβ-1, NOX, NF-B
- 7. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS 24 variants 16 gènes MYH 9 APOL1 Transcription Epigénétique Voies de signalisation Endothélial NO Synthase, endotheline-1, VEGF, TGFβ-1, NOX, NF-B BSRA
- 8. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS 24 variants 16 gènes MYH 9 APOL1 Transcription Epigénétique Voies de signalisation Endothélial NO Synthase, endotheline-1, VEGF, TGFβ-1, NOX, NF-B BSRA MICROBIOTES
- 9. Seuls 30 à 50 % des diabétiques développeront une maladie rénale chronique évolutive. • Facteurs Hémodynamiques. • Facteurs Métaboliques •Facteurs Génétiques •Facteurs Environnemtaux Contrôle gly HbA1c 20 % UKPDS 24 variants 16 gènes MYH 9 APOL1 Transcription Epigénétique Voies de signalisation Endothélial NO Synthase, endotheline-1, VEGF, TGFβ-1, NOX, NF-B BSRA MICROBIOTES
- 10. DÉFINITION DE LA MRC DU DIABÈTE DE TYPE 2
- 11. Diabetic Nephropathy “ Progressive increase in proteinuria in people with longstanding diabetes, followed by declining function which can eventually lead to End-Stage Renal Disease (ESRD)” 2018 Diabetes Canada CPG, Chronic Kidney Disease in Diabetes
- 12. Pronostic rénal/cardioVx de la MRC par le DFG et l’albuminurie: KDIGO 2012
- 13. Pronostic rénal/cardioVx de la MRC par le DFG et l’albuminurie: KDIGO 2012
- 14. Pronostic rénal/cardioVx de la MRC par le DFG et l’albuminurie: KDIGO 2012
- 15. Pronostic rénal/cardioVx de la MRC par le DFG et l’albuminurie: KDIGO 2012
- 16. MRC diabétique précoce • Excrétion urinaire d’albumine de 20 à 200 g/min ou 30- 300 mg/24 h • ou un rapport albumine/créatinine urinaire sur échantillon • de 30-300 mg/g (3,5-35 mg/mmol) chez les hommes. • de 20-200 mg/g (2,5-25 mg/mmol) chez les femmes.
- 17. MRC diabétique précoce • Excrétion urinaire d’albumine de 20 à 200 g/min ou 30- 300 mg/24 h • ou un rapport albumine/créatinine urinaire sur échantillon • de 30-300 mg/g (3,5-35 mg/mmol) chez les hommes. • de 20-200 mg/g (2,5-25 mg/mmol) chez les femmes. MRC diabétique avancée • Protéinurie > 500 mg/24 h ou albuminurie > 300 mg/24 h. • Débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min
- 18. Attention à l’albuminurie transitoire…. Causes potentielles Exercice majeur récent Infection urinaire Maladie fébrile Insuffisance cardiaque congestive décompensée Menstruation Elévation sévère aigue de la glycémie Elévation sévère aigue de la tension artérielle
- 19. EPIDEMIOLOGIE
- 20. La MRC diabétique: une épidémie mondiale
- 21. Fléau mondial du diabète par région
- 22. Projection du fléau en 2035
- 23. Risque d’albuminurie, d’augmentation de la créatinine et de décès en cas de diabète de type 2
- 24. Le pronostic des malades diabétiques en dialyse…..
- 25. ETIOLOGIES DE LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE CHEZ LE DIABÉTIQUE
- 26. Causes de la MRC avec ou sans diabète Diabétiques Non diabétiques Néphropathie diabétique
- 27. Causes de la MRC avec ou sans diabète Diabétiques Non diabétiques Néphropathie diabétique Hypertension
- 28. Causes de la MRC avec ou sans diabète Diabétiques Non diabétiques Néphropathie diabétique Hypertension Néphropathie Ischémique
- 29. Causes de la MRC avec ou sans diabète Diabétiques Non diabétiques Néphropathie diabétique Hypertension Néphropathie Ischémique Autres maladies rénales
- 30. Quand penser aux autres causes de MRC? Néphropathie diabétique vs diagnostics alternatifs Néphropathie diabétique Autre atteinte rénale Albuminurie persistante Protéinurie extrême > 6 g/24 h Sédiment urinaire normal Hématurie persistante (micro ou macro) ou sédiment urinaire actif Progression lente de la maladie Baisse brutale du DFG Diminution du DFG associé à une macroalbuminurie Diminution du DFG avec une albuminurie absente ou minime Présence des autres complications du diabète Autres complications du diabète absentes ou relativement minimes Diabète connu depuis plus de 5 ans Diabète connu depuis moins de 5 ans Histoire familiale d’une autre néphropathie (ex: PKRD) Signes ou symptômes d’une maladie systémique
- 31. PREVENTION DE LA MRC DIABETIQUE
- 32. Le contrôle glycémique optimal au cours du diabète de type 1 et du diabète de type 2 diminue le développement et la progression de la néphropathie diabétique. Une évidence....
- 33. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986. 34% RRR (p<0.04) 43% RRR (p=0.001) 56% RRR (p=0.01) Primary Prevention Secondary Intervention Solid line = risk of developing microalbuminuria Dashed line = risk of developing macroalbuminuria DCCT: Reduction in Albuminuria RRR = relative risk reduction CI = confidence interval
- 34. EDIC: Early Glycemic Control Reduces Long-term Risk of Impaired GFR Risk reduction with intensive therapy 50% (95% CI 18-69; p=0.006) DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2011;365:2366-76.
- 35. New/worsening nephropathy, retinopathy 66 Cumulative incidence (%) Follow-up (months) HR 0.86 (0.77-0.97) p = 0.01 Standard control Intensive control 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Intensive Standard HR p Nephropathy/retinopathy (%) 9.4 10.9 0.86 0.01 Nephropathy (%) 4.1 5.2 0.79 0.006 Retinopathy (%) 6.0 6.3 0.95 NS Adapted from: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:24. ADVANCE: Primary Microvascular Outcomes
- 36. Les cibles: recommandations HAS 2013
- 37. Réduction de la progression de la néphropathie diabétique • Contrôle glycémique optimal • Le contrôle optimal de la tension artérielle • IEC ou AAGII
- 38. ET LES ANTI-SGLT2 ?
- 40. Récepteurs SGTL SGTL 1(Intestin) SGLT 2 (rein) Absorption glucose et galactose Bordure en brosse du tubule proximal S1+ S2 S2 + S3 tubule rénal proximal 10 % de réabsorption rénale du glucose 90 % réabsorption rénale du glucose Haute affinité (Km 0,4 mM) Faible Capacité Transport 2 Na+ glucose Faible affinité (Km 2 mM) Forte capacité Transport 1 Na+:glucose Mather A, Pollock C, kidney Int 2011, 120: S1-S6
- 41. Réabsorption rénale du glucose Sujet sain Glucose filtré 180 g/jour SGTL2 90 % SGTL1 10 % Pas de sucre dans les urines
- 42. Réabsorption rénale du glucose Sujet diabétique Glucose filtré > 180 g/jour SGTL2 90 % SGTL1 10 % Capacité réabsorption du glucose dépassée Tm ( 11 mmol/l ou 190 mg:dl) Glycosurie
- 43. Réabsorption rénale du glucose Sujet diabétique Glucose filtré > 180 g/jour SGTL2 SGTL1 Inhibiteur SGLT2 : empêche réabsorption du glucose Augmente glycosurie et diurèse
- 45. Réabsorption/excrétion du glucose Le glucose filtré augmente linéairement avec la glycémie
- 46. Réabsorption/excrétion du glucose Transport maximum du glucose (réabsorption maximale)
- 47. Réabsorption/excrétion du glucose A partir d’un seuil de glycémie, apparaît la glucosurie
- 48. En cas de diabète…. Tm Diabète: Augmentation réabsorption du glucose
- 49. En cas de diabète…. Tm Diabète: Augmentation réabsorption du glucose ….diminue la glucosurie pour une glycémie donnée
- 50. Avec les antiSGLT2…. Tm Diabète: Augmentation réabsorption du glucose ….diminue la glycosurie pour une glycémie donnée Inhibiteurs de SGLT2: Diminue la réabsorption du glucose
- 51. Avec les antiSGLT2…. Tm Diabète: Augmentation réabsorption du glucose ….diminue la glycosurie pour une glycémie donnée Inhibiteurs de SGLT2: Diminue la réabsorption du glucose Augmentation de l’excrétion du glucose
- 52. Hyperglycémie/glucosurie Hyperplasie du TCP des SGLT2 Réabsorption Na/glucose Na délivré au niveau de la macula densa Vasodilatation de l’artériole afférente DFG/hyperfiltration ALBUMINURIE
- 54. Empagliflozin reduced doubling of serum creatinine*, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease Hazard ratios are based on Cox regression analyses. *Accompanied by eGFR [MDRD] ≤45 ml/min/1.73m2. HR, hazard ratio; CI, confidence interval. Post-hoc analyses. Wanner et al. N Engl J Med 2016; 75:323-334
- 55. Canagliflozin reduced composite endpoint of 40% reduction in eGFR, requirement for renal replacement therapy or death from renal causes Neal B et al. N Engl J Med 2017; 377:644-657
- 56. Antihyperglycemic Agents and Renal Function eGFR(mL/min/1.73 m2): <15 15–29 30–44 ≥ 60 CKD Stage 5 4 3b 1 or 2 Acarbose Dapagliflozin Empagliflozin Pioglitazone Use alternative agent Dose adjustment not requiredDose adjustment required Canagliflozin* 25 100 mg daily Caution Metformin Linagliptin Sitagliptin 5050 mg daily25 mg daily Saxagliptin 502.5 mg daily Alogliptin Exenatide Liraglutide Repaglinide Gliclazide Glyburide Alpha-glucosidase Inhibitors Glimepiride Biguanides DPP-4 Inhibitors SGLT2 Inhibitors Insulin Secretagogues GLP-1 Receptor Agonists Insulins Rosiglitazone Thiazolidinediones 500-1000 mg daily Dulaglutide 50 Exenatide QW 50 Lixisenatide Fluid retention 45-59 3a 30 45 15 15 30 30 30 15 Do not initiate 30 30 60 60 60 60 60 60 30 60 45 30 15 * May be used for cardiorenal benefits in those with clinical CVD, A1C above target and eGFR >30 mL/min/1.73m2 6030 12.5 mg daily6.25 mg daily 60 30 2018 Diabetes Canada CPG – Chapter 29. Chronic Kidney Disease in Diabetes 30 45 45
- 57. Antihyperglycemic Agents and Renal Function eGFR(mL/min/1.73 m2): <15 15–29 30–44 ≥ 60 CKD Stage 5 4 3b 1 or 2 Acarbose Dapagliflozin Empagliflozin Pioglitazone Use alternative agent Dose adjustment not requiredDose adjustment required Canagliflozin* 25 100 mg daily Caution Metformin Linagliptin Sitagliptin 5050 mg daily25 mg daily Saxagliptin 502.5 mg daily Alogliptin Exenatide Liraglutide Repaglinide Gliclazide Glyburide Alpha-glucosidase Inhibitors Glimepiride Biguanides DPP-4 Inhibitors SGLT2 Inhibitors Insulin Secretagogues GLP-1 Receptor Agonists Insulins Rosiglitazone Thiazolidinediones 500-1000 mg daily Dulaglutide 50 Exenatide QW 50 Lixisenatide Fluid retention 45-59 3a 30 45 15 15 30 30 30 15 Do not initiate 30 30 60 60 60 60 60 60 30 60 45 30 15 * May be used for cardiorenal benefits in those with clinical CVD, A1C above target and eGFR >30 mL/min/1.73m2 6030 12.5 mg daily6.25 mg daily 60 30 2018 Diabetes Canada CPG – Chapter 29. Chronic Kidney Disease in Diabetes 30 45 45
- 58. Antihyperglycemic Agents and Renal Function eGFR(mL/min/1.73 m2): <15 15–29 30–44 ≥ 60 CKD Stage 5 4 3b 1 or 2 Acarbose Dapagliflozin Empagliflozin Pioglitazone Use alternative agent Dose adjustment not requiredDose adjustment required Canagliflozin* 25 100 mg daily Caution Metformin Linagliptin Sitagliptin 5050 mg daily25 mg daily Saxagliptin 502.5 mg daily Alogliptin Exenatide Liraglutide Repaglinide Gliclazide Glyburide Alpha-glucosidase Inhibitors Glimepiride Biguanides DPP-4 Inhibitors SGLT2 Inhibitors Insulin Secretagogues GLP-1 Receptor Agonists Insulins Rosiglitazone Thiazolidinediones 500-1000 mg daily Dulaglutide 50 Exenatide QW 50 Lixisenatide Fluid retention 45-59 3a 30 45 15 15 30 30 30 15 Do not initiate 30 30 60 60 60 60 60 60 30 60 45 30 15 * May be used for cardiorenal benefits in those with clinical CVD, A1C above target and eGFR >30 mL/min/1.73m2 6030 12.5 mg daily6.25 mg daily 60 30 2018 Diabetes Canada CPG – Chapter 29. Chronic Kidney Disease in Diabetes 30 45 45
- 59. Antihyperglycemic Agents and Renal Function eGFR(mL/min/1.73 m2): <15 15–29 30–44 ≥ 60 CKD Stage 5 4 3b 1 or 2 Acarbose Dapagliflozin Empagliflozin Pioglitazone Use alternative agent Dose adjustment not requiredDose adjustment required Canagliflozin* 25 100 mg daily Caution Metformin Linagliptin Sitagliptin 5050 mg daily25 mg daily Saxagliptin 502.5 mg daily Alogliptin Exenatide Liraglutide Repaglinide Gliclazide Glyburide Alpha-glucosidase Inhibitors Glimepiride Biguanides DPP-4 Inhibitors SGLT2 Inhibitors Insulin Secretagogues GLP-1 Receptor Agonists Insulins Rosiglitazone Thiazolidinediones 500-1000 mg daily Dulaglutide 50 Exenatide QW 50 Lixisenatide Fluid retention 45-59 3a 30 45 15 15 30 30 30 15 Do not initiate 30 30 60 60 60 60 60 60 30 60 45 30 15 * May be used for cardiorenal benefits in those with clinical CVD, A1C above target and eGFR >30 mL/min/1.73m2 6030 12.5 mg daily6.25 mg daily 60 30 2018 Diabetes Canada CPG – Chapter 29. Chronic Kidney Disease in Diabetes 30 45 45
- 60. Vidagliptine® added to ongoing antidiabetic therapy reduced HbA1c after 24 weeks in patients with moderate or severe renal impairment Vildagliptin 50 mg QD ± ongoing therapyc Placebo ± ongoing therapyc *P<0.0001 vs placebo. Full analysis set. BL=baseline; SE=standard error; aBL eGFR: ~40 mL/min/1.73 m2; bBL eGFR: ~21 mL/min/1.73 m2; congoing background therapy included: Untreated, sulphonylurea, alpha-glucosidase inhibitor, thiazolidinedione, insulin, meglitinide, or a combination of agents at a stable dose for at least 4 weeks before the first study visit. Adopted from Lukashevich V, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:947–54 BL= 7.8% 7.9% n= 128 157 BL = 7.7% 7.7% n= 95 122 -0.5% difference* -0.6% difference* Moderate renal impairmenta Severe renal impairmentb
- 61. Vidagliptin® reduced HbA1c in patients ≥75 years with T2DM and moderate or severe renal impairmenta, without increased risk of hypoglycaemia Vildagliptin 50 mg QD added to ongoing therapyc Placebo added to ongoing therapyc *P<0.001. BL=baseline; SE=standard error; QD=once daily; aBL eGFR: ~35 mL/min/1.73 m2; cOngoing background therapy included: Mainly insulin monotherapy (55%), oral antidiabetic therapy (~25%), or a combination of insulin and oral therapy (~13%). Adopted from Schweizer A, Dejager S. Diabetes Ther 2013;4:257–67 HbA1c BL= 7.9 7.8 n= 55 49 n= 55 50 Hypoglycaemic events -0.8% difference* Post hoc analysis of a 24 week study
- 62. 6.6 8.2 7.8 7.4 7.0 MeaninHbA1c(%) 0 • Fasting plasma glucose decreased numerically with vildagliptin added to insulin • The adjusted mean change in FPG was -2.4 ± 1.1 mmol/L (baseline 8.1 ± 0.3 mmol/L); the between-treatment difference was -0.8 ± 0.4 mmol/L (P=0.063) Vidagliptin® reduced HbA1c when added to insulin in patients with T2DM and severe renal impairment *P<0.001 vs placebo; BL=baseline; QD=once daily Full analysis set. 1. Adopted from Lukashevich V, et al. Vasc Health Risk Manag 2013;9:21–8; 2. Adopted from Lukashevich V, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:947–54 BL= 7.8 7.7 n= 77 98 4 12 16 2080 24 Time (weeks) -0.6% difference* HbA1c1 HbA1c1 Post hoc subanalysis of a 24 week study1,2 Vildagliptin 50 mg QD + background insulin therapy Placebo + background insulin therapy
- 63. En conclusion….. • Les efforts de prévention efficace encore insuffisants en santé publique. • Pratiques de dépistage plus largement adoptées pour repérer et gérer d’une manière adéquate les diabétiques atteints d’une MRC. • Les stratégies de néphroprotection encore insuffisamment efficaces. – 20 à 40 % des patients avec une MRC évoluent défavorablement malgré les meilleures pratiques cliniques; • Besoin de thérapies complémentaires pour améliorer les résultats.
- 64. MERCI DE VOTRE ATTENTION…..
Editor's Notes
- En parlant de l’impact tellement pernicieux du diabète sur les reins, nous croyons que nous allons nous redire mais vous allez vous que sur bien d’aspects qu’ils soient de la physiopathologie, de l’épidemiologie ou du traitement il y a bien eu une evolution bien significative
- Parlons physiopathologie tout d’abord, je ne vais pas entrer dans les détails des voies moléculaires parce qu’il y a énormément des voies moléculaires qui ont été montrées anormales in-vitro chez l’animal et in-vivo chez l’homme. Le problème qu’in-vitro chez l’animal , la transcription n’est pas évidente .
- Ce que l’on sait ce n’est pas tous les diabétiques qui vont faire une MRC selon la cible que l’on prend qui est soit biologique soit l’arrivée en dialyse. c’est qu’unqiuement 30 à 50 % des diabétiques vont faire une MRC. Bien sûr nous parlons surtout du diabète de type 2 qui est majoritaire). Et qui repose sur une interface entre des facteurs hémodynamiques, métaboliques, génétiques et environnementaux.
- Le contrôle glycmique cest bien, , ca a été prouve , ce qui a permis d ameliorer les resultats. Il n en empeche que le contrôle glycemique n est qu un facteur intermediaire. Et si nous regardons son poids le risque renal d un diabetique, son poids ne represente que 1/5 et 4/5 des facteurs d evolutivite renale, c est autre chose que le contrôle glycemique
- Il y a des facteurs génétiques bien sûr impliqués avec des études qui ont été surtout décevantes parce qu’il y a des variants observés chez le diabétiques à risque rénal qui sont dans des zones non codantes. Ces variants qui sont des activateurs ou des régulateurs de la transcription des gèbes avec 24 variants sur 16 gènes qui sont associés à des variants connus dans la MRC et particulièrement dans la néphroangiosclérose des afroaméricains. Mais il n’y a pas que la génétique il y aussi très probalement l’épigénétique qui est l’impact de l’environnement sur les gènes eux-même.
- Il y a beaucoup de voies de signalisation qui ont été évoquées, la voie de NO synthase endothéliale, la production d’endothélium et actuellemnt il y a des antagonistes de l’endothélium qui sont en train d’être testés. Le VEGF a été testé dans la rétinopathie plutôt que dans la microangiopathie rénale. Le souci de ces voies moléculaires, c’est qu’on ne retrouvera pas une seule cible sur laquelle on peut jouer parce qu’il y a des redondances. Deux cibles paraissenet fort intéressantes , les inhibiteurs de la NOX mais qui des effets secondaires très importants et les inhibiteurs du NF kappa B qui sont les inhibieurs du stress oxydant.
- Aujourd’hui ce que l’on sait faire c’est de bloquer le récepteur de l’AG I et de bloquer la production de l’AGII. C’est-à-dire bloquer le NADPH oxydase et bloquer les conséquences du stress oxydant à l’intérieur des cellules.
- On sait qu il y a une place pour les microbiotes ou les microbes au niveau de la sphere colique, en fait c est des mauvais microbes qui vont intervenir dans la dysregulation de l effet de l insuline.
- On sait aussi qu’il y a une place pour l’environnement aussi bien aux ETATS-UNIS mais aussi au niveau mondial et malheureusement notre Tunisie. Donc pour ce qui est du jour d’aujourd’hui dans toutes les avancées deux choses seulement que l’on sait bien faire, le blocage du SRAA et le contrôle glycémique chez les diabétiques récents type UKPDS
- La définition de la MRC dans le diabète de type 2 a été reprise et harmonisée par les recommandations de la KDIGO
- Classiquement on dfinissatit la nphropathie diabtique de cette maniere mais pour chaque patient va intervenir des elements qui vont casser cette cintique d evolution pour chaque patient tel que un syndrome coronarien aigu, l injection dun produit de contraste iode, une infection svere ou une autre maladie surajoutee
- Je vous montre ces recommndations à deux entrées c’est qu’il faut regarder en même temps le niveau d’excrétion urinaire d’albumine qui permet de répartir
- Je vous montre ces recommndations à deux entrées c’est qu’il faut regarder en même temps le niveau d’excrétion urinaire d’albumine qui permet de répartir les patients en: Excrétion urinaire normale d’albumine -excrétion urinaire de faible débit -excrétion urinaire d’albumine de fort débit.
- Et le niveau de la fonction rénale que vous conniassez que quel que soit le type d’estimation que l’on utilise que quand on est au-dessous de 45 ml/min, le patient est associé à un risque rénal ou cardiovasculaire.
- Ce qui paraît intéressant dans ce facteur de risque qui ressemble aux autres facteurs de risque cardiovasculaires, nous voyons qu’un DFG entre 30 et 44 ml/min mais avec une excrétion urinaire normale, le risque rénal et cardiovasculaire est plus faible que quand le DFG est > 45 ml/min mais le patient est macroprotéinurique et donc
- Et donc il faut répartir la mRC diabétique en deux types, la maladie rénale précoce ou ce qu’on appelait avant la microalbuminurie où l’excrétion urinaire de faible débit avec un débit entre 30 et 300 mg/24 h (je vous rappelle que les mg/24 h sont strictement corrélés avec le ration alb/créat sur échantillon) et vous savez très bien ce qui pourrait être comme contrainte le receuil des urines de 24 h et
- et la Malasdie rénale avancée où la protéinurie est > 500 mg/24 h et l’albumine urinaire > 300 mg/24 h. dans la maladie rénale diabétique avancée le critère c’est la baisse du DFG < 60 ml/min et ce qui critère suffit pour parler de maladie rénale diabétique avancée. Car comme vous le savez 1/3 des malades évoluent sur le plan rénal sans évoluer sur le plan de l’hyperfiltration.
- Parlons maintenant epidemiologie et de cette epidemie mondiale évoluant depuis prés de plus de 40 ans.
- Dans le monde, on considérait en 2013 qu’il y avait 382 millions de diabétiques et les projections en 2035 vont vers une augmentation de prèes de 50 % avec 592 millions diabétiques. En 2013, les patients avec une MRC diabétique pas que dialysés répresentait 114,6 millions et ils attendraient 177,6 millions en 2035, l’équivalent de la population de 3 pays (UK, France et Espagne).
- Ici, Nous voyons la répartition mondiale en 2013 du diabète avec 382 millions de diabétiques considérés , puis lire et conclure approximativement 1 patient diabétique sur 3 va développer une MRC
- Et si on voit ce qui vas se passer en 2035, le phénomène va être surtout amplifié en Asie du sud et surtout dans le continent africain et dans l’afrique du nord avec une augmentation qui va être aux alentours de 100 % sur le continent africain mais probablement au jour d’aujourdhui les données sont sous-estimées.
- Dans cette diapo nous voyons les données de l’UKPDS qui nous montre, que si nous suivons les patients pendant 10 ans en prenant d’abord tous les patients diabétiques avec une albuminurie normale, le risuqe d’excrétion urinaire d’albumine est d’abord un risque de décès; NOUS voyons que pour les patients normoalbuminuriques, le risque de décès de 1,4 % par an et le risque de développer une microalbuminurie après 10 ans est de 20 %. Pour ces patients développant une microalbuminurie, le risque de décès est multiplié par 2. La macroalbuminurie apparît après la microalbuminurie dans 28 % des cas et le risque de mortalité toute cause confondue est multiplié par 3. 23 % des ces malades ayant développé une macroprotéinurie iront au stade de dialyse 10 ans après et là le risque de mortalité est multiplié de près de 14 fois.
- EN parlantr des etiologies de la MRC chez le diabetique, je vais surtout parler des cas où nous devons penser a d autres etiologies autres que la mRC diabetique dans sa forme classique glomerulaire
- Vous savez tres bien que dans pres de 50 %, l atteinte renale chez le diabetique va survenir dans sa fgrme classique glomerulaire
- Cependant, les personnes atteintes de diabète peuvent également contracter la maladie rénale chronique (MRC) par d'autres causes, notamment la néphroangiosclerose due a l hypertension arterielle ou la néphropathie ischémique, causées par les modifications de l'athérosclérose au niveau de petites ou de grandes artères rénales. De plus, il peut y avoir un chevauchement important (Figure 1). La néphropathie ischémique est caractérisée par un DFG réduit, généralement associé à une augmentation minime, voire nulle, de l’albuminurie. Des séries de biopsies rénales chez les personnes atteintes de diabète de type 2 ont montré que la maladie vasculaire non diabétique, en particulier l'insuffisance rénale ischémique, est aussi courante que l'IRC chez les personnes atteintes de diabète (7). Des études cliniques ont suggéré que le quart
- Cependant, les personnes atteintes de diabète peuvent également contracter la maladie rénale chronique (MRC) par d'autres causes, notamment la néphroangiosclerose due a l hypertension arterielle ou la néphropathie ischémique, causées par les modifications de l'athérosclérose au niveau de petites ou de grandes artères rénales. Dans quelques cas non negligeables nous pouvons avoir un chevauchement entre ces atteintes avec l impact que vous soupconnez sur la cinetique d evolution de la fonction renale. Vous savez tres bien que la néphropathie ischémique est caractérisée par un DFG réduit, généralement associé à une augmentation minime, voire nulle, de l’albuminurie. Des séries de biopsies rénales chez les personnes atteintes de diabète de type 2 ont montré que la maladie glomérulaire non diabétique, en particulier l'insuffisance rénale ischémique, est aussi courante que l'IRC chez les personnes atteintes de diabète (7). Des études cliniques ont suggéré que le quart
- Le diabtique peut necessairement avoir d autres etiologies autres la glomerulaire et vasculaire mais quand devrait on y penser
- le tableau 2 énumère certaines caractéristiques cliniques et de laboratoire susceptibles de conduire à la suspicion d'une maladie rénale non liée au diabète et nécessitant des tests supplémentaires et dans ce cas une PBR pourrait être indiquée. La hantise dans tout ca c est de passer a cote d une nephropathie autre que diabetique. Les etudes ont bien montre que l absence de retinopathie n était pas un argument tangible pour faire la PBR
- Une eevidence tout d abord sur laquelle je ne vais pas mallonger, le contrôle glycemique optimal notamment au cours du diabete de type 2 permet de diminuer le develloppement et la progression de la nephropathie diabetique.
- Je ne vais m’allonger sur cette évidence déjà prouvée dès 1993 dans l’étude DCCT avec une diminution significative surtout de la microalbuminurie mais aissu de la macropalbuminurie en comparant le traitement conventionnel Vs intensif que ca soit dans le diabete de type 2 The optimal target glycated hemoglobin (A1C) remains controversial. The major studies supporting renal protection achieved an A1C of about 7% in the intensively managed groups (Diabetes Control and Complications Trial [DCCT], N Engl J Med. 1993 Sep 30;329(14):977-86. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. [No authors listed] Abstract BACKGROUND: Long-term microvascular and neurologic complications cause major morbidity and mortality in patients with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). We examined whether intensive treatment with the goal of maintaining blood glucose concentrations close to the normal range could decrease the frequency and severity of these complications. METHODS: A total of 1441 patients with IDDM--726 with no retinopathy at base line (the primary-prevention cohort) and 715 with mild retinopathy (the secondary-intervention cohort) were randomly assigned to intensive therapy administered either with an external insulin pump or by three or more daily insulin injections and guided by frequent blood glucose monitoring or to conventional therapy with one or two daily insulin injections. The patients were followed for a mean of 6.5 years, and the appearance and progression of retinopathy and other complications were assessed regularly. RESULTS: In the primary-prevention cohort, intensive therapy reduced the adjusted mean risk for the development of retinopathy by 76 percent (95 percent confidence interval, 62 to 85 percent), as compared with conventional therapy. In the secondary-intervention cohort, intensive therapy slowed the progression of retinopathy by 54 percent (95 percent confidence interval, 39 to 66 percent) and reduced the development of proliferative or severe nonproliferative retinopathy by 47 percent (95 percent confidence interval, 14 to 67 percent). In the two cohorts combined, intensive therapy reduced the occurrence of microalbuminuria (urinary albumin excretion of > or = 40 mg per 24 hours) by 39 percent (95 percent confidence interval, 21 to 52 percent), that of albuminuria (urinary albumin excretion of > or = 300 mg per 24 hours) by 54 percent (95 percent confidence interval 19 to 74 percent), and that of clinical neuropathy by 60 percent (95 percent confidence interval, 38 to 74 percent). The chief adverse event associated with intensive therapy was a two-to-threefold increase in severe hypoglycemia. CONCLUSIONS: Intensive therapy effectively delays the onset and slows the progression of diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy in patients with IDDM.
- Mais aussi dans le diabete de type 1 N Engl J Med. 2011 Dec 22;365(25):2366-76. doi: 10.1056/NEJMoa1111732. Epub 2011 Nov 12. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. DCCT/EDIC Research Group, de Boer IH, Sun W, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, Zinman B. The following toggler user interface control may not be accessible. Tab to the next button to revert the control to an accessible version. Destroy user interface controlCollaborators (377) Abstract BACKGROUND: An impaired glomerular filtration rate (GFR) leads to end-stage renal disease and increases the risks of cardiovascular disease and death. Persons with type 1 diabetes are at high risk for kidney disease, but there are no interventions that have been proved to prevent impairment of the GFR in this population. METHODS: In the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 1441 persons with type 1 diabetes were randomly assigned to 6.5 years of intensive diabetes therapy aimed at achieving near-normal glucose concentrations or to conventional diabetes therapy aimed at preventing hyperglycemic symptoms. Subsequently, 1375 participants were followed in the observational Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. Serum creatinine levels were measured annually throughout the course of the two studies. The GFR was estimated with the use of the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula. We analyzed data from the two studies to determine the long-term effects of intensive diabetes therapy on the risk of impairment of the GFR, which was defined as an incident estimated GFR of less than 60 ml per minute per 1.73 m(2) of body-surface area at two consecutive study visits. RESULTS: Over a median follow-up period of 22 years in the combined studies, impairment of the GFR developed in 24 participants assigned to intensive therapy and in 46 assigned to conventional therapy (risk reduction with intensive therapy, 50%; 95% confidence interval, 18 to 69; P=0.006). Among these participants, end-stage renal disease developed in 8 participants in the intensive-therapy group and in 16 in the conventional-therapy group. As compared with conventional therapy, intensive therapy was associated with a reduction in the mean estimated GFR of 1.7 ml per minute per 1.73 m(2) during the DCCT study but during the EDIC study was associated with a slower rate of reduction in the GFR and an increase in the mean estimated GFR of 2.5 ml per minute per 1.73 m(2) (P<0.001 for both comparisons). The beneficial effect of intensive therapy on the risk of an impaired GFR was fully attenuated after adjustment for glycated hemoglobin levels or albumin excretion rates. CONCLUSIONS: The long-term risk of an impaired GFR was significantly lower among persons treated early in the course of type 1 diabetes with intensive diabetes therapy than among those treated with conventional diabetes therapy.
- and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE] study demonstrated a reduction of progression of nephropathy with a target A1C <6.5%as did the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial with a target A1C of <6.0%. However, none of these studies demonstrated a reduction in cardiovascular (CV) events or mortality with intensive glycemic control and, indeed, ACCORD was stopped early due to an increase in CV events in the intensive group. This indicates that the optimal A1C may differ for microvascular vs. CV events. Hypoglycemia is more common as progressively lower A1C levels are targeted (56), and people with CKD are at an increased risk of hypoglycemia (57,58). For most adults with diabetes, a target A1C of <7.0% is recommended for renal protection. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72. doi: 10.1056/NEJMoa0802987. Epub 2008 Jun 6. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. The following toggler user interface control may not be accessible. Tab to the next button to revert the control to an accessible version. Destroy user interface controlCollaborators (1307) Abstract BACKGROUND: In patients with type 2 diabetes, the effects of intensive glucose control on vascular outcomes remain uncertain. METHODS: We randomly assigned 11,140 patients with type 2 diabetes to undergo either standard glucose control or intensive glucose control, defined as the use of gliclazide (modified release) plus other drugs as required to achieve a glycated hemoglobin value of 6.5% or less. Primary end points were composites of major macrovascular events (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and major microvascular events (new or worsening nephropathy or retinopathy), assessed both jointly and separately. RESULTS: After a median of 5 years of follow-up, the mean glycated hemoglobin level was lower in the intensive-control group (6.5%) than in the standard-control group (7.3%). Intensive control reduced the incidence of combined major macrovascular and microvascular events (18.1%, vs. 20.0% with standard control; hazard ratio, 0.90; 95% confidence interval [CI], 0.82 to 0.98; P=0.01), as well as that of major microvascular events (9.4% vs. 10.9%; hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; P=0.01), primarily because of a reduction in the incidence of nephropathy (4.1% vs. 5.2%; hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.93; P=0.006), with no significant effect on retinopathy (P=0.50). There were no significant effects of the type of glucose control on major macrovascular events (hazard ratio with intensive control, 0.94; 95% CI, 0.84 to 1.06; P=0.32), death from cardiovascular causes (hazard ratio with intensive control, 0.88; 95% CI, 0.74 to 1.04; P=0.12), or death from any cause (hazard ratio with intensive control, 0.93; 95% CI, 0.83 to 1.06; P=0.28). Severe hypoglycemia, although uncommon, was more common in the intensive-control group (2.7%, vs. 1.5% in the standard-control group; hazard ratio, 1.86; 95% CI, 1.42 to 2.40; P<0.001). CONCLUSIONS: A strategy of intensive glucose control, involving gliclazide (modified release) and other drugs as required, that lowered the glycated hemoglobin value to 6.5% yielded a 10% relative reduction in the combined outcome of major macrovascular and microvascular events, primarily as a consequence of a 21% relative reduction in nephropathy. (ClinicalTrials.gov number, NCT00145925.) Reference(s) The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med 2008;358:2560-72.
- D’autres élémentsclés interviennent actuellement en pratique courante dans l’objectif de diminuer la progression de la néphropathie diabétique
- Mais en dehors de ces élements essentiels je ne pourrais ne pas vous parler des révolutionnaires antiSGLT2
- Les co-transports sodium-glucose : SGLT vont transporter d’une manière équimolaire une molécule de sodium et une molécule de glucose qui vont permettre d’internaliser les deux molécules qui vont après être extrudées par d’autres transporteurs
- Il y a deux types de SGLT, le type 1 dont on va assez peu parler parce ce que c’est un cotransporteur essentiellement dans l’intestin et quant même un peu dans le rein, puisque dans le rein il n’est responsable que de 10 % de la réabsorption du glucose avec une haute affinité mais une très faible capacité; Donc est surtout intéressé par les SGLT2 qui sont dans la bordure en brosse du tubule proximal et qui sont responsables de l’essentiel de la réabsorption rénale du glucose avec certes une faible affinité mais une très forte capacité pour ce cotransport equimolaire une molécule de sodium contre une molécule de glucose
- Vous voyez ici quand ça marche chez un sujet sain nous avons du glucose filtré et vous voyez qu’il y a 90 % de ce glucose qui va être absorbé dans le TCP par les SGLT2 et 10 % par les SGTL1 et normalement il n’y a pas du sucre dans les urines si bien sûr la glycémie est normale.
- Chez le sujet diabétique en fait la quantité du glucose filtrée est plus importante et va dépasser les capacités de réabsorption proximale du sucre par les SGTL2 et SGTL1 Tm ou Tmax est dépassée et il apparait alors du sucre dans les urines. Donc si on bloque le cotransporteur on va faire le cotransporteur on va faire apparaitre de nouveau dans les urines du sucre donc on a une augmentation de la glucosurie mais en même temps l’excrétion urinaire du sodium.
- En utilisant les antiSGLT2 on va empecher la reabsorption du glucose et faire apparaître de nouveau le glucose dans les urines et augmenter aussi l excretion urinaire de sodium
- En schéma, au fur et à mesure que la glycémie augmente le glucose filtré augmente d’une manière parfaitement linéaire avec la glycémie mais il y a un transport maximal du glucose (qui est la Tmax)
- Qui limite la réabsorption donc limite la Tm donc un Tmax
- et donc donc à partir d’un certain seuil de glycémie nous avons une glycosurie qui apparaît
- Si on a un diabète, il y a malheureusement une augmentation de la Tm et donc on a une diminution de la glycosurie
- Donc si on utilise un anti-SGLT2 on a une diminue de la réabsorption du glucose
- Et on a une augmentation de l’excrétion urinaire du glucose d’une manière très efficace
- Avant de parler du rôle néphroprotecteur, Nous avons cette hyperglycémie qui donne cette glucosurie chez les sujets diabétiques ca va donner une hyperplasie d'un TCP avec une augmentation du Co-Tx SGLT2 qui vont augmenter la réabsorption du Na/glc et vont diminuer la délivrance du Na au niveau du tube en distalité au niveau de la macula densa. Cela va aboutir à une vasodilatation de l artériole afféretente et cette diminution du Na au niveau de la macula densa va aboutir à une diminution du feed back tubuloglomérulaire et donc a une vasodilatation de l’artériole afférente , ca va ouvrir les glomérules , augmenter la pression intra-glomérulaire , augmenter le DFG et amenant à l’hyperfiltration amenant à l’albuminurie.
- Cette plaque nous montre exactement comment les antiSGLT2 vont provoquer une vasoconstriction de l artériole afférente, diminuer le passage du Na au niveau du TCP, et l’augmenter au niveau dela macula densa. Cela va être la source d’une augmentaion du feed back tubuloglomérulaire , ainsi qu’une diminution de pression intraglomérulaire et de la protéinurie. Deux conséquences claires qui ont été démontrées des antiSGLT2, d’une part la diminution de la TA par leurs rôles natriurétiques qui ne dépend pas du DFG et cela persiste même avec des DFG <45 ml/min et d’autre part leur rôle pour diminuer le poids avec une mobilisation des graisses notammen,t après deux mois de traitement
- Deux études prouvant leur impact contre placebo sur un critère composite qui est ....
- Et avec ….
- Mais nous arrivons à la problématique d’abordu côut elevé des anti-SGLT2 qui est important et qu’ils n’ont pas l’AMM pour un DFG <45 ml/min
- Mais le problème qui se posent avec des anti-SGLT 2 c’est qu’ils n’ont pas l’AMM pour
- Un tout petit clin d eoil pour parler de la metformine avec ces recommendations canadiennes publiees en avril 2018 qui rejoignet les recommendations japonaises avec une diminution des doses quand le DFG est inferieur a 45 ml/min et l arret quand le DFG est <30 ml/min
- Le bonus pour les ADOquand le DFG est bas s abaissant jusquà 15 ml/min est donne aux antiDPP4
- Avec déjà depuis 2011 cette etude menee sur 24 semaines qui montre son impact positif sur la diminution de l hemoglobine glyquee en association en cas d insuffisance renale moderee a severe.
- Et cela est associe un risque tres minime d hypoglycemie allant entre 0,5 et 1 %
- Cela est demontre meme en l’associant à l insuline, en cas d insuffisance renale severe, la vidagliptine ameliore d une maniere significative l hemoglobine glyquee.
- Pour conclure, Les efforts de prevention efficace sont encore insuffisants en sante publique pour reduire le taux du diabete Qu’ils doivent se baser sur des pratiques de depistage plus largement adoptees pour reperer et gerer d une manière adequate les diabetiques atteints d e MRC Pour l instant les strategies actuelles de renoprotection ne sont que partiellement efficaces et que 20 a 40 % des patients ayant une mRC ont des resultats defavoravles malgre les meilleures pratiques clinqiues Il y a un besoin de therapies et de startegies complementaires pour ameliorer les resulats et pour retarder voire artreter le progression vers l IRCT il est certain