Monografía de Suspensión Oral de Abendazol

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“Monografía de Suspensión Oral de Abendazol” realizada durante el cursado de Análisis de Medicamentos, por un grupo de estudiantes de la carrera de Farmacia (Caro, Gabriela Alejandra; Cristaldo, María Ofelia; Enriquez, Jessica Solange; Martínez Medina, Juan José; Melgar, Gisela Marisel; Quintana, Silvia Griselda; Quintana, Zulma Beatriz; Vicentín, Ivana Magda) de la Facultad de agroindustrias de la UNNE. Búsqueda bibliográfica y aplicación de los conceptos adquiridos durante el cursado para generar un documento con verdadera estructura de monografía farmacéutica.

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Monografía de Suspensión Oral de Abendazol

  1. 1. Asignatura: Análisis de Medicamentos. Carrera: Farmacia. Año: 2009 JTP a/c Adj.: Farm. Tauguinas, Alicia L. JTP: Farm. Orianki, María Alejandra. Integrantes del Grupo:  Caro, Gabriela Alejandra  Cristaldo, María Ofelia  Enriquez, Jessica Solange  Martínez Medina, Juan José  Melgar, Gisela Marisel  Quintana, Silvia Griselda  Quintana, Zulma Beatriz  Vicentín, Ivana Magda MONOGRAFÍA DE SUSPENSIÓN ORAL DE ALBENDAZOL
  2. 2. Presentación Droga seleccionada: Albendazol Formulación y componentes: ALBENDAZOL 4,00 G Carboximetilcelulosa Sódica (CMC) 1,30 g Glicerina 5,00 mL Polisorbato 80 (Tween 80) 0,20 mL Metilparabeno (Nipagín) 0,20 g Propilparabeno (Nipazol) 0,02 g Alcohol Etílico c.s. Sacarina 0,10 g Aceite de Naranja 0,30 g Amarillo Brillante 3 gotas Agua Destilada 100,00 mL Forma farmacéutica: Suspensión Oral. Prospecto: AFOREX ® Albendazol ANTIHELMINTICO FORMULA Comprimidos Cada comprimido contiene: Albendazol .................... ................... 200 mg Excipientes …………………………….. c.s Suspensión Cada frasco de 10 ml contiene: Albendazol .................... ................... 400 mg Excipientes ……………………………. c.s PROPIEDADES El albendazol es un carbamato benzoimidazólico que presenta un amplio espectro antihelmíntico, particularmente contra nematodos gastrointestinales. Su acción la ejerce principalmente a nivel intraluminal, bloqueando la polimerización de los microtúbulos y la captación de glucosa en el parásito, lo cual lleva a una depleción de energía (glucógeno, ATP) que inmoviliza inicialmente el parásito (evitando migraciones erráticas) para finalmente producir su muerte, siendo evacuado con las heces. INDICACIONES AFOREX ® está indicado en el tratamiento de parasitosis intestinal: ascariasis producida por Áscaris lumbricoides, enterobiasis por Enterobius vermicularis, uncinariasis por Ancylostoma duodenale, Necator americanus, trichuriasis por Trichuris trichiura; Hymenolepis nana, Taenia sp, Strongyloides stercoralis, O. viverrini, C. sinensis, larva migrans cutánea y G. spinigerum, además de actuar sobre la Taenia saginata y la Taenia solium.
  3. 3. En neurocisticercosis, en el tratamiento pre-quirúrgico y quirúrgico de la hidatidiosis, se sugiere la administración de albendazol para reducir el riesgo de extensión de la infección. También tiene actividad contra Giardia lamblia. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION Dosis: Administrar según prescripción médica o bien: Adultos y niños mayores de 2 años: Ascariasis, trichuriasis, uncinariasis, teniasis: 400 mg (2 comprimidos o 1 frasco de 10 ml) una vez al día, durante 3 días. Enterobiosis: 400 mg (2 comprimido o 1 frasco de 10 ml) como dosis única. Neurocisticercosis: Adultos: 15 mg/Kg. peso/día, por 30 días, niños: 15 mg/Kg. peso día, por 8 días. No son necesarios procedimientos especiales como ayuno o uso de laxantes. Instrucciones de uso y manejo: Suspensión: agite bien antes de su uso. Si es necesario, repetir el tratamiento después de 15 días, dado el ciclo vital de los parásitos. Vía de administración: oral EFECTOS ADVERSOS Se puede presentar dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, cefalea, mareo y vértigo. En raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad de tipo dermatológico y alopecia. El albendazol también puede producir elevación leve a moderada de las enzimas hepáticas y en casos raros, puede producir hepatotoxicidad; también puede producir leucopenia y más raramente granulocitopenia y/o trombocitopenia. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a los benzoimidazoles, embarazo, lactancia, cisticercosis ocular. No se recomienda su uso en pacientes con alteración de la función hepática. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS No administrar a niños menores de 2 años. Embarazo, lactancia, insuficiencia hepática. Los pacientes que están siendo tratados para neurocisticercosis deben recibir la terapia anticonvulsiva y de esteroides adecuada a las necesidades. Se deben considerar los corticosteroides orales o intravenosos para prevenir episodios hipertensivos cerebrales durante la primera semana de tratamiento anticisticercosis. INTERACCIONES El albendazol interactúa con: teofilina, cimetidina y anticonvulsivantes. La administración de dexametasona y praziquantel pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de albendazol. Los alimentos aumentan la absorción de albendazol. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Almacenar en lugar seco a temperatura ambiente no mayor a 30 ºC. PRESENTACIONES AFOREX ® Caja x 6 comprimidos. AFOREX ® suspensión, caja x 3 frascos de 10 ml. Fabricado por: GRUPO ALCOS S.A. División: LABORATORIOS ALCOS www.grupoalcos.com Regente Farmacéutico: Dr. Cosme Liendo R. Autorizado por el Ministerio de Salud AFOREX ® comprimidos – Registro Sanitario. NN-20986/2005
  4. 4. AFOREX ® suspensión - Registro Sanitario: NN-19209/2005 La Paz – Bolivia Información general de la droga Albendazol C12H12N3O2S PM: 265,33 Metil-5-(propiltio)-2-benzimidazolcarbamato [54965-21-8] Características generales (Rémington): Cristales incoloros que se funden a alrededor de 209 ˚C, con descomposición. Insolubles en agua; soluble en dimetilsulfóxido (DMSO), acido acético, ácidos fuertes o bases; puede regenerarse a partir de estas soluciones por neutralización si no se calienta o conserva durante un periodo demasiado prolongado. Control de Calidad del Principio Activo Albendazol El Albendazol contiene no menos de 98,0% y no más de 120,0%de C12H15N3O2S calculado con respecto a la sustancia seca. Envasado y Almacenamiento: conservar en envases impermeables y almacenar a temperatura ambiente controlada. Estándares de referencia USP-ER Albendazol USP. Identificación: A. Absorción en el infrarrojo (197M). (197) Absorción en el Infrarrojo: se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada. Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente. Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a
  5. 5. menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos. B. El valor Rf de la mancha principal observada en el cromatograma de la solución de prueba corresponde al valor de la mancha principal observada en el cromatograma de la solución estándar, tal como se obtuvieron en la prueba de pureza cromatografía. Pureza: A. Perdida por secado (731): Secar a 150· durante 4 horas: no pierde más de 0,5% de su peso. (731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min. en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo. Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada. B. Residuo de incineración (281): no más de 0,2% (281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica. Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600 ± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol. Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo. A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con
  6. 6. acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual. Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C. La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rastreable al Instituto Nacional de Normas y Tecnología (NIST). Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida. C. Pureza cromatográfica: disolver 50 mg en 3,0ml de acido acético glacial en un matraz volumétrico de 5 ml, diluir a volumen con acido acético glacial y mezclar. De la misma manera, preparar una solución estándar que contenga 5 mg de ER Albendazol USP por ml. Transferir 1,0 ml de solución estándar a un matraz volumétrico de 100ml, diluir a volumen con acido acético glacial y mezclar (solución estándar diluida).Aplicar porciones de 10 µg de la solución prueba, y la solución estándar, la solución estándar diluida a una placa para cromatografía (621) recubierta con una capa de 0,25 mm de una mezcla de gel de sílice y dejar que las manchas se sequen. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de cloroformo, acido acético glacial y éter (60:10:10) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente tres cuartos de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, dejar que el disolvente se evapore y examinar la placa bajo una luz UV de longitud de onda corta: con excepción de la mancha principal, ninguna mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba es mas o grande o mas intensa que la mancha principal obtenida con la solución estándar diluida (0,5%). (621) Cromatografía en capa delgada: en la cromatografía en capa delgada, el adsorbente es una capa relativamente delgada y uniforme de material seco, reducido a polvo fino, que se aplica sobre una lámina o placa de vidrio. La placa recubierta puede considerarse una “columna cromatográfica abierta” y las separaciones logradas pueden basarse en la adsorción, la partición o una combinación de ambos efectos, según el tipo especifico de fase estacionaria, su preparación y los disolventes empleados. La identificación presuntiva se puede efectuar mediante la observación de las manchas o zonas con valores Rf idénticos y de magnitud aproximadamente igual, obtenidos respectivamente cromatografiando una muestra desconocida y una muestra de referencia en la misma placa. Una comparación visual del tamaño o intensidad de las manchas o zonas puede servir para una estimación semi cuantitativa. Las mediciones cuantitativas se pueden efectuar mediante densitometrías (mediciones de absorbancia o de fluorescencia) o bien pueden removerse cuidadosamente las manchas de la placa, luego eluirse con un disolvente adecuado y medirse espectrofotométricamente. Procedimiento: aplicar el volumen indicado de la solución de prueba y de la solución estándar en porciones lo suficientemente pequeñas para obtener manchas circulares de 2mm a 5mm de diámetro o en bandas de 10mm a 20mm por 1mm a 2mm a una distancia apropiada del borde inferior durante la cromatografía la posición de aplicación Valoración:
  7. 7. Transferir aproximadamente 250 mg de Albendazol, pesados con exactitud, a un matraz adecuado y disolver en 100ml de acido acético glacial, calentando ligeramente si fuera necesario. Enfriar, agregar 1 gota de azul de oracet B SR y valorar con acido perclórico 0,1 n SV hasta punto final violáceo. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de acido perclórico 0,1N equivale a 26,53 de C12H15N3O2S. Control de Calidad de Excipientes de Formulación: Carboximetilcelulosa Sódica DCI: Carmelosa Sódica. La carboximetilcelulosa sódica es la sal sódica de un éter policarboximetílico de celulosa. Contiene no menos de 6,5% y no más de 9,5% de sodio (Na), calculado con respecto a la sustancia seca. Identificación: Agregar aproximadamente 1 g de carboximetilcelulosa sódica pulverizada a 50 mL de agua, mientras se mezcla para producir una dispersión uniforme. Continuar revolviendo hasta que se produzca una solución trasparente y utilizar la solución para las siguientes pruebas. A. A 1 mL de la solución, diluida con un volumen igual de agua, en un tubo de ensayo pequeño, agregar 5 gotas de 1-naftol SR. Inclinar el tubo de ensayo e introducir cuidadosamente 2 mL de ácido sulfúrico por las paredes del tubo para que se forme una capa inferior: se desarrolla un color púrpura rojizo en la interfase. B. A 5 mL de la solución agregar un volumen igual de cloruro de bario SR: se forma un precipitado blanco fino. Pureza: A. Viscosidad (911): determinar la viscosidad de una solución acuosa a la concentración indicada en la etiqueta. Utilizando carboximetilcelulosa sin secar, pesar con exactitud la cantidad que, con respecto a la sustancia seca, proporcionará 200 g de solución de la proporción indicada. Agregar con agitación la sustancia en cantidades pequeñas aproximadamente a 180 mL de agua contenida en un frasco tarado de boca ancha, continuar revolviendo rápidamente hasta que el polvo esté bien humedecido, agregar suficiente agua hasta que la mezcla pese 200 g y dejar en reposo, revolviendo ocasionalmente, hasta completar la disolución. Ajustar la temperatura a 25 + 0.2º, determinar la viscosidad utilizando un viscosímetro rotatorio y asegurarse de que el sistema alcance el equilibrio antes de tomar la lectura final. La viscosidad de las soluciones al 2% o de mayor concentración no es menor de 80,0% ni mayor de 120,0% de la indicada en la etiqueta; la viscosidad de las soluciones con concentraciones menores al 2% no es menor de 75,0% ni mayor de 140,0% de la indicada en la etiqueta. (911) Viscosidad: la viscosidad es una propiedad de los líquidos que esta estrechamente relacionada con la resistencia al flujo. Se define como la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes especificadas, cuando el espacio entre ellas esta ocupado por el liquido en cuestión. Generalmente la viscosidad disminuye a medida que se eleva la temperatura. Viscosidad cinética = (viscosidad absoluta)/densidad). La viscosidad absoluta se puede medir directamente si se conocen las dimensiones exactas de los instrumentos de medición, pero es una práctica más común calibrar el instrumento con un líquido de viscosidad conocida y determinar la viscosidad del líquido desconocido por comparación.
  8. 8. Medición de viscosidad: El método usual para medir la viscosidad implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de líquido escurra a través del capilar. Existen muchos viscosímetros de tubo capilar, los viscosímetros de Ostwald y de Ubbelohde se encuentran entre los más frecuentemente usados. Para la medición de la viscosidad, se debe controlar con exactitud la temperatura de3 la sustancia que se estas analizando, ya que pequeños cambios en la temperatura pueden ocasionar cambios notables en la viscosidad. Para los fines farmacéuticos usuales, la temperatura se debe mantener con una aproximación de ± 0,1º. Procedimientos para derivados de la celulosa: La medición de la viscosidad de soluciones de metil celulosa de alta viscosidad constituye un caso especial, dado que son demasiado viscoso para los viscosímetros comúnmente disponibles. El viscosímetro de Ubbelohde se puede adaptar para la medición de los intervalos de viscosidad encontrados en las soluciones de metilcelulosa. B. PH (791): entre 6,5 y 8,5 en una solución (1 en 100). (791) PH: Se define el PH como el valor dado por un instrumento potenciométrico apropiado, adecuadamente normalizado, capaz de reproducir valores de PH de hasta 0.02 unidades de PH que emplea un electrodo indicador sensible a la actividad del ión hidrógeno, el electrodo de vidrio y un electrodo de referencia apropiado. El instrumento debe ser capaz de detectar el potencial a través de par de electrodos y a los fines de normalización del PH, de aplicar un potencial regulable al circuito mediante la manipulación de los controles de ¨normalización¨, ¨cero¨, ¨asimetría¨, o ¨calibración¨, y debe poder controlar el cambio en milivoltios por cada cambio de unidad en la lectura de PH a través de un control de ¨temperatura¨, y/o ¨pendiente¨. Las mediciones se hacen a 25 +¬2 grados, A menos que se especifique algo diferente en la monografía individual o en este texto. Siempre que la solución que se está midiendo sea suficientemente similar en composición a la solución amortiguadora usada para la normalización, el PH operacional será bastante cercano al PH teórico. Cuando un medidor de PH se normaliza mediante el uso de una solución amortiguadora acuosa y luego se la emplea para medir el ¨PH¨de una solución o suspensión no acuosa, la constante de ionización del ácido o de la base, la constante dieléctrica del medio, el potencial de unión líquida (que puede originar errores de aproximadamente 1 unidad de PH) y la respuesta del ión hidrógeno del electrodo de vidrio cambian totalmente. Por estas razones, los valores así obtenidos con soluciones que son sólo de carácter parcialmente acuoso pueden considerarse únicamente como valores aparentes de PH. C. Pérdida por Secado (731): secar a 105º durante 3 horas: no pierde más de 10.0% de su peso. (731) Pérdida por secado: mezclar y pesar con exactitud la sustancia a analizar y, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, realizar la determinación en 1 a 2 gr. Si la muestra de prueba estuviera en forma de cristales grandes, reducir el tamaño de las partículas aproximadamente a 2mm triturando rápidamente. Tratar un frasco para pesada con tapón de cristal, de poca profundidad, que se haya secado durante 30 min. en las mismas condiciones que deben emplearse en la determinación. Colocar la muestra a analizar en el frasco, volver a colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir la muestra a analizar tan uniforme como sea posible agitando suavemente hacia los lados, hasta lograr una profundidad de aproximadamente 5 mm por lo general, y no mas de 10 mm en caso de materiales voluminosos. Colocar el frasco cargado en la cámara de secado, retirando el tapón y dejándolo también en la cámara. Secar la muestra de prueba a 105 ˚C en el
  9. 9. intervalo ±2. Al abrir la cámara, cerrar rápidamente el frasco, permitiendo que llegue a temperatura ambiente en un desecador antes de pesarlo. Si la sustancia se funde a una temperatura inferior a la que se especifica para la determinación de la perdida por secado, mantener el frasco y sus contenidos durante 1 a 2 horas a una temperatura de 5˚ a 10˚ninferior a la temperatura de fusión y luego sacar a la temperatura especificada. D. Metales Pesados Método II (231): 0,002%, agregando 1 mL de solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 en 5) a la solución del residuo. (231) metales pesados: Las sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno. Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar. Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar. Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar. Nota: éste método no recupera mercurio. E. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos. (467) Disolventes residuales: Método IV: Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de
  10. 10. cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo. Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos. Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual. Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente. A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla. Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr) Cloroformo 60 1.4-Dioxano 380 Cloruro de Metileno 600 Tricloroetileno 80 Valoración: Transferir a un vaso de precipitados aproximadamente 500 mg de carboximetilcelulosa sódica, pesados con exactitud, agregar 80 mL de ácido acético glacial, calentar la mezcla en un baño de agua en ebullición durante dos horas, enfriar a temperatura ambiente y valorar con ácido perclórico 0,1 N SV determinando el punto final potenciométricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N equivale a 2, 299 mg de sodio. Glicerina DCI: Glicerol La glicerina contiene no menos de 99,0% y no más de 101,0% de C3H8O3 calculado con respecto a la sustancia anhidra. Color: cuando se observa hacia abajo contra una superficie blanca en un tubo para comparación de color de 50 mL, el color no es mas oscuro que el correspondiente a una preparación estándar preparada diluyendo 0,40 mL de cloruro férrico SC con agua a 50 mL y observada de modo similar en un tubo para comparación de color de aproximadamente el mismo diámetro y color que el que contiene la glicerina. Identificación: A. Absorción en el Infrarrojo (197F)
  11. 11. (197F) Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 F) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se suspende pura entre placas adecuadas (por ejemplo, de cloruro de sodio o bromuro de potasio). Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente. Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos. B. Preparar la Solución de prueba y la Solución de resolución según se indica en la prueba de Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados. Diluir con agua una porción de cada solución, si fuera necesario en diluciones sucesivas, para obtener la solución de prueba diluida y la solución de resolución diluida con concentraciones de aprox. 0,1 mg por mL. Proceder según se indica en el procedimiento de la prueba de Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados: el tiempo de retención del pico de glicerina en el cromatograma de la solución de prueba diluida se corresponde con el obtenido en el cromatograma de la solución de resolución diluida. Pureza: A. Peso específico (841): no menos de 1,249. (841) Peso específico: La determinación del peso específico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un líquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar. El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC. B. Residuo de incineración (281): calentar 50 g en una capsula de porcelana poco profunda y abierta de 100 mL hasta que se incinere y dejar que se queme sin aplicar más calor, en un lugar sin corrientes de aire. Enfriar, humedecer el residuo con 0,5 mL de ácido sulfúrico e incinerar hasta peso constante: el peso del residuo no excede de 5 mg (0,01%). (281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica.
  12. 12. Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr. de la sustancia en el crisol. Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo. A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual. Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C. La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Insitito Nacional De Normas Y Tecnología (NIST). Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida. C. Agua. Método I (921): no más de 5,0% (921) Determinación de agua: Método I (Volumétrico) Principio: La determinación volumétrica del agua esta basada en la reacción cuantitativa del agua con una solución anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución amortiguadora que reacciona con los iones hidrógeno. Aparato: puede utilizarse cualquier aparato que garantice una exclusión de la humedad atmosférica y una determinación del punto final adecuadas. Sin embargo, de forma más habitual el punto final se determina de forma electrométrica utilizando un aparato con un circuito eléctrico simple que genera un potencial aplicado de aproximadamente 200mv entre un par de electrodos de platino sumergido en la solución que se desea valorar volumétricamente. El punto final de la volumetría un ligero exceso de reactivo aumenta el flujo de corriente entre 50 y 150 microamperio durante un periodo de 30 segundos a 30 minutos, dependiendo de la solución que se esté valorando. Este periodo es menor en el caso de sustancias que se disuelven en el reactivo. En algunos tituladores automáticos el cambio abrupto de corriente o de potencial en el punto final hace cerrar una válvula operada por solenoides que controla la bureta que suministra la solución volumétrica. Reactivo: Prepara el reactivo de Karl Fischer como se indica a continuación. Agregar 125gr de yodo a una solución que contenga 670ml de metanol, 170ml de piridina y
  13. 13. enfriar. Colocar 100ml de piridina en una probeta graduada de 250ml y, manteniendo la piridina fría en un baño de hielo, introducir dióxido de azufre seco hasta alcanzar un volumen de 200ml. Agregar lentamente ésta solución, agitando, a la mezcla de yodo enfriada. Agitar para disolver el yodo, transferir la solución al aparato y dejar la solución en reposo durante la noche antes de estandarizar. Un ml de ésta solución recién preparada equivale aproximadamente a 5ml de agua. Se recomienda estandarizarla dentro de un periodo de 1hs antes de su uso o diariamente si su uso es continúo. Protegerla de la luz mientras se esté utilizando. Preparación de prueba: utilizar una cantidad medida o pesada con exactitud de la muestra en análisis con un contenido de agua estimado de 2 a 50mg. Se puede calcular la cantidad mínima de la muestra, en mg, por la formula: FCV/KF Donde F es el factor de equivalencia de agua del reactivo, en mg por ml; C es el volumen usado, en %, de la capacidad de la bureta; V es el volumen de la bureta, en ml; y KF es el límite o contenido razonable de agua esperado en la muestra, en %. C es entre 30% y 100% para la volumetría manual, y entre 10% y 100% para el método instrumental. Estandarización del reactivo: colocar una cantidad suficiente de metanol o de otro disolvente adecuado en el vaso de volumetría para cubrir los electrodos y agregar suficiente reactivo para obtener el color del punto final característico o, 100±50 microamperio de corriente continua con un potencial aplicado de aproximadamente 200mv. Para una determinación precisa de cantidades significativas de agua (1% o más), utilizar agua purificada como sustancia de referencia. Agregar rápidamente entre 25 y 250mg de agua, pesados con exactitud por diferencia, con una pipeta de pesada o con una jeringa o micropipeta pre-calibrada. Valorar volumétricamente asta el punto final. Calcular el factor de equivalencia de agua F, en mg de agua por ml de reactivo, por la fórmula: W/ V Donde W es el peso, en mg, del agua, V es el volumen, en ml, del reactivo necesario. Procedimiento: transferir de 35 a 40ml de metanol o de otro disolvente adecuado al vaso de volumetría y valorar con el reactivo hasta el punto final electrométrico o visual par consumir la humedad que pudiera estar presente. Agregar rápidamente la preparación de prueba, mezclar y volver a valorar volumétricamente con el reactivo hasta el punto final. Calcular el contenido de agua de al muestra tomada, en mg, por la fórmula. SF Donde S es el volumen, en ml, del reactivo consumido de al segunda volumetría, y F es el factor de equivalencia de agua del reactivo. D. Cloruros (221): una porción de 0,7 g no presenta más cloruro que el correspondiente a 0,10 mL de ácido clorhídrico 0,020 N (0,001%). E. Sulfatos (221) una porción de 10 g no presenta mas sulfato que el correspondiente a 0,20mL de ácido sulfúrico 0.020 N (aproximadamente 0,002%). (221) Cloruros y sulfatos: realizar las pruebas y los controles utilizando tubos de vidrio que tengan el mismo diámetro y sean tan semejantes en las restantes características como sea posible (ver 851). Emplear las mismas cantidades de los mismos reactivos tanto para la solución en análisis como para la solución control que contiene el volumen especificado de cloruro o sulfato. Si, después de la acidificación, la solución no queda totalmente transparente, filtrarla a través de un papel de filtro exento de cloruro y sulfato. Agregar el precipitante, nitrato de plata SR o cloruro de bario SR, según sea necesario, a la solución de prueba y a la solución de control en secuencia inmediata.
  14. 14. la cantidad especificada de la sustancia en análisis en 30-40 ml de agua, o, si la sustancia ya esta en solución, agregar agua para obtener un volumen total de 30-40 ml y, si fuera necesario, neutralizar la solución al tornasol con ácido clorhídrico. Agregar 1 ml de ácido clorhídrico 3N, 3 ml de cloruro de bario SR y agua Cloruros: Disolver la cantidad especificada de la sustancia en análisis en 30-40 ml de agua o, si la sustancia ya esta en solución, agregar agua para obtener un volumen total de 30-40 ml y, si fuera necesario, neutralizar la solución al tornasol con ácido nítrico. Agregar 1 ml de ácido nítrico y 1 ml de nitrato de plata SR y agua suficiente para obtener 50 ml. Mezclar y dejar en reposo durante 5 minutos protegido de la luz solar directa. Comparar la turbidez, si la hubiera, con la producida en una solución que contenga el volumen de acido clorhídrico 0.020N especificado en la monografía. Sulfatos: Disolver suficiente para obtener 50 ml. Mezclar y dejar en reposo durante 10 minutos. Comparar la turbidez, si la hubiera, con la producida en una solución que contenga el volumen de acido clorhídrico 0.020N especificado en la monografía. F. Metales pesados (231): mezclar 4 g con 2 mL de HCl 0,1 N y diluir con agua a 25 mL: el limite es de 5 ug por g. Limite de compuestos clorados: pesar con exactitud 5g de glicerina y colocar en un matraz de fondo redondo de 100 ml, seco, agregar 15 mL de morfolina y acopla el matraz a un condensador de reflujo mediante una junta esmerilada. Someter a reflujo suave durante 3 horas. Enjuagar el condensador con 10 mL de agua, recoger el lavado en el matraz y con cuidado acidificar con ácido nítrico. Transferir la solución a un tubo para comparación adecuado, agregar 0,50 mL de nitrato de plata Sr, diluir con agua hasta 50,0mL y mezcla: la turbidez no es mayor a la de un blanco al que se le han agregado 0,20 mL de HCl 0,020N y en el que se omite el reflujo (0,003% de Cl). (231) Metales pesados: Las sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno. Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar. Preparación de prueba: Pesar x gr. de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600 ºC hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y
  15. 15. el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar. Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tío acetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar. Nota: éste método no recupera mercurio. G. Impurezas orgánicas volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos. (467) Disolventes residuales: Método IV: Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxanos, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo. Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos. Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual. Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente. A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla. Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr) Cloroformo 60 1.4-Dioxano 380 Cloruro de Metileno 600 Tricloroetileno 80 H. Ácidos Grasos y ésteres: mezclar 50 g de glicerina con 50 mL de agua recién hervida y 5 mL de hidróxido de sodio 0,5 N SV, calentar la mezcla a ebullición durante 5 minutos, enfriar, agregar fenolftaleína SR y valorar volumétricamente el exceso de álcali con ácido clorhídrico 0,5 N SV. Realizar una determinación con un blanco (541): no se consume más de un ml de hidróxido de sodio 0,5 N.
  16. 16. (541) Volumetría. Valoraciones volumétricas residuales: Algunas valoraciones farmacopeicas requieren la adhesión de un volumen determinado e una solución volumétrica, en exceso del necesario para reaccionar con la sustancia a valorar. Después, el excedente de esta solución se valora con una segunda solución volumétrica. Esto constituye una volumetría residual y también se conoce como “retrovaloración” o “valoración por retorno”. La cantidad de la sustancia valorada se puede calcular a partir de la diferencia entre el volumen de la solución volumétrica que se agregó originalmente corregida por medio de una valoración con un blanco y el consumido por la solución volumétrica en la retrovaloración, teniendo en cuenta los respectivos factores de molaridad o normalidad de las dos soluciones y el factor de equivalencia para la sustancia indicada en la monografía correspondiente. I. Límite de dietilenglicol y compuestos relacionados: Solución de resolución: disolver cantidades pesadas con exactitud de dietilenglicol y ER glicerina USP en agua y diluir cuantitativamente, si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas con agua para obtener una solución con concentraciones conocidas de aprox. 0,5 mg por mL para cada una. Solución estándar: disolver una cantidad pesada con exactitud de dietilenglicol en agua y diluir cuantitativamente, y si fuera necesario hacerlo en diluciones sucesivas, con agua para obtener una solución con una concentración conocida de aprox. 0,05mg por mL. Solución de prueba: transferir 5 g de glicerina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y diluir a volumen con agua y mezclar. Sistema Cromatográfico: equipar un cromatógrafo de gases con un detector de ionización a la llama y una columna analítica de sílice fundida de 0,53 mm por 30 metros recubierta con fase estacionaria G43 de 3,0 μm y un inserto que recubra internamente el inyector en forma de espiral o de copa invertida. Programar el cromatógrafo de siguiente modo: equilibrar la temperatura de la columna inicialmente a 100º hasta el momento de inyección, luego aumentar la temperatura a una velocidad de 7,5º por minuto hasta 220º y mantener a 220º durante 4 minutos. Mantener la temperatura del inyector a 220º y la temperatura del detector a 250º. El gas transportador es Helio. La relación de partición de flujo es de aprox. 10:1 y el flujo lineal se mantiene aproximadamente a 38 cm por segundo. Inyectar en el cromatógrafo la solución de resolución y registrar el cromatograma según se indica en el procedimiento: la resolución, R, entre dietilenglicol y glicerina no es menor de 7,0. Inyectar en el cromatógrafo la solución estándar y registrar el cromatograma según se indique en el procedimiento: la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 15 %. Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aprox. 0,5 ul) de la solución estándar y de la solución de prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a todos los picos. Calcular el porcentaje de dietilenglicol en la porción de glicerina tomada, mediante la fórmula: 100(Cs/Cu) (ru/rs) En donde Cs es la concentración en mg por mL, de dietilenglicol en la solución estándar; Cu es la concentración en mg por mL de glicerina en la solución de prueba; y ru y rs son las respuestas de los picos de dietilenglicol obtenidos a partir de la solución de prueba y de la solución estándar, respectivamente: no se encuentra más de 0,1%. Calcular el porcentaje de cada una de las otras impurezas excluyendo cualquier pico de disolvente en la proporción de glicerina tomada mediante la fórmula: 100 (ri/rs) En donde ri es la respuesta para cada pico de impureza individual obtenidos de la solución de prueba y rs es la suma de la respuesta de todos los picos obtenidos de la solución de prueba: no se encuentra más de 0,1% de cualquier impureza individual
  17. 17. excluyendo el dietilenglicol, ni más de 1,0% de impurezas totales incluyendo el dietilenglicol. Valoración: Solución de peryodato de sodio: disolver 60 g de metaperyodato en suficiente agua con ácido sulfúrico 0,1 N hasta 1000 mL. No calentar para disolver el peryodato. Si la solución no es transparente, pasar por un filtro de vidrio sinterizado. Almacenar la solución en un recipiente resistente a la luz con tapón de vidrio. Determinar la aptitud de esta solución de la siguiente manera: pipetear 10 mL y transferir a un matraz volumétrico de 250 mL, diluir a volumen con agua y mezclar. Agregar con una pipeta 50 mL de la solución de peryodato diluido sobre 550 mg de glicerina disueltos en 50 mL de agua. Hacer un blanco agregando 50 mL de la solución de peryodato a un matraz que contenga 50 mL de agua. Dejar que las soluciones reposen durante 30 minutos, luego agregar 5 mL de ácido clorhídrico a cada una y 10 mL de yoduro de potasio SR y mezclar por rotación. Dejar en reposo durante 5 minutos, agregar 100 mL de agua y valorar con tiosulfato de sodio 0,1 N agitando continuamente y agregando 3 mL de almidón SR al acercarse al punto final. El cociente entre el volumen de tiosulfato de sodio 0,1 N requerido por la mezcla de glicerina-peryodato y el requerido por el blanco debe estar comprendido entre 0,150 y 0,765. Procedimiento: transferir aproximadamente 400 mg de glicerina, pesados con exactitud, a un vaso de precipitados de 600 mL, diluir con 50 mL de agua, agregar azul de bromotimol SR y acidificar con ácido sulfúrico 0,2 N hasta lograr un color verde definido o amarillo verdoso. Neutralizar con hidróxido de sodio 0,05 N hasta un punto final azul, exento de tonalidad verdosa. Preparar un blanco que contenga 50 mL de agua y neutralizar de la misma manera. Con una pipeta, colocar 50 mL de la solución de peryodato de sodio en cada vaso de precipitados, mezclar agitando por rotación suave, cubrir con un vidrio de reloj y dejar en reposo durante 30 minutos a temperatura ambiente a oscuras o con luz tenue. Agregar 10 mL de una mezcla de volúmenes iguales de etilenglicol y agua y dejar en reposo durante 20 minutos. Diluir cada solución con agua hasta aproximadamente 300 mL y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV hasta un pH de 8,1+ 0,1 para la muestra sometida a valoración y 6,5 + 0,1 para el blanco, usando un medidor de pH. Cada mL de hidróxido de sodio 0,1 N, después de la corrección por el blanco, es equivalente a 9,210 mg de C3H8O3. Polisorbato 80 Monooleato de polioxietileno 20 de sorbitan El polisorbato 80 es un éster oleato de sorbitol y sus anhídridos están copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbitol. Identificación: A. A 5 mL de una solución (1 en 20) agregar 5 mL de hidróxido de sodio SR. Calentar ebullición durante unos minutos, enfriar y acidificar con ácido clorhídrico 3 N: la solución es marcadamente opalescente. B. A 2 mL de una solución (1 en 20) agregar, gota a gota, 0,5 mL de Bromo SR: el Bromo se decolora. C. Una mezcla de 60 volúmenes de esta solución y 40 volúmenes de agua produce una masa gelatinosa a una temperatura ambiente normal y a temperaturas más bajas. Pureza: A. Peso Específico (841): entre 1,06 y 1,09.
  18. 18. (841)Peso específico: La determinación del peso específico solo se aplica a líquidos, y, se calcula como el cociente entre el peso de un líquido en el aire a 25 º y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura. Método l Procedimiento: Seleccionar un picnómetro escrupulosamente limpio y seco que haya sido previamente calibrado mediante la determinación de su peso y el peso de agua recién hervida contenida en el a 25ºC. Ajustar la temperatura del líquido aproximadamente a 20ºc y llenar el picnómetro. Ajustar la temperatura del picnómetro lleno a 25º, retirar todo el exceso del líquido y pesar. El peso específico del líquido es el cociente entre el líquido contenido en el picnómetro y el peso del agua contenido en este, ambos determinados a 25ºC. B. Viscosidad (911): entre 300 y 500 centistokes determinados a 25º. (911) Viscosidad: La viscosidad es una propiedad de los líquidos que esta estrechamente relacionada con la resistencia al flujo. Se define como la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes especificadas, cuando el espacio entre ellas esta ocupado por el liquido en cuestión. Generalmente la viscosidad disminuye a medida que se eleva la temperatura. Viscosidad cinética = (viscosidad absoluta)/densidad). La viscosidad absoluta se puede medir directamente si se conocen las dimensiones exactas de los instrumentos de medición, pero es una práctica más común calibrar el instrumento con un líquido de viscosidad conocida y determinar la viscosidad del líquido desconocido por comparación. Medición de viscosidad: El método usual para medir la viscosidad implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de líquido escurra a través del capilar. Existen muchos viscosímetros de tubo capilar, los viscosímetros de Ostwald y de Ubbelohde se encuentran entre los más frecuentemente usados. Para la medición de la viscosidad, se debe controlar con exactitud la temperatura de3 la sustancia que se estas analizando, ya que pequeños cambios en la temperatura pueden ocasionar cambios notables en la viscosidad. Para los fines farmacéuticos usuales, la temperatura se debe mantener con una aproximación de ± 0,1º C. Procedimientos para derivados de la celulosa: La medición de la viscosidad de soluciones de metilcelulosa de alta viscosidad constituye un caso especial, dado que son demasiado viscoso para los viscosímetros comúnmente disponibles. El viscosímetro de Ubbelohde se puede adaptar para la medición de los intervalos de viscosidad encontrados en las soluciones de metilcelulosa. C. Índice de Acidez: pesar 10,0 g, transferir a un matraz Erlenmeyer de 250 mL de boca ancha y agregar 50 mL de alcohol neutralizado. Calentar en un baño de vapor casi hasta ebullición, agitando bien ocasionalmente. Colocar un vaso de precipitados invertido sobre la boca del matraz, enfriar bajo agua corriente, agregar 5 gotas de fenolftaleína SR y valorar con hidróxido de sodio 0,1 N SV: no se necesita más de 4 mL de hidróxido de sodio 0,100 N, lo que corresponde a un índice de acidez de 2,2. D. Agua, Método I (921): no más de 3,0%. (921) Determinación de agua: Método I (Volumétrico) Principio: La determinación volumétrica del agua esta basada en la reacción cuantitativa del agua con una solución anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución amortiguadora que reacciona con los iones hidrógeno. Aparato: puede utilizarse cualquier aparato que garantice una exclusión de la humedad atmosférica y una determinación del punto final adecuadas. Sin embargo, de forma más
  19. 19. habitual el punto final se determina de forma electrométrica utilizando un aparato con un circuito eléctrico simple que genera un potencial aplicado de aproximadamente 200mv entre un par de electrodos de platino sumergido en la solución que se desea valorar volumétricamente. El punto final de la volumetría un ligero exceso de reactivo aumenta el flujo de corriente entre 50 y 150 microamperio durante un periodo de 30 segundos a 30 minutos, dependiendo de la solución que se esté valorando. Este periodo es menor en el caso de sustancias que se disuelven en el reactivo. En algunos tituladores automáticos el cambio abrupto de corriente o de potencial en el punto final hace cerrar una válvula operada por solenoides que controla la bureta que suministra la solución volumétrica. Reactivo: Prepara el reactivo de Karl Fischer como se indica a continuación. Agregar 125gr de yodo a una solución que contenga 670ml de metanol, 170ml de piridina y enfriar. Colocar 100ml de piridina en una probeta graduada de 250ml y, manteniendo la piridina fría en un baño de hielo, introducir dióxido de azufre seco hasta alcanzar un volumen de 200ml. Agregar lentamente ésta solución, agitando, a la mezcla de yodo enfriada. Agitar para disolver el yodo, transferir la solución al aparato y dejar la solución en reposo durante la noche antes de estandarizar. Un ml de ésta solución recién preparada equivale aproximadamente a 5ml de agua. Se recomienda estandarizarla dentro de un periodo de 1hs antes de su uso o diariamente si su uso es continúo. Protegerla de la luz mientras se esté utilizando. Preparación de prueba: utilizar una cantidad medida o pesada con exactitud de la muestra en análisis con un contenido de agua estimado de 2 a 50mg. Se puede calcular la cantidad mínima de la muestra, en mg, por la formula: FCV/KF Donde F es el factor de equivalencia de agua del reactivo, en mg por ml; C es el volumen usado, en %, de la capacidad de la bureta; V es el volumen de la bureta, en ml; y KF es el límite o contenido razonable de agua esperado en la muestra, en %. C es entre 30% y 100% para la volumetría manual, y entre 10% y 100% para el método instrumental. Estandarización del reactivo: colocar una cantidad suficiente de metanol o de otro disolvente adecuado en el vaso de volumetría para cubrir los electrodos y agregar suficiente reactivo para obtener el color del punto final característico o, 100±50 microamperio de corriente continua con un potencial aplicado de aproximadamente 200mv. Para una determinación precisa de cantidades significativas de agua (1% o más), utilizar agua purificada como sustancia de referencia. Agregar rápidamente entre 25 y 250mg de agua, pesados con exactitud por diferencia, con una pipeta de pesada o con una jeringa o micropipeta pre-calibrada. Valorar volumétricamente asta el punto final. Calcular el factor de equivalencia de agua F, en mg de agua por ml de reactivo, por la fórmula: W/ V Donde W es el peso, en mg, del agua, V es el volumen, en ml, del reactivo necesario. Procedimiento: transferir de 35 a 40ml de metanol o de otro disolvente adecuado al vaso de volumetría y valorar con el reactivo hasta el punto final electrométrico o visual par consumir la humedad que pudiera estar presente. Agregar rápidamente la preparación de prueba, mezclar y volver a valorar volumétricamente con el reactivo hasta el punto final. Calcular el contenido de agua de al muestra tomada, en mg, por la fórmula. SF
  20. 20. Donde S es el volumen, en ml, del reactivo consumido de al segunda volumetría, y F es el factor de equivalencia de agua del reactivo. E. Residuo de Incineración (281): no más de 0,25%. (281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica. Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol. Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo. A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual. Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C. La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y un zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Instituto Nacional De Normas Y Tecnología (NIST). Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida. F. Metales Pesados, Método II (231): 0,001%. (231) METALES PESADOS Las sustancias que generalmente responden a esta prueba son: plomo mercurio, bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata, cobre y molibdeno. Método ll: Solución Amortiguadora de Acetato de ph 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 ml de aguay agregar 38,0 ml de ácido clorhídrico 6N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6N o ácido clorhídrico 6N hasta un ph de 3,5; diluir con agua hasta 100 ml y mezclar. Preparación Estándar: Pipetear 2ml de la solución estándar de plomo (20 Ug de plomo), transferir a un tubo de comparación de color de 50 ml y diluir con agua hasta 25 ml. Usando un medidor de PH o un papel indicador de PH de intervalo corto como
  21. 21. indicador externo, ajustar con ácido acético 1N o hidróxido de amonio 6N hasta un PH entre 3,0 y 4.0; diluir con hasta 40 ml y mezclar. Preparación de prueba: Pesar x gr de sustancia y transferir esta cantidad a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico para humedecerla e incinerar cuidadosamente a baja temperatura hasta que se carbonice por completo. Agregar 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas de acido sulfúrico a la masa carbonizada y calentar con cuidado hasta que ya no se produzcan humos blancos. Incinerar preferiblemente en una mufla, a la temperatura de 500- 600ºc hasta que el carbón se haya quemado completamente. Enfriar, agregar 4ml de HCl 6N, cubrir y digerir en un baño de vapor durante 15 minutos, remover la tapa y evaporar lentamente hasta sequedad en un baño de vapor. Humedecer el residuo con una gota de HCl, agregar 10 ml de agua caliente y digerir durante 2 minutos. Agregar, gota a gota, hidróxido de amonio 6N hasta que la solución sea alcalina al papel de tornasol, diluir con agua a 25 ml y ajustar con ácido acético 1N a un PH entre 3,0 y 4,0 empleando un papel indicador de PH de intervalo corto como indicador externo. Filtrar si fuera necesario, enjuagar el crisol y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y el enjuague en un tubo de comparación de color de 50 ml, diluir con agua a 40ml y mezclar. Procedimiento: A cada uno de los tubos que contengan la Preparación Estándar y la Preparación de Prueba, agregar 2 ml de la Solución Amortiguadora de Acetato de PH 3,5; luego agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica SR, diluir con agua hasta 50 ml, mezclar, dejar en reposo durante 2 minutos y observar hacia abajo sobre una superficie blanca: el color de la solución de la Preparación de Prueba no es mas oscuro que el de la solución de la Preparación Estándar. Nota: éste método no recupera mercurio. G. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos. (467) Disolventes residuales: Método IV: Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo. Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos. Solución de Prueba: transferir a un vial 100 mg, pesado con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual. Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por
  22. 22. procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente. A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla. Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr) Cloroformo 60 1.4-Dioxano 380 Cloruro de Metileno 600 Tricloroetileno 80 Metilparabeno C8H8O3, 152,15 Metil p-Hidroxibenzoato. El metilparabeno contiene no menos del 98,0% y no más del 102,0% de C8H8O3. Identificación: A. Absorción en el infrarrojo (197M) Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada. Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente. Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos. B. Intervalo de fusión (741): entre 125º y 128º. (741) Intervalo o temperatura de fusión: La temperatura de fusión de un sólido se define como los puntos de temperatura entre los cuales o el punto en el que el sólido coalesce y se funde completamente. Aparato l: Un ejemplo consiste en un recipiente de vidrio para un baño de líquido transparente, un dispositivo mezclador apropiado, un termómetro exacto, y una fuente
  23. 23. controlada de calor. El liquido del baño se selecciona de acuerdo con la temperatura requerida pero, por lo general, se utiliza parafina liquida y ciertas siliconas liquidas; éste debe tener la suficiente profundidad para permitir la inmersión del termómetro de manera que el bulbo quede aproximadamente a 2cm del fondo del baño. El calor puede ser suministrado por una llama abierta o eléctricamente. El tubo capilar tiene aproximadamente 10 cm de largo y entre 0,8 y 1,2 mm de diámetro interno, con paredes de 0,2 a 0,3 mm de espesor. Procedimiento: Reducir el propilparabeno a polvo muy fino, secarlo sobre un desecante apropiado durante no menos de 16 hs. Cargar el tubo capilar de vidrio con un extremo cerrado con suficiente polvo seco para que forme una columna en el fondo del tubo que tenga entre 2,5 y 3,5 mm de altura al compactarla tanto como sea posible golpeteando suavemente sobre una superficie sólida. Calentar el baño hasta que la temperatura esté alrededor de 10º por debajo del punto de fusión esperado (96º_99ºc) y aumentarla a una velocidad de 1 ± 0,5º por minutos. Cuando la temperatura esté aproximadamente a 5º por debajo del limite inferior (96º),retirar el termómetro y acoplar rápidamente el tubo capilar al termómetro mojando ambos con una gota del liquido del baño y ajustar su altura para que el material en el capilar quede a nivel del bulbo del termómetro. Colocar el termómetro nuevamente en el baño y continuar el calentamiento hasta completar la fusión. La temperatura a la cual la columna de la sustancia de prueba se colapsa claramente contra las paredes del tubo en cualquier punto se define como el comienzo de la fusión y la temperatura a la cual la sustancia de prueba se torna completamente liquida se define como el final de la fusión o “punto de fusión”. Al registrar las temperaturas las dos deben caer dentro de los límites del intervalo de fusión (entre 96º y 99ºc). C. Color de la solución: disolver 1 g en alcohol, diluir con alcohol hasta 10 mL y mezclar (solución de Metilparabeno. La solución es transparente y no tiene un color más intenso que el alcohol o que una solución preparada inmediatamente antes de usar mezclando 2,4 mL de cloruro férrico SC, 1,0 mL de cloruro cobaltazo SC y 0,4 mL de sulfato cúprico SC con ácido clorhídrico 0,3N para obtener 10 mL, y diluyendo 5 mL de esta solución con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 100 mL. Comparar observando las soluciones hacia abajo en tubos para la comparación de color pareados contra una superficie blanca (ver color y acromatismo 631). (631) color y acromatismo: Definición: el color se puede definir como la percepción o la respuesta subjetiva de un observador al estímulo objetivo de energía radiante en el espectro visible que se extiende en el intervalo de longitudes de onda de 400nm a 700nm. El color percibido es una función de tres variable: las propiedades espectrales de objeto, tanto absorbentes como reflectantes; las propiedades espectrales de la fuente de iluminación; y las características visuales del observador. El Acromatismo o falta de color es un extremo de cualquier escala de color para la transmisión de luz. Esto implica la ausencia completa de color y, en consecuencia, el espectro visible del objeto carece de absorbancia. A efectos prácticos, el observador en este caso percibe poca o ninguna absorción en el espectro visible. Determinación de color y estándares: las determinaciones deben hacerse usando iluminación difusa y uniforme bajo condiciones que reduzcan al mínimo las sombras y la reflectancia no espectral. Las superficies de los polvos beben alisarse con presión suave para que puedan presentar una superficie plana sin irregularidades. Los líquidos deben compararse en tubos para comparación de color iguales, contra un fondo blanco. Si se descubre que los resultados varían con la iluminación, se considerarán correctos
  24. 24. los valores obtenidos con luz de día natural o artificial. En lugar de la determinación visual de emplearse un método instrumental apropiado. Los colores de los estándares deben ser lo más parecidos posibles a los de las muestras de prueba para cuantificar las diferencias de color. Pureza: A. Acidez: a 2 mL de solución de metilparabeno preparada en la prueba de color de la solución, agregar 3 mL de alcohol, 5 mL de agua libre de dióxido de carbono, 0,1 mL de verde de bromocresol SR y valorar con hidróxido de sodio 0,10 N: no se requiere más de 0,1 mL para producir un color azul. B. Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%, determinado en 1,0 g. (281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica. Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol. Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo. A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual. Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C. La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rasteable a Instituto Nacional De Normas Y Tecnología (NIST). Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida. Sustancias relacionadas: Solución de prueba: preparar una solución de metilparabeno en acetona que contenga 10 mg por mL. Soluciones estándar: transferir 0,5 mL de la solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar (Solución Estándar A). Disolver 10
  25. 25. mg de ER Etilparabeno USP, pesados con exactitud, en 1 mL de la solución de prueba y diluir con acetona hasta 10 mL (Solución Estándar B) Procedimiento: aplicar por separado 2 ul de la solución de prueba y 2 ul de cada solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver cromatografía 621) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice y octadecilsilanizado para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol, agua y ácido acético glacial (70:30:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente ¾ de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de la mancha secundaria observada en el cromatograma de la solución de prueba con la intensidad de la mancha principal del cromatograma de la solución estándar A: la intensidad de cualquier mancha secundaria individual en el cromatograma de la solución de prueba no es mayor que la de la mancha principal obtenida en el cromatograma de la solución estándar A (0,5%). La prueba no es válida a menos que el cromatograma obtenido con la solución estándar B muestre dos manchas principales claramente separadas. C. Impurezas Orgánicas Volátiles, Método IV (467): cumple con los requisitos. (467) Disolventes residuales: Método IV: Solución Estándar: preparar una solución, en agua exenta de sustancias orgánicas o en el disolvente especificado en la monografía, que contenga, por cada ml, 12.0Ug de cloruro de metileno, 7.6Ug de 1.4- dioxsano, 1.6Ug de tricloroetileno y 1.2Ug de cloroformo. Pipetear 5ml de la solución y transferir a un vial con un septo y una tapa precintada, que contenga 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos. Solución de Prueba: transferir a un vial 100mg, pesados con exactitud, del material en análisis, agregar 5ml de agua o del disolvente especificado en la monografía y 1gr de sulfato de sodio anhidro y sellar con un septo y una tapa precintada. Calentar el vial sellado a 80º durante 60 minutos o según se especifique en la monografía individual. Sistema Cromatográfico y Procedimiento: (Nota: se permite usar un aparato de cámara gaseosa que transfiera automáticamente una cantidad medida de la fase gaseosa. Así mismo, el uso de una guarda columna no es necesario en esta procedimiento de cámara gaseosa). Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1ml usando una jeringa impermeable a los gases y previamente calentada) de la Solución Estándar y de la Solución de Prueba, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Identificar de acuerdo con el tiempo de retención, todos los picos presentes en el cromatograma de la Solución de Prueba. Se puede establecer que la identidad y la respuesta correspondiente de un pico presente en el cromatograma corresponden a una de las impurezas orgánicas volátiles que figuren en la tabla siguiente o a cualquier otra impureza volátil que eluya con el tiempo de retención comprable y que determine por procedimientos de abundancia relativa con espectrometría de masas o con una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente. A meneos que se especifique algo diferente en la monografía individual, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no excede el límite indicado en la tabla. Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (Ug por gr) Cloroformo 60
  26. 26. 1.4-Dioxano 380 Cloruro de Metileno 600 Tricloroetileno 80 Valoración: Aproximadamente a 1,000 g de metilparabeno, pesados con exactitud, agregar 20,0 mL de hidróxido de sodio 1 N SV y calentar aproximadamente a 70 º durante 1 hora. Enfriar rápidamente en un baño de hielo. Valorar las soluciones a temperatura ambiente. Valorar el exceso de hidróxido de sodio con ácido sulfúrico 1 N SV, continuando con la valoración hasta el segundo punto de inflexión y determinando el punto final potenciométricamente (ver volumetría 541). Realizar una determinación con un blanco (ver valoraciones volumétricas residuales en volumetría 541). Cada mL de hidróxido de sodio 1 N equivale a 152,1 mg de C8H8O3. (541) Volumetría. Valoraciones volumétricas residuales Algunas valoraciones farmacopeicas requieren la adhesión de un volumen determinado e una solución volumétrica, en exceso del necesario para reaccionar con la sustancia a valorar. Después, el excedente de esta solución se valora con una segunda solución volumétrica. Esto constituye una volumetría residual y también se conoce como “retrovaloración” o “valoración por retorno”. La cantidad de la sustancia valorada se puede calcular a partir de la diferencia entre el volumen de la solución volumétrica que se agregó originalmente corregida por medio de una valoración con un blanco y el consumido por la solución volumétrica en la retrovaloracón, teniendo en cuenta los respectivos factores de molaridad o normalidad de las dos soluciones y el factor de equivalencia para la sustancia indicada en la monografía correspondiente. Propilparabeno C10H12O3, 180,20 p-Hidroxibenzoato de propilo El propilparabeno contiene no menos de 98,0% y no más de 102,0% de C10H12O3. Identificación: A. Absorción en el infrarrojo (197M) Se indican seis métodos para le preparación de muestras de prueba y Estándares de Referencia previamente secados para el análisis. La referencia (197 M) en una monografía significa que la sustancia que esta examinando se muele finamente y se dispersa en aceite mineral. Las técnicas ATR (197A) y (197E) pueden usarse como método alternativo para 197M cuando la prueba se realiza cuantitativamente y los espectros del Estándar de Referencia se obtienen de manera similar. La referencia (197 A) significa que la sustancia que se esta examinando esta en contacto intimo con el elemento de reflexión interna para el análisis de reflectancia total atenuada (ATR). La Referencia (197E) significa que la sustancia que se esta analizando se presiona contra una placa adecuada para el análisis por microscopia IR para obtener una muestra delgada. Registrar los Espectros de la muestras de prueba y el correspondiente Estándar USP en el intervalo de aproximadamente 2,6µm a 15µm (3800 cmˉ¹ a 650 cm ˉ¹) a menos que se especifique algo diferente en la monografía individual. El espectro de absorción IR de la preparación obtenida a partir de la muestra de prueba, previamente sacada bajo las condiciones especificadas para el Estándar de Referencia se emplee sin sacar, presenta máximos solo alas mismas longitudes de onda que el de una preparación similar del Estándar de Referencia USP correspondiente. Las diferencias que pueden observarse en los espectros así obtenidos a veces se atribuyen a la presencia de polimorfos, lo cual no es siempre aceptable. Por lo tanto, a
  27. 27. menos que se especifique algo diferente en la monografía individual, continuar del siguiente modo. Si aparece una diferencia en los espectros IR del analito y del estándar, disolver porciones iguales de muestras de prueba del Estándar de Referencia en volúmenes iguales de un disolvente apropiado, evaporar la solución hasta sequedad en envases similares, bajo condiciones idénticas y repetir la prueba con los siguientes residuos. B. Intervalo de fusión (741): entre 96º y 99º. (741) INTERVALO O TEMPERATURA DE FUSION La temperatura de fusión de un sólido se define como los puntos de temperatura entre los cuales o el punto en el que el sólido coalesce y se funde completamente. Aparato l: Un ejemplo consiste en un recipiente de vidrio para un baño de líquido transparente, un dispositivo mezclador apropiado, un termómetro exacto, y una fuente controlada de calor. El liquido del baño se selecciona de acuerdo con la temperatura requerida pero, por lo general, se utiliza parafina liquida y ciertas siliconas liquidas; éste debe tener la suficiente profundidad para permitir la inmersión del termómetro de manera que el bulbo quede aproximadamente a 2cm del fondo del baño. El calor puede ser suministrado por una llama abierta o eléctricamente. El tubo capilar tiene aproximadamente 10 cm de largo y entre 0,8 y 1,2 mm de diámetro interno, con paredes de 0,2 a 0,3 mm de espesor. Procedimiento: Reducir el propilparabeno a polvo muy fino, secarlo sobre un desecante apropiado durante no menos de 16 hs. Cargar el tubo capilar de vidrio con un extremo cerrado con suficiente polvo seco para que forme una columna en el fondo del tubo que tenga entre 2,5 y 3,5 mm de altura al compactarla tanto como sea posible golpeteando suavemente sobre una superficie sólida. Calentar el baño hasta que la temperatura esté alrededor de 10º por debajo del punto de fusión esperado (96º_99ºc) y aumentarla a una velocidad de 1 ± 0,5º por minutos. Cuando la temperatura esté aproximadamente a 5º por debajo del limite inferior (96º),retirar el termómetro y acoplar rápidamente el tubo capilar al termómetro mojando ambos con una gota del liquido del baño y ajustar su altura para que el material en el capilar quede a nivel del bulbo del termómetro. Colocar el termómetro nuevamente en el baño y continuar el calentamiento hasta completar la fusión. La temperatura a la cual la columna de la sustancia de prueba se colapsa claramente contra las paredes del tubo en cualquier punto se define como el comienzo de la fusión y la temperatura a la cual la sustancia de prueba se torna completamente liquida se define como el final de la fusión o “punto de fusión”. Al registrar las temperaturas las dos deben caer dentro de los límites del intervalo de fusión (entre 96º y 99ºc). C. Color de la solución: disolver 1 g en alcohol, diluir con alcohol hasta 10 mL y mezclar (solución de propilparabeno). La solución es transparente y no tiene un color más intenso que el del alcohol o que el de una solución preparada inmediatamente antes de usar mezclando 2,4 ml de cloruro férrico SC, 1,0 ml de cloruro cobaltazo SC y 0,4 ml de sulfato cúprico SC con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 10 ml, y diluyendo 5 ml de esta solución con ácido clorhídrico 0,3 N para obtener 100 ml. Comparar observando las soluciones hacia abajo en tubos para comparación de color pareados contra una superficie blanca (ver color y acromatismo 631). (631) Color y acromatismo Definición: el color se puede definir como la percepción o la respuesta subjetiva de un observador al estímulo objetivo de energía radiante en el espectro visible que se extiende en el intervalo de longitudes de onda de 400nm a 700nm. El color percibido es una función de tres variable: las propiedades espectrales de objeto, tanto absorbentes
  28. 28. como reflectantes; las propiedades espectrales de la fuente de iluminación; y las características visuales del observador. El Acromatismo o falta de color es un extremo de cualquier escala de color para la transmisión de luz. Esto implica la ausencia completa de color y, en consecuencia, el espectro visible del objeto carece de absorbancia. A efectos prácticos, el observador en este caso percibe poca o ninguna absorción en el espectro visible. Determinación de color y estándares: las determinaciones deben hacerse usando iluminación difusa y uniforme bajo condiciones que reduzcan al mínimo las sombras y la reflectancia no espectral. Las superficies de los polvos beben alisarse con presión suave para que puedan presentar una superficie plana sin irregularidades. Los líquidos deben compararse en tubos para comparación de color iguales, contra un fondo blanco. Si se descubre que los resultados varían con la iluminación, se considerarán correctos los valores obtenidos con luz de día natural o artificial. En lugar de la determinación visual de emplearse un método instrumental apropiado. Los colores de los estándares deben ser lo más parecidos posibles a los de las muestras de prueba para cuantificar las diferencias de color. Pureza: A. Acidez: a 2 mL de solución de propilparabeno preparada en la prueba de color de la solución, agregar 3 mL de alcohol, 5 mL de agua libre de dióxido de carbono, 0,1 mL de verde de bromocresol SR y valorar con hidróxido de sodio 0,10 N: no se requiere más de 0,1 mL para producir un color azul. B. Residuo de Incineración (281): no más de 0,1%, determinado en 1,0 g. (281) Residuo de incineración: La prueba de Residuo de Incineración/ Cenizas Sulfatadas emplea un procedimiento para medir la cantidad de sustancia residual no volatilizada de una muestra cuando esta se incinera en presencia de acido sulfúrico. Generalmente esta prueba se emplea para determinar el contenido de impurezas inorgánicas en una sustancia orgánica. Procedimiento: Incinerar un crisol adecuado (por ejemplo de sílice, platino, cuarzo o porcelana) a 600 ± 50˚C durante 30 minutos, enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro secante adecuado) y pesarlo con exactitud. Pesar con exactitud 1 a 2 gr de la sustancia en el crisol. Humedecer la muestra con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico y luego calentar suavemente a una temperatura tan baja como sea posible hasta que la sustancia se carbonice totalmente. Enfriar y luego humedecer el residuo con una pequeña cantidad (1 ml) de acido sulfúrico; calentar suavemente hasta que no se generen humos blancos e incinerar a 600± 50 ˚C hasta que el residuo este completamente incinerado. Asegúrese, durante todo el procedimiento de que no se produzca llamas en ningún momento. Enfriar el crisol en un desecador (gel de sílice u otro desecante adecuado), pesar con exactitud y calcular el porcentaje del residuo. A menos que se especifique algo diferente, si la cantidad del residuo así obtenido excede el limite especificado en la monografía individual humedecer nuevamente con acido sulfúrico, calentar e incinerar como se indico anteriormente, usando un periodo de incineración de 30 minutos, hasta que 2 pesadas consecutivas del residuo no difieran en mas de 0,5 mg 0 hasta que el porcentaje del residuo cumpla con el limite establecido en la monografía individual. Realizar la incineración en una campana bien ventilada, pero protegidas de las corrientes de aire y la menor temperatura posible para lograr la combustión completa del carbono. Puede usarse una mufla, si se desea, cuyo uso para la incineración final se recomienda a 600 ± 50 ˚C.
  29. 29. La mufla se puede calibrar empleando un termómetro digital adecuado y una zonda termopar de trabajo calibrado contra un termopar estándar rastreable a Insitito Nacional De Normas Y Tecnología (NIST). Verificar la exactitud de los circuitos de medición y control de la mufla mediante la comprobación de la temperatura fijada para el uso previsto en distintas posiciones dentro de la mufla. Seleccionar las posiciones que reflejen el método de uso eventual con respecto a la ubicación de la muestra en análisis. La tolerancia es de ± 25˚ en cada posición medida. Sustancias relacionadas: Solución de prueba: preparar una solución de propilparabeno en acetona que contenga 10 mg por mL. Soluciones estándar: transferir 0,5 mL de la solución de prueba a un matraz volumétrico de 100 mL, diluir a volumen con acetona y mezclar (Solución Estándar A). Disolver 10 mg de ER Etilparabeno USP, pesados con exactitud, en 1 mL de la solución de prueba y diluir con acetona hasta 10 mL (Solución Estándar B) Procedimiento: aplicar por separado 2 ul de la solución de prueba y 2 ul de cada solución estándar sobre una placa para cromatografía en capa delgada (ver cromatografía 621) recubierta con una capa de mezcla de gel de sílice y octadecilsilanizado para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Desarrollar el cromatograma en una fase móvil constituida por una mezcla de metanol, agua y ácido acético glacial (70:30:1) hasta que el frente de la fase móvil haya recorrido aproximadamente ¾ de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y dejar que el disolvente se evapore. Examinar la placa bajo luz UV de longitud de onda corta y comparar las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la solución de prueba con las de la mancha principal del cromatograma de la solución estándar A: la intensidad de cualquier mancha secundaria individual en el cromatograma de la solución de prueba no es mayor que la de la mancha principal obtenida en el cromatograma de la solución estándar A (0,5%). La prueba no es válida a menos que el cromatograma obtenido con la solución estándar B muestre dos manchas principales claramente separadas. (621) Cromatografía en capa delgada: en la cromatografía en capa delgada, el adsorbente es una capa relativamente delgada y uniforme de material seco, reducido a polvo fino, que se aplica sobre una lámina o placa de vidrio. La placa recubierta puede considerarse una “columna cromatografica abierta” y las separaciones logradas pueden basarse en la adsorción, la partición o una combinación de ambos efectos, según el tipo especifico de fase estacionaria, su preparación y los disolventes empleados. La identificación presuntiva se puede efectuar mediante la observación de las manchas o zonas con valores Rf idénticos y de magnitud aproximadamente igual, obtenidos respectivamente cromatografiando una muestra desconocida y una muestra de referencia en la misma placa. Una comparación visual del tamaño o intensidad de las manchas o zonas puede servir para una estimación semi cuantitativa. Las mediciones cuantitativas se pueden efectuar mediante densitometrías (mediciones de absorvancias o de fluorescencia) o bien pueden removerse cuidadosamente las manchas de la placa, luego eluirse con un disolvente adecuado y medirse espectrofotometricamente. Procedimiento: aplicar el volumen indicado de la solución de prueba y de la solución estándar en porciones lo suficientemente pequeñas para obtener manchas circulares de 2mm a 5mm de diámetro o en bandas de 10mm a 20mm por 1mm a 2mm a una distancia apropiada del borde inferior durante la cromatografía la posición de aplicación debe estar por lo menos 3mm por encima del nivel de la fase móvil y de los bordes laterales de la placa.

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