1. I N S T I T U T O
NEURALGIA
PÓS-HERPÉTICA
Aspectos gerais
2.
3. 1
NEURALGIA
PÓS-HERPÉTICA
Aspectos gerais
Dr. Rogerio Monteiro Naylor
Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro
Serviço de Neurologia
Responsável pelos Setores de Dor Neuropática,Transtornos
Cognitivos e Mielinopatias - Serviço de Neurologia
4. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
2
SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2º andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP.
Fone/fax: 11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br – e-mail: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor
geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretora comercial: Anna Maria Caldeira Diretor editorial:
Maurício Domingues Coordenadora editorial: Caline Devèze Assistente editorial: Tatiana Daré Capa:
Eduardo Magno Diagramação: Miguel Luis Escamez Simon Revisão: Michel Kahan Apt Produção gráfica:
Francisco Eugênio Fuentes e Fabio Rangel Cód. da publicação: 0329.11.04
7. 5
Apresentação
Esta monografia sobre neuralgia pós-herpética é uma
publicação do Instituto Simbidor.
A neuralgia pós-herpética ocupa a segunda colocação na
prevalência das dores neuropáticas. É, muitas vezes,
incapacitante e fator expressivo na piora da qualidade de vida
dos pacientes que a desenvolvem.
O autor, Rogério Monteiro Naylor, é médico do Hospital
dos Servidores do Estado – Serviço de Neurologia e Centro de
Dor Neuropática – CenDor do Rio de Janeiro. Estudioso do
assunto e revelando experiência nos serviços nos quais tra-
balha, elaborou esta publicação, revisão atualizada sobre
fisiopatologia, clínica, aspectos psicossociais e tratamento, que
certamente servirá de consulta aos que se interessam pelo
estudo e tratamento da dor.
Agradecemos à Novartis Biociências S.A. o apoio que
obtivemos para a divulgação desta produção científica.
Claudio F. Corrêa
APRESENTAÇÃO
8. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
6
Introdução
Atualmente, o herpes zoster é uma comum1
condição com
manifestações neurológicas. O termo designativo da doença
tem sua origem na palavra grega herpes, que era comumente
utilizada na medicina da Grécia antiga, e de forma abrangente,
como designativa de uma doença cutânea crônica2
. A pala-
vra zoster, por sua vez, reporta-se a um cinto, então usado
pelos guerreiros para segurar uma armadura2
.
O vírus varicela-zoster (VVZ) é o agente causador da va-
ricela (ou catapora), infecção comum, e que geralmente atin-
ge as faixas etárias mais baixas. Trata-se de um herpes vírus
de ocorrência exclusivamente na raça humana, de preven-
ção possível através de vacinação, com programa já atuan-
te neste sentido3,4
utilizando vacina de vírus vivo atenuado.
De outra forma, o agente viral, quando instalado, pode
persistir de forma latente por toda a vida do indivíduo após
a infecção primária infantil.
Tal persistência latente, nos nervos cranianos ou nos gânglios
das raízes espinhais dorsais, freqüentemente tem sua reativação
deflagrada décadas mais tarde. O fenômeno de reativação tar-
dia dá-se em maior proporção em indivíduos imunoincom-
petentes, conforme inicialmente postulado por Hope-Simpson5
,
já acometidos por doenças outras (linfoma não-Hodgkin, doen-
ça de Hodgkin, leucemias, transplantados em imunossupressão
medicamentosa, síndrome da imunodeficiência adquirida6-7,9
etc.), ou mesmo em indivíduos basicamente imunocompetentes,
já idosos. Isto se deve à existência de imunossupressão de célu-
las T no primeiro grupo, e à atenuação da resposta imunológica
de células T, que a progressão da idade naturalmente traz. Ao
9. 7
contrário do verificado quanto à deficiência na imunidade celu-
lar, o declínio na imunidade humoral não teria importância no
processo. Estima-se que cerca de 600 mil a 800 mil pessoas
são afetadas pelo herpes zoster a cada ano, só nos Estados
Unidos da América10
, a maioria destes preenchendo os as-
pectos imunológicos já citados. A incidência (por 1.000 pesso-
as/ano), por sua vez, varia entre 1,3 e 3,4 na população geral
e chega até 3,9 a 11,6 entre os idosos (faixa de variação entre
60 e 104 anos de idade), segundo estudos5,9-12
europeus e norte-
americanos. Não parece haver, outrossim, predominância de
acometimento vinculada ao sexo5,11
.
O resultado de tal cadeia de fatos está nas erupções
cutâneas, chamadas de zoster. As lesões cutâneas desenvol-
vem-se na forma de um rash inicial eritematoso, maculopapular,
que eventualmente se transforma em grupamentos de vesículas
até os estágios finais de crostas. As alterações cutâneas têm
um padrão clássico de distribuição nos trajetos respectivos aos
segmentos neurais periféricos envolvidos, conforme, já há muito
tempo, observado por Bright13
.
Ocasionalmente, pode-se verificar a ausência das lesões
cutâneas clássicas, ao mesmo tempo em que um padrão sinto-
mático habitual está presente. Tal forma clínica é denominada
de herpes sine herpete, descrita em sua forma, pela primeira
vez, no início do século XX14
, só recebendo formalmente tal
denominação alguns anos mais tarde15
. A possível conseqüên-
cia posterior, tanto numa exteriorização clínica, como noutra,
é a neuralgia pós-herpética (NPH).
INTRODUÇÃO
10. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
8
Herpes zoster agudo
O vírus zoster foi identificado pela primeira vez por Paschen,
por meio de microscopia comum16
. O herpes zoster é uma
doença neurodérmica, constituindo-se numa reativação do
VVZ, que ocorre num espaço de tempo variável, geralmente
de décadas, após a infecção primária de varicela5
. Tal
reativação costuma ocorrer apenas uma vez na vida, num
percentual pouco superior a 95% dos indivíduos11
. É uma
condição de ocorrência esporádica e sem características
sazonais17
, contrastando com a varicela, que tem uma
incidência maior na primavera18
.
O herpes zoster agudo caracteriza-se pelo rash cutâneo de
distribuição dermatômica, acompanhado de dor radicular,
lancinante e intensa. Todos os níveis do neuroeixo podem ser
acometidos, havendo uma clara predominância no tórax e,
depois, na face18
.
Na face, o ramo oftálmico do nervo trigêmeo é o mais
freqüentemente acometido, podendo conduzir, inclusive, à ce-
gueira, devido a possível queratite. O envolvimento dos ramos
maxilar e mandibular, por sua vez, pode expressar-se tam-
bém com lesões osteolíticas e dentárias19
.
As manifestações motoras podem localizar-se na face, como
na síndrome de Ramsay-Hunt, com as características vesículas
cutâneas – que podem passar despercebidas se não procura-
das objetivamente – no conduto auditivo (zoster oticus), e
paralisia facial ipsilateral do tipo infranuclear. A recuperação
desta paralisia é considerada inferior àquela dos casos de
paralisia de Bell18
. A possibilidade de ocorrência da paralisia
facial periférica, sem constatação do rash, caracterizando o
11. 9
herpes sine zoster geniculado, já foi levantada, também20
. Uma
fraqueza clinicamente restrita a miótomo(s) pode ser verificada
em 1% a 5% dos pacientes21
. A eletroneuromiografia, por sua
vez, pode expressar atividade anormal em até 80% dos
pacientes22
, às vezes, sem que haja alteração motora
clinicamente detectável. Paralisias do membro superior23
(e às
vezes no diafragma24
), associadas ao herpes zoster agudo
cervical e do membro inferior (às vezes junto com disfunção
vesical e intestinal)18
, associadas ao zoster lombossacro, podem
ser vistas. Atribuem-se esses sintomas motores à difusão da
reação inflamatória, atingindo nervos periféricos mistos25
, e
mesmo à degeneração secundária de motoneurônios22
, com
Figura 1. Herpes zoster oftálmico: paciente com 65 anos de idade (Cortesia do
Serviço de Dermatologia – Hospital dos Servidores do Estado – Rio de Janeiro, RJ).
Eritema e edema faciais
Lesões eritemato-crostosas
HERPES ZOSTER AGUDO
Sinal de Hutchinson
12. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
10
inflamação medular que se espalha tanto proximal e distal-
mente como contralateralmente26
.
Alterações mielinoclásticas medulares e necrose de subs-
tância cinzenta, bem como acometimento das meninges, tam-
bém podem resultar da reação inflamatória linfocítica e da
vasculite de vasa nervorum segmentares27
, com fulcro nos
gânglios das raízes dorsais.
Rash eritematoso circundando vesículas
Figura 2. Herpes zoster agudo intercostal – Paciente ( ) com 25 anos de idade,
cuja dor cedeu ao se iniciar valaciclovir (Cortesia: Dr. Márcio Rutowitsch).
Grupamento de vesículas
13. 11
Neuralgia pós-herpética
DEFINIÇÃO
A neuralgia pós-herpética (NPH) caracteriza-se pela dor
que se distribui ao longo do curso de um nervo periférico, com
uma persistência mínima de um mês, e que surge a intervalos
variáveis, entre um e seis meses após a ocorrência da erupção
cutânea, característica à infecção viral ativa, ou à ocasião de
sua cicatrização.
Admite-se, também, a existência de três fases ou estágios
distintos da condição álgica: uma fase aguda de dor que se
instala num intervalo de 30 dias após o surgimento das
erupções cutâneas; uma fase de NPH propriamente dita, com
dor persistindo por quatro meses ou mais após o rash cutâneo;
e a neuralgia herpética subaguda, em que os sintomas dolo-
rosos surgem e persistem por mais de 30 dias após o início
do rash, mas menos de quatro meses, regredindo antes que
um diagnóstico de NPH definida possa ser feito28-30
. Cerca
de 25% a 50% das pessoas com mais de 50 anos de idade,
acometidas pelo herpes zoster cutâneo, desenvolvem o qua-
dro doloroso.
Além da idade avançada31
, outros aspectos podem ser
determinantes no aparecimento da NPH, ou nas suas mani-
festações. Fatores como a intensidade da dor31
durante a
fase de infecção viral primária, presença de sinais sensitivos
negativos (hipoestesia cutânea, por exemplo) nos dermátomos
envolvidos, intensidade das erupções cutâneas, existência de
uma polineuropatia clínica32
ou subclinicamente evidente
quando do herpes zoster ativo, além de aspectos psicológi-
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
14. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
12
cos inerentes à condição básica, pré-mórbida do indivíduo,
podem ser, e com freqüência são, determinantes no
surgimento de um quadro clínico de NPH e nas suas diversas
características e intensidades31,33
.
Figura 3. Estágios patológicos evolutivos vinculados ao vírus varicela-zoster.
Varicela
Latência viral
(inatividade)
Baixa da
imunidade
celular
Reativação
viral
Cura
Neuralgia pós-herpética
Herpes zoster
agudo
Herpes sine
herpete
15. 13
FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS ÁLGICOS
A dor neuropática difere da dor nociceptiva que tem caráter
fisiológico, em que aquela traduz uma situação na qual o sistema
nervoso, seja periférico (SNP) ou central (SNC), abandona sua
função fisiológica de condutor (SNP e SNC) e decodificador
(SNC) de mensagens ou estímulos nóxios. Em tal cenário, o SNP
e o SNC passam a gerar, de forma autônoma, potenciais de
ação espontâneos (geradores de dor espontânea) ou de indução
basicamente não-nóxia (associados a alodinia, isto é, percep-
ção dolorosa a um estímulo tátil basicamente não-álgico), que
serão interpretados como sendo de conteúdo álgico ou com
outras sensações não-álgicas, de caráter e combinações variá-
veis, ultimando com o que se entende como o estado de dor
neuropática.
Os mecanismos diversos atuantes na dor neuropática e que,
com freqüência, coexistem em um determinado paciente, são
independentes, via de regra, da condição básica que prece-
deu ou deflagrou o quadro álgico. Desta forma, mais do que
o enfoque à patologia precedente, a melhor postura é a da
atuação com base nos mecanismos geradores primários. É
sabido que pacientes com um mesmo diagnóstico (diabetes
mellitus, e.g.) podem apresentar padrões sintomáticos dife-
rentes entre si, ao mesmo tempo em que semelhanças são
constatadas com outros doentes nos quais as causas básicas
são distintas. Um mecanismo periférico consiste no surgimento
de atividade ectópica anormal, espontânea35
. O mecanismo,
nesta atividade e suas descargas, compreende distúrbios qua-
litativos e quantitativos dos canais de sódio36
. Nos movimen-
tos do íon pelas novas passagens (canais anormais), a exci-
tabilidade da membrana neuronal é magnificada, com incre-
mento nas percepções sensitivas.
O mecanismo básico pelo qual a NPH ocorre, por sua
vez, é o de inflamação das células nervosas ganglionares
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
16. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
14
das raízes posteriores e conseqüente dano regional aos
aferentes primários37
. A verificação de ácido nucléico viral,
situado nos gânglios de raiz dorsal38
, fornece argumento para
a afirmação da reativação infecciosa e o conseqüente pro-
cesso inflamatório.
Há evidências de que os eventos condutores à NPH tradu-
zam envolvimento tanto do sistema nervoso periférico quanto
da medula espinhal. Parece, também, que as alterações infla-
matórias e citoclásticas, habitualmente consideradas como to-
tal ou fundamentalmente restritas aos gânglios das raízes pos-
teriores, teriam uma dimensão maior. O processo inflamatório
pode estender-se num sentido distal pelos nervos periféricos,
bem como proximalmente pela raiz nervosa dorsal, atingindo
a ponta posterior da medula e as meninges39
. Como resultado
do processo destrutivo, alterações atróficas na região dorsal
da medula são observadas, conforme já documentado por
Watson e Deck40
. O resultado gerador do quadro de dor
neuropática está no transtorno nas vias normais de transmissão
sensitiva, sejam elas primariamente carreadoras de sensação
álgica ou não. Os mecanismos básicos de percepção doloro-
sa são dependentes da existência de estímulos nociceptivos,
veiculados basicamente pelos neurônios aferentes com fibras
do tipo C (não-mielinizadas), ou fibras Aδ (mielinizadas), es-
tas com contribuição para a cadeia de eventos álgicos menos
conhecida. A cessação eventual daquilo que se entende por
dor, então, coincidiria com a interrupção de tais estímulos.
Em condições normais, as fibras C mostram-se inativas,
respondendo apenas quando estimuladas, particularmente nas
ocorrências nociceptivas. A sensibilização fisiológica dá-se em
condições de lesão iminente ou ativa tissular, ou pela presença
de substâncias inflamatórias que, por sua vez, ativariam os
terminais nervosos nociceptivos.
A ativação espontânea e anômala dos nociceptores pe-
riféricos, ou “nociceptores irritáveis”41
, induz a condução
17. 15
central de impulsos, sem que o cenário da lesão tissular ou
de inflamação se verifique, com desenvolvimento paralelo
de atividade ectópica espontânea e alterações da sensibili-
dade aos estímulos42,43
. Tal fenômeno constituiria uma mo-
dalidade de dor específica, geralmente com preservação
da sensibilidade superficial, comum na NPH. Na sensi-
bilização periférica (Figura 4), verifica-se um aumento da
excitabilidade no domínio dos aferentes primários noci-
ceptores, em decorrência de reações lesionais inflamató-
ria, tissular de reparo, e neural44
. O mecanismo proposto
de irritabilidade nociceptiva sugere mesmo que uma pre-
servação, e não a rarefação, de aferentes primários, impli-
caria uma relação inversa entre a intensidade da dor e a
densidade da inervação cutânea em alguns casos de alo-
dinia, na NPH. Nestes pacientes, a pesquisa da sensibili-
dade demonstra pouca ou nenhuma redução. Já Ebert45
e
Rowbotham46
, por sua vez, quantificaram pela primeira vez
a densidade da inervação dérmica e epidérmica na pele
com sintomas alodínicos, constatando que não havia cor-
relação entre a densidade da inervação remanescente e a
intensidade da dor associada à NPH.
Tal condição, quando mantida, favorece modificações
reativas do sistema nervoso central aos estímulos sensitivos
perifericamente gerados. O fenômeno da sensibilização cen-
tral consiste na hiperexcitabilidade neuronal, em domínio
de SNC, pari passu a processamento anômalo de informa-
ções perifericamente geradas44
. Neste ambiente, alterações
de neurônios centrais seriam decorrentes das distorções fun-
cionais vistas nos nociceptores, por sua vez geradores dos
mecanismos de sensibilização periférica.
O fenômeno do windup ocorre posteriormente, caracteri-
zando-se pelo incremento progressivo na resposta neuronal
dorsal a estímulos constantes, iguais e repetitivos, com caráter
básico nociceptivo. A área receptiva do neurônio da ponta
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
18. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
16
Receptores de
prostaglandinas
Receptores de NGF
Terminais periféricos
nociceptivos
Canais de Na+
Prostaglandina
Fator de crescimento
neural (NGF)
posterior apresenta um incremento47
, caracterizando também
um estado de sensibilização central.
Na presença da sensibilização central, as fibras nervosas
do tipo Aβ, mielinizadas, e normalmente veiculando estímu-
los táteis, podem tornar-se capazes de ativar neurônios rela-
Figura 4. Sensibilização periférica – liberação de quinases pela ação de media-
dores periféricos como a prostaglandina e o NGF, reduzindo o limiar de
nociceptores periféricos e ativando canais de sódio.
Quinases
19. 17
cionados à transmissão de estímulos álgicos, em nível de sis-
tema nervoso central, provocando o fenômeno da alodinia.
Paralela e intrinsecamente relacionada ao fato, haveria uma
redução quantitativa das fibras mielínicas grossas, compro-
vada por Noordenbos48
, com relativa preservação de fibras
amielínicas finas. Um resultado de tal situação seria a rarefa-
ção de fibras do tipo C, finas e amielínicas, com redução em
sua representação nas lâminas de Rexed, na ponta posterior
da medula. Simultaneamente, verificar-se-ia um brotamento
anômalo de fibras do tipo Aβ, mecanorreceptoras e não
especializadas na condução álgica49
, e redistribuição destas
nas lâminas de Rexed. O estabelecimento de sinapses anor-
mais, destas fibras Aβ com as vias superiores condutoras de
estímulos álgicos, e uma distorção final na percepção de um
estímulo originalmente não-algogênico, resultaria na geração
de um fenômeno doloroso anormal, induzido, a alodinia.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Com a reversão gradual das vesículas cutâneas da fase
infecciosa aguda, modificações na tonalidade e aspecto
da pele surgem, com transição gradual na coloração, de um
avermelhado até um estágio cicatricial, pálido2
. De forma
menos comum, as alterações de pele são pouco ou nada per-
ceptíveis à observação desarmada, sem prejuízo quanto a uma
eventual manifestação álgica2
.
A dor associada à NPH é comumente de caráter crônico,
insistente e extremamente incômoda, contínua e espontânea,
com episódios possíveis de exacerbação. Mais caracteristica-
mente, a dor espontânea e contínua tem conteúdo em
queimação50
, enquanto os paroxismos são intensos e lan-
cinantes. Diferentemente do que antes se pensava, o paciente
com NPH pode ter períodos variáveis de intermitência dos
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
20. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
18
sintomas dolorosos, com intervalos livres51-53
ou relativamente
brandos de semanas ou mesmo meses.
A clássica distribuição dos sintomas em faixa (Figura 5),
dermatômica, pode trazer dificuldade diagnóstica, quando
se tratar de caso de herpes sine herpete, em que os sintomas
podem ser superponíveis aos verificados em outras condições
de comprometimento radicular, inclusive neoplasias (e.g.,
meningiomas, schwannomas). Da mesma forma, e especial-
mente quando as cicatrizes inexistem ou são praticamente im-
perceptíveis, diagnósticos diferenciais inusitados, com condi-
ções diversas não-neurológicas (colecistopatia, coronariopatia
etc.)50
, podem ser necessários.
Além disso, verifica-se comumente uma associação à dor
induzida, sob a forma de alodinia. Este é um achado extre-
mamente incômodo aos pacientes, em que o simples tocar do
tecido na pele induz a dor. Um corriqueiro ato de banhar-se,
e até o de se barbear, nos casos de localização facial, passam
a ser evitados pelos pacientes, na tentativa de evitar a
deflagração da dor. A alodinia pode ser verificada como es-
tática, em que o simples tocar na pele desencadeia a dor, ou
dinâmica, em que um movimento suave, com um pincel, por
exemplo, desencadeia a sensação álgica.
Sintomas como hipoestesia ou anestesia regional, em grau
variável, associadas à alodinia são usuais, com a área de
comprometimento geralmente variando entre um e três
dermátomos. Paralelamente, podem-se observar outros sinto-
mas sensitivos positivos, não-dolorosos, como a hiperestesia,
a disestesia e a parestesia. As manifestações sensitivas positi-
vas, sejam álgicas ou não, além disso, não são necessaria-
mente proporcionais àquelas negativas, podendo-se verificar
qualquer combinação, com preponderância tanto desta quanto
daquela característica.
Situações inusitadas, como uma sensação confortadora, até
agradável, com a digitopressão de uma área, enquanto um
21. 19
leve roçar provoca dor intensa, podem ocorrer, assim como
prurido, às vezes intenso, também pode ser manifestação,
envolvendo diagnóstico diferencial com outras condições, às
vezes pouco conhecidas, como a notalgia parestésica. Áreas
cutâneas afetadas podem apresentar redução das sensibilida-
des dolorosa e térmica superficiais, bem como hipoestesia tá-
til, coexistindo com dor espontânea e estendendo-se além dos
limites cicatriciais.
De forma não surpreendente, as diversas manifesta-
ções sintomáticas traduzem mecanismos operacionais diver-
sos, geradores de dor ou outra disfunção. O entendimento
desta múltipla etiopatogenia teria aplicação prática na deter-
Figura 5. Neuralgia pós-herpética – Distribuição de alterações sensitivas.
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
22. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
20
minação de um tratamento a ser adotado, conforme o perfil
específico de um dado paciente.
A dor neuropática aguda, lancinante, em fisgada ou pon-
tada54
, tem sido relatada com maior freqüência em pacientes
com herpes zoster agudo, em comparação com aqueles com
NPH, em que a dor em queimação é mais comumente apre-
sentada, assim como uma sensação latejante. Paralelamente,
naqueles indivíduos que receberam medicações antivirais, na
fase do herpes agudo, a incidência da dor em queimação é
menor, comparativamente àqueles que não se beneficiaram
do tratamento55
.
Backonja e Galer56
afirmam, com propriedade, que “a
regra, e não a exceção, é os pacientes com dor neuropática
crônica apresentarem mais de um tipo de dor”, fato usual na
prática diária e certamente válido para a NPH.
A distribuição dos casos de herpes zoster, em relação aos
segmentos corpóreos, dá-se aproximadamente de acordo com
a seqüência crescente abaixo (Figura 6).
Ocasionalmente, alguns indivíduos com a NPH podem apre-
sentar infiltrados inflamatórios que persistem por diversos me-
ses57
. Tal fato pode sugerir uma participação inflamatória oculta
Figura 6. Incidência da neuralgia pós-herpética nos segmentos corpóreos.
Torácica
Facial
Lombar
Cervical
Sacral
Generalizada
23. 21
e de caráter também persistente, na origem dos sintomas. Desta
forma, a possibilidade de drogas de atuação antiinflamatória e
antiviral poderia ser considerada, pelo menos ocasionalmente.
EXAMES LABORATORIAIS
O diagnóstico do herpes zoster agudo, assim como o da
neuralgia pós-herpética é fundamentalmente clínico, geralmente
dispensando a realização de exames complementares. A ocor-
rência da infecção aguda, sem as vesículas cutâneas caracte-
rísticas, ou herpes sine herpete58,59
, pode dificultar o diagnós-
tico ocasionalmente.
Nestes casos, a realização de exames complementares, como
a detecção no líquido cefalorraquidiano (LCR) de DNA do vírus
varicela-zoster (VVZ), a titulação positiva de anticorpos para VVZ
ou qualquer combinação de ambos, pode ser particularmente
importante na definição etiológica60
e conseqüente adoção de me-
didas preventivas e terapêuticas diretas. A constatação daqueles
elementos conferiria certa especificidade ao diagnóstico, face à
sua ausência no LCR de indivíduos não acometidos pelo VVZ.
Outros exames classicamente usados na avaliação das pa-
tologias periféricas, como a eletroneuromiografia, embora pas-
síveis de detecção de alterações22,61,62
, não têm especificidade
diagnóstica e, portanto, maior utilidade na fase aguda da in-
fecção pelo VVZ, ou mesmo na NPH.
ASPECTOS MÓRBIDOS PSICOSSOCIAIS
A submissão involuntária do indivíduo a uma situação de
dor crônica, às vezes intensa, tem uma repercussão importan-
te no comportamento63
. Um sentimento depressivo resultante,
particularmente em idosos64
, multiplica-se no seio familial, com
o envolvimento negativo de todos os que convivem com o en-
NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA
24. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
22
fermo. As atividades profissionais e do cotidiano são afetadas
significativamente, com um somatório de repercussões negati-
vas de insônia65,66
, desmotivação, sensação de inutilidade e
baixa na auto-estima. As manifestações depressivas são
observadas em até 100% entre os pacientes com dor
neuropática67
. A retração social, por vezes, faz-se necessária,
diante de alguns sintomas como a alodinia, em que o paciente
necessita permanecer restrito à sua residência, em “forçada”
seminudez, numa tentativa de fuga da dor.
Características pessoais pré-mórbidas, contudo, têm sido re-
lacionadas com o estado doloroso crônico68
e sua perpetuação
ou agravamento. Dworkin69
et al. observaram que, nos pacientes
com dor na fase aguda da infecção pelo VVZ, os indivíduos com
tendência depressiva apresentavam uma probabilidade maior
de desenvolver a NPH, comparativamente aos não-depressivos.
A conclusão final, portanto, está na relevância dos fatores
emocionais, não só na gênese da NPH, em associação com os
fatores biológicos, como na sua manutenção e modulação.
Torna-se importante, conseqüentemente, uma abordagem te-
rapêutica que também considere os transtornos psicológicos,
com drogas específicas para tal70
. Além disso, medidas alter-
nativas, coadjuvantes ao tratamento básico, são preconiza-
das por alguns, como a terapia comportamental cognitiva71
e
técnicas de relaxamento ou mesmo hipnose72
.
TRATAMENTO
O tratamento da NPH envolve considerações que abran-
gem a tentativa de prevenção, o combate direto às sensações
dolorosas, geralmente com tendência à cronificação, e os
fatores psicológicos que acompanham a condição.
25. 23
Tratamento preventivo
MEDICAÇÃO ANTIVIRAL
A utilização precoce de agentes antivirais (como o aciclovir,
o valaciclovir, o famciclovir) atua acelerando a cicatrização
do rash cutâneo e reduz a dor aguda e a ocorrência de NPH73-76
.
A atuação preventiva de tais agentes, no entanto, não é 100%
eficaz. De forma inversa àquela do prognóstico do
desenvolvimento do quadro álgico, a redução na intensidade
das erupções cutâneas, conferida pela medicação antiviral,
pode abrandar as manifestações dolorosas posteriores. Os
processos inflamatórios atuantes, não obstante, já podem estar
manifestos, antes que as erupções cutâneas sejam observadas,
postergando o uso das drogas, limitando a prevenção
desejada.
BLOQUEIO NEURAL
Uma ação preventiva do desenvolvimento da NPH tem sido
preconizada, principalmente pelos anestesiologistas, que suge-
rem que bloqueios do sistema nervoso simpático, nas fases ini-
ciais do herpes zoster, possam evitar o surgimento da NPH77
.
Bloqueios regionais anestésicos, contudo, parecem fornecer alí-
vio apenas temporário, limitando sua utilização. Estudos retros-
pectivos sugerem que os resultados dos bloqueios estariam limi-
tados aos primeiros dois meses de dor78,79
. Com uma racional
no abortamento da dor neuropática, presume-se uma redução
nas descargas ectópicas anômalas, geradoras dos sintomas
TRATAMENTO PREVENTIVO
26. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
24
álgicos. Sua utilização, entretanto, não tem demonstrado eficá-
cia, de tal forma que a indicação dar-se-ia apenas nos sinto-
mas álgicos da fase de infecção viral herpética ativa, sem efei-
tos particulares nos processos geradores da dor neuropática.
OUTRAS MEDICAÇÕES
Analgésicos simples, de venda livre, podem ser utilizados
numa tentativa inicial do controle da dor na fase ativa do her-
pes zoster. Uma resposta insatisfatória a estes agentes, fre-
qüente, deve ser o marco na decisão da utilização de outros
agentes terapêuticos.
A utilização precoce dos antidepressivos tricíclicos (ADTs)
e anticonvulsivantes tem mostrado potencial valor no controle
precoce dos processos geradores da NPH. Os ADTs parecem
ter um potencial para a profilaxia do desenvolvimento de
NPH, como o observado com a utilização de baixas doses de
amitriptilina, na fase aguda do herpes zoster80
.
Os resultados de ensaios clínicos com corticosteróides têm
sido conflitantes. A tendência geral, contudo, é a da obtenção
de uma resolução mais rápida na doença viral inicial, sem
haver efeitos diretos, porém, na NPH propriamente dita81,82
.
Parece, ademais, inexistir um risco consistente de dissemi-
nação viral com a utilização dos corticosteróides.
27. 25
Tratamento medicamentoso
específico
AGENTES TÓPICOS
Capsaicina
A capsaicina é uma neurotoxina seletiva83
, encontrada in
natura na pimenta vermelha e outros vegetais, e que age basica-
mente na dor neuropática provocada pelo fenômeno de
sensibilização periférica, em que substâncias inflamatórias, como
a bradicinina e a substância P estão disponibilizadas em quanti-
dades anormais, estimulando os receptores primários periféricos
e gerando os sintomas dolorosos. Age, por sua vez, estimulando
uma descarga periférica adicional de substância P, de tal forma
que esta eventualmente tem seus estoques esgotados84
. Verifica-
se, então, uma ruptura da cadeia de geração do fenômeno dolo-
roso, com a eventual indisponibilidade da substância excitatória
(substância P), na região das fibras aferentes primárias de pe-
queno calibre2
. Um inconveniente da sua utilização está em que
a liberação de substância P, estimulada pelo agente tópico, induz
um acréscimo na sensação álgica (queimação)2
, antes da ocor-
rência de seu esgotamento. Tal fato geralmente desaparece ou
diminui significativamente com o passar do tempo83
. Isto pode
resultar em dificuldade na aderência do paciente ao tratamen-
to85
, exigindo consistente esclarecimento do médico-assistente. A
capsaicina, embora largamente utilizada, não apresenta um
consenso de eficácia, com observadores registrando ineficácia, e
outros com resultados francamente positivos86
.
Lidocaína
Adesivos com lidocaína a 5%, aplicados cutaneamente em
pacientes com NPH, têm-se demonstrado eficazes no controle
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
28. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
26
da condição. A lidocaína foi aprovada nos Estados Unidos
pela Food and Drug Administration (FDA), na forma de adesi-
vos contendo o medicamento numa concentração a 5%, como
droga de ação tópica indicada especificamente na NPH87
.
É uma droga bloqueadora inespecífica de canais de
sódio80
, induzindo uma redução na freqüência de descar-
gas ectópicas anormais, graças à sua afinidade com os ca-
nais anômalos88
. A analgesia é obtida pela ação direta so-
bre os receptores periféricos, no sítio lesional e, em pacien-
tes sem problemas hepáticos, os níveis sangüíneos cumulati-
vos são mínimos, particularmente com uma posologia de uso
a cada 12 horas44
.
Seu uso pode ser isolado ou em associação a outros gru-
pos farmacológicos como os anticonvulsivantes, os opiáceos e
os antidepressivos tricíclicos, tendo eficácia notadamente nos
fenômenos alodínicos89,90
. Sua utilização ocasional com a
capsaicina pode beneficiar um paciente com o alívio na sen-
sação dolorosa verificada inicialmente, antes que os estoques
de substância P sejam esgotados. O “número necessário para
tratar”91
(NNT) – número de pacientes necessários, tratados
com uma droga específica, e com qualquer modalidade de
dor neuropática (no caso a NPH), para que se obtenha uma
melhora pré-definida (geralmente de 50% ou mais), usualmente
aferida pela Escala Analógica Visual, em um paciente – foi
verificado em estudos como sendo de 4,4.
A eficácia dos adesivos de lidocaína a 5%86
, associada à
sua tolerância e segurança, tem colocado o medicamento na
primeira linha de combate à NPH.
29. 27
DROGAS ANTIDEPRESSIVAS
Tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) são agentes terapêuticos
clássicos e eficazes no tratamento da NPH. Até 1999, eram
considerados drogas-padrão no tratamento da NPH. São usa-
dos tanto como monoterapia quanto em associação a drogas
de outros grupos, como os anticonvulsivantes, os agentes de
ação tópica ou mesmo os opiáceos.
O mecanismo de ação dos ADTs é o de inibição sobre os
canais de sódio ativados pela voltagem, contribuindo para
uma redução na freqüência de descargas ectópicas gerado-
ras de dor92
. Adicionalmente, estes agentes têm ação prová-
vel na modulação positiva das vias inibitórias da dor descen-
dentes, atuando na recaptação de neurotransmissores, como
a noradrenalina e a serotonina93
. Participam na regulação de
fatores emocionais, também freqüentemente integrantes do
processo básico de geração ou perpetuação da dor
neuropática, paralelamente à influência positiva na indução
e manutenção de nível de sono satisfatório.
Os diversos ADTs (amitriptilina, nortriptilina, imipramina,
desipramina, maprotilina) têm eficácia terapêutica similar.
Particularidades de cada ADT deverão ser observadas para a
escolha em cada caso. A desipramina e a maprotilina, de
ação noradrenérgica, já se demonstraram adequadas na
NPH94
. A eficácia da maprotilina, no entanto, é inferior à da
amitriptilina95
. A nortriptilina, que é um metabólito importante
da amitriptilina, pode ser útil mesmo naqueles pacientes que
não responderam inicialmente à amitriptlina, possui perfil mais
favorável de efeitos colaterais e já mostrou eficácia na NPH96
.
Conseqüentemente, se de todos for escolhido tal grupo de
drogas, em um paciente idoso, e especialmente apresentan-
do como comorbidade indícios de disfunção cognitiva, dar-
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
30. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
28
se-ia preferência à droga em que menos efeitos anticoli-
nérgicos pudessem existir, como a nortriptilina.
Com um NNT da ordem de 2,197
, os ADTs têm ainda
grande utilização no combate à NPH e outros quadros
álgicos neuropáticos, devendo sempre ter sua dose aumen-
tada cautelosamente.
DROGAS OPIÁCEAS
As drogas opiáceas (metadona, oxicodona98
, tramadol99
,
morfina etc.) têm sido tradicionalmente evitadas na aborda-
gem à dor neuropática, quer pela convicção de pouca ou
nenhuma eficácia, quer pelo temor de efeitos aditivos a serem
manifestados pelos pacientes, ou mesmo pelos freqüentes sin-
tomas colaterais. A temida adição, por exemplo, é menos co-
mum que se imagina, estando mais vinculada à personalida-
de pré-mórbida e aos antecedentes anteriores do paciente do
que exclusivamente ao seu simples uso. Não obstante, o uso
racional dos opiáceos pode trazer resultados adequados no
combate à dor neuropática. Estudos conduzidos têm sugerido
a eficácia e relativa segurança de tal grupo de drogas no controle
da dor crônica associada às neuropatias, embora exista
dificuldade em se asseverar a possibilidade de manutenção por
longos períodos, sem os riscos de efeitos aditivos ou secundários.
Outrossim, o perfil específico de atuação positiva, diante das
várias modalidades de sintomas álgicos neuropáticos, ainda
não estaria de todo consolidado. Tais considerações e incógni-
tas terapêuticas consistentemente restringem a utilização pro-
longada dos opiáceos.
31. 29
ANTICONVULSIVANTES
A razão para a utilização das drogas anticonvulsivantes,
na tentativa de controle da dor neuropática, tanto de origem
periférica quanto central, estaria na semelhança entre os me-
canismos de geração dos fenômenos de atividade neural
ectópica, presumivelmente resultantes de predisposição gené-
tica às canalopatias, condutoras à hiperexcitabilidade neuronal
e que, por sua vez, induzem a sintomatologia, quer convulsiva,
quer dolorosa neuropática, bem como pela atividade de
sensibilização central, ocorrida em ambas as situações. Os
mecanismos atuantes no controle das fases operacionais na
geração da dor neuropática, então, estariam vinculados a uma
série de fatores: ação bloqueadora dos canais de sódio, ação
bloqueadora dos canais de cálcio, ação incrementadora na
condutância de canais de potássio, facilitação nos mecanis-
mos de transmissão GABAérgica, inibição da transmissão de
neurotransmissores excitatórios (glutamato), além de facilita-
ção dos mecanismos moduladores que envolvem a transmis-
são de serotonina.
Fenitoína
Nenhuma das drogas anticonvulsivantes antigas, nas quais
se enquadra a fenitoína, teria mostrado real eficácia no con-
trole da dor neuropática. A fenitoína foi utilizada pela primei-
ra vez, e de forma pioneira para os anticonvulsivantes de um
modo geral, no combate desta condição (ou mais especifica-
mente na neuralgia trigeminal) em 1942, por Bergouignan100
.
Estudos clínicos com a droga, no combate à dor neuropática,
têm apresentado resultados equívocos, no mínimo. O consenso
atual aponta para uma resposta pouco ou nada adequada no
controle da dor neuropática. Sua utilização, contudo, ainda se
dá, embora em escala pequena. Age bloqueando os canais de
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
32. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
30
sódio ativados pela voltagem, além de ação inibitória sobre a
liberação pré-sináptica de glutamato101
e na supressão de
descargas ectópicas neuronais102
. Pouca funcionalidade haveria
na sua utilização atual, face à existência de medicamentos de
ação mais comprovada, além de menor potencial para outros
efeitos colaterais, agudos e crônicos (hipertrofia gengival,
hipertricose, nistagmo, ataxia, tonteira, neuropatia periférica,
síndrome de Stevens-Johnson etc.)103
. A fenitoína tem um NNT
igual a 2,1104
,
registrado para o controle de neuropatias dolorosas
em geral, não tendo sido aferido um valor específico para a NPH.
Lamotrigina
A lamotrigina é uma droga de ação antiepiléptica, aprova-
da pelo FDA para utilização coadjuvante nas crises parciais
complexas. Tem um mecanismo de ação baseado no bloqueio
de canais de sódio ativáveis pela voltagem, bem como na inibi-
ção da liberação de glutamato105
e aspartato pelos neurônios
pré-sinápticos.
Diversos modelos experimentais realizados em animais têm
demonstrado sua eficácia na dor aguda e crônica, na alodinia
térmica e na hiperalgesia. Em seres humanos, a lamotrigina
demonstrou ter ação no controle da dor neuropática associada
a membro fantasma106
, neuralgia trigeminal107
(inclusive naquela
refratária à carbamazepina) – com um NNT igual a 2,1, e na
polineuropatia diabética dolorosa108
, não havendo estudos con-
clusivos quanto à sua utilização na NPH. As respostas experi-
mentais, associadas às evidências clínicas e ao mecanismo de
ação da droga, sugerem uma possível, senão provável, utiliza-
ção eficaz da droga após estudos adicionais, que esclareçam
as afinidades terapêuticas específicas e resolvam as contradi-
ções apresentadas pelos diversos ensaios clínicos já realizados.
Os efeitos colaterais mais comuns são tonteiras, diplopia,
náusea, constipação e sonolência. As doses de lamotrigina, pro-
vavelmente, situam-se na faixa entre 50 e 400 mg por dia, exi-
33. 31
gindo trabalhos adicionais na sua aferição para cada situação
específica, embora pelo menos um estudo109
já tenha verificado
a ineficácia na dor neuropática de um modo geral, com doses
de 200 mg ao dia.
Topiramato
O topiramato é uma droga aprovada para o uso nas crises
convulsivas parciais primárias, com ou sem generalização se-
cundária, além de sua utilização mais recente no combate às
cefaléias migranosas. Tem o seu mecanismo de ação baseado
no bloqueio de canais de sódio ativáveis pela voltagem, no
bloqueio adicional de canais de cálcio (do tipo L) ativáveis pela
voltagem, na modulação da ação inibitória de receptores GABA
e na inibição de receptores glutamatérgicos110
.
Com tal perfil de atuação ampla, presume-se uma hipotética
eficácia no combate à NPH, bem como às demais neuropatias
dolorosas111
. Os trabalhos iniciais com o uso da medicação na
dor neuropática, no entanto, mostraram uma eficácia contradi-
tória, com relatos anedóticos, sendo a experiência clínica ainda
limitada101
, e carecendo a droga de estudos mais consistentes.
Os efeitos colaterais mais comuns ao topiramato são a
sedação, o que exige, para sua prevenção, um prazo de
titulação da droga geralmente entre uma e duas semanas,
tonteiras e perda de peso, que pode ser uma conseqüência,
embora não primariamente desejada, ocasionalmente
capitalizável, em alguns grupos de pacientes – diabéticos,
por exemplo.
Pregabalina
A pregabalina é uma droga recente e que tem demonstrado
eficácia no controle da dor neuropática, conforme evidenciado
em estudos com animais112
. É uma droga estruturalmente aná-
loga ao ácido gama aminobutírico (GABA), à semelhança da
gabapentina113
. Seu mecanismo de ação fundamenta-se na atua-
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
34. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
32
ção sobre os canais de cálcio114
, bem como num controle da
liberação de neurotransmissores excitatórios, como a substân-
cia P, a noradrenalina e o glutamato113
. O resultado terapêutico
final seria obtido com o controle na taxa de geração de poten-
ciais nervosos atípicos, geradores da dor neuropática, por meio
da redução da hiperexcitabilidade neuronal115
.
A droga revelou-se segura e eficaz na dor associada à
neuropatia diabética, tendo uma ação relativamente rápida,
além de interagir pouco com outras drogas. Estudos condu-
zidos com a droga, em pacientes afetados pela NPH, têm
revelado uma ação positiva no controle da dor116
. Uma com-
paração entre um grupo tratado com pregabalina e outro
recebendo placebo demonstrou uma clara preponderância
no primeiro grupo, no tocante ao controle da dor neuropática.
Os resultados positivos teriam provado ser rápidos e dura-
douros, com benefícios secundários na qualidade de vida e
mesmo do sono nestes pacientes, sendo o NNT, pretenden-
do-se uma melhora da dor igual ou superior a 50%, definido
como tendo um valor de 3,4113
.
Os efeitos secundários geralmente não são graves, consis-
tindo principalmente de tonteiras e sonolência, geralmente to-
lerados pelos pacientes.
Gabapentina
A gabapentina é um análogo estrutural do ácido gama
aminobutírico (GABA), com características lipofílicas, e capaz
de atravessar a barreira hematoencefálica116
. Em que pese
sua analogia ao GABA, não tem efeito GABAérgico, não se
ligando a receptores GABA84,117
, e o mecanismo exato de ação
ainda é pouco conhecido.
Introduzida inicialmente como droga anticonvulsivante, teve
sua eficácia como medicação analgésica em casos de dor
neuropática verificada em modelos animais118-120
. Presume-se
35. 33
que sua ação básica na cadeia geradora da dor estaria
fundamentada em sua atuação sobre os canais de cálcio, não
tendo qualquer mecanismo atuante sobre os canais de sódio84
.
Figura 7. Estrutura química da gabapentina.
CH2
NH2
CH2
CO2
H
A atuação sobre os canais de cálcio, inibindo a entrada do íon,
poderia ter um efeito extra sobre os receptores do tipo NMDA
(N-metil-D-aspartato), reduzindo os níveis de glutamato e agin-
do adicionalmente no controle dos fenômenos alodínicos121
.
Não é uma droga metabolizada pelo organismo humano,
sendo eliminada integralmente pela urina122,123
. Embora mo-
delos de dor neuropática tenham sugerido uma ação básica
nos fenômenos de hiperalgesia mecânica e alodinia, térmica
e mecânica121
, e os estudos iniciais tenham indicado um me-
canismo básico de controle central sobre a alodinia124
, a
gabapentina, em analogia com as drogas que atuam sobre
os canais de sódio, tem-se demonstrado clinicamente útil no
controle das descargas ectópicas, originadas de pontos ner-
vosos periféricos lesionados125
. Assim, haveria um possível,
conquanto questionável, efeito secundário sobre os canais de
sódio após exposição prolongada à gabapentina, atenuando
as taxas de potenciais de ação anormais, ectópicos, gerados
pela migração daquele íon.
A tolerância à gabapentina costuma ser boa, sendo a sono-
lência, tonteira, ataxia e fadiga os sintomas colaterais mais co-
muns126
, tendo as convulsões, paradoxalmente (em se tratando
de droga basicamente anticonvulsivante), como efeito colateral
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
36. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
34
mais grave. O NNT observado para a gabapentina tem sido da
ordem de 3,2 (2,4 – 5,0) especificamente para a NPH116,127
. Dis-
ponível apenas para administração por via oral, preconizam-se
doses iniciais de 1.800 a 2.400 mg ao dia, até o máximo de
3.600 mg ao dia116
, usualmente fracionadas em três tomadas,
devido à sua meia-vida de eliminação curta, de cerca de 4,8 a
8,7 horas128
.
Carbamazepina
A carbamazepina é uma droga estruturalmente relaciona-
da com os antidepressivos tricíclicos129
. Pouco ainda se sabia
sobre os mecanismos de geração da dor neuropática quando
da introdução desta droga como agente terapêutico, tendo
sido medicação usada com sucesso, desde os anos 1960, na
neuralgia trigeminal130
.
Seu mecanismo básico de ação é o de antagonizar canais
de sódio131
, estabilizando as membranas neuronais pré e pós-
sinápticas132
. Considera-se, também, ação antagonista menor
sobre os canais de cálcio. Dependente do citocromo P450, tem
Figura 8. Estrutura química da carbamazepina.
N
O NH2
sua linearidade de eficácia freqüentemente afetada, com
decremento possível, eventual, no controle de um dado paciente,
além da produção do derivado epóxi, com possíveis efeitos
37. 35
tóxicos. Exige, além disso, monitorização periódica sangüínea,
particularmente das enzimas hepáticas.
É droga amplamente utilizada em várias modalidades de dor
neuropática, sendo o único anticonvulsivante formalmente apro-
vado pelo FDA no combate à neuralgia trigeminal. Embora seja
utilizada com freqüência para a dor paroxística, sua eficácia se-
ria questionável2
na abordagem à NPH, para a qual não foi
aferido um NNT específico, tendo um NNT variável entre 2,6 e
3,4, segundo alguns autores, em outras condições neuropáticas.
Oxcarbazepina
A oxcarbazepina é uma droga antiepiléptica de segunda
geração, com eficácia no combate às crises convulsivas e à dor
neuropática, de forma pelo menos tão boa quanto outras dro-
gas já universalmente usadas, com um perfil de tolerância mais
favorável133
. Seu mecanismo de ação baseia-se na modulação
dos canais de sódio ativados pela voltagem134,135
na sua ação
sobre os canais de cálcio do tipo N e P, também ativados pela
voltagem, e na condutância pelos canais de potássio, além de
reduzir a transmissão glutamatérgica.
É medicação com características químicas similares àque-
las da carbamazepina, embora de perfil mais “amistoso”, não
exigindo monitorização tão estrita quanto a carbamazepina,
por exemplo, possuindo fraca indução e/ou inibição enzimá-
O
Figura 9. Estrutura química da oxcarbazepina.
N
O NH2
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
38. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
36
tica, independendo do citocromo P450 e, não havendo for-
mação do metabólito epóxido, em contraste com a car-
bamazepina. Os efeitos colaterais, pouco comuns e geralmente
transientes, costumam ser fadiga, sonolência, tonteiras, bem
como hiponatremia, particularmente se o paciente já estiver
usando medicação natriurética.
Estudos realizados na dor de origem periférica, assim
como naquela de origem central, além de observações na
prática diária136
(e.g., esclerose múltipla, esclerose lateral
amiotrófica etc.) têm mostrado resultados promissores,
admitindo-se que a droga atue tanto nos mecanismos de
sensibilização periférica quanto nos centrais. Não tem um
NNT ainda aferido, contudo, apesar da afirmação –
aglutinante, certamente – de que o NNT, em casos de NPH e
neuropatia diabética dolorosa seria de 2,9137
, tanto para os
anticonvulsivantes quanto para os ADTs. Estudos posteriores
são necessários para a determinação do NNT para a
oxcarbazepina. Vários trabalhos apresentados, considerando
a neuralgia trigeminal138
, alodinia cutânea refratária139
e
neuropatias periféricas dolorosas diversas140
, revelaram
potencial nesta droga relativamente recente.
Mais especificamente, num estudo realizado por Naylor
e Naylor141
, em que pacientes usuários de amitriptilina para
o controle de NPH intercostal e com sintomas colaterais (Fi-
gura 10) que tornavam o ADT de tolerância difícil ou impos-
sível, feito um câmbio da droga para a oxcarbazepina, após
um período de washout da amitriptilina, observou-se eficá-
cia da nova droga (Figura 11), conforme aferido pela Esca-
la Analógica Visual (com uma melhora definida e exigida
pelo estudo de 50% ou mais), em que se obtiveram melhoras
variáveis de 50% a 84% em 11 entre 16 pacientes, e com
melhor tolerabilidade ao novo fármaco (sintomas adversos
transitórios em oito pacientes, com leve hiponatremia em
apenas três indivíduos).
39. 37
Figura 10. Efeitos adversos em pacientes usando amitriptilina para NPH.
Eventos adversos contributivos à não-tolerância à amitriptilina
Retenção urinária
Visão turva
Constipação
Xerostomia
Tonteiras
Sonolência
0 4 8 12 16
Número de pacientes
De uma forma semelhante, Criscuolo et al.142
verificaram
resultados positivos com a oxcarbazepina em pacientes com
NPH, manifestada por dor espontânea intensa e alodinia, e
que não obtiveram melhora com o uso de carbamazepina ou
Figura 11. Melhora gradual na VAS com uso de oxcarbazepina (NPH).
Medidas semanais da escala analógica visual (VAS)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
VAS
(cm)
0 2 4 8 12
Tempo (semanas)
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO
40. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
38
Figura 12. Etapas básicas de abordagem a um paciente com NPH.
Neuralgia pós-herpética
Algoritmo de
tratamento
Sintomas
Não-álgicos
Dor espontânea Alodinia
Terapia comportamental
Antidepressivos Opiáceos Anticonvulsivantes Lidocaína Capsaicina
+
?
de gabapentina. A observação em 24 pacientes, com idade
variando entre 71 ± 11,72 anos (12 pacientes – sexo mascu-
lino/12 pacientes – sexo feminino), demonstrou melhora, par-
tindo-se de um valor pela Escala Analógica Visual igual ou
superior a sete centímetros ao início. Ao final de oito semanas
com oxcarbazepina usada isoladamente, foram conseguidas
avaliações do tratamento como “muito bom” em 50%, e de
“bom” em 29% dos pacientes, sendo que 21% não completa-
ram o estudo. Um total de 19 pacientes terminou o estudo
planejado.
A oxcarbazepina, portanto, é droga de potencial amplo
de utilização no combate à NPH e outras modalidades de dor
neuropática, tanto periféricas quanto centrais, com seu meca-
nismo abrangente de ação e perfil de efeitos colaterais baixo,
com estudos adicionais devendo clarificar tal tendência.
41. 39
Tratamento cirúrgico
O tratamento cirúrgico é freqüentemente insatisfatório para
o tratamento da NPH144
. A ressecção da pele e o deslocamento
cutâneo podem proporcionar benefício transitório145
; a
simpatectomia geralmente é ineficaz144
; a interrupção das vias
sensitivas, freqüentemente, proporciona resultados insatis-
fatórios146,147
; a tratotomia trigeminal148
e a cordotomia144
associam-se a resultados desapontadores. A lesão do trato de
Lissauer e do corno posterior da medula espinal (CPME) também
foi empregada para o tratamento da NPH149
. Diversos autores
observaram melhora em 75% a 100% dos doentes imedia-
tamente após este procedimento para o tratamento da dor
por acometimento das raízes espinhais149,150
. A recorrência
parcial ou total da dor ocorre em até 50% dos doentes em seis
meses, 38% no primeiro ano e 26% em dezoito meses150
.
Resultados excelentes são observados em 75% a 100% dos
doentes com NPH no território do trigêmeo após a nu-
cleotratotomia trigeminal149,151,152
. Em 25% a 50% dos casos, o
resultado mantém-se em longo prazo, principalmente quando o
número de divisões comprometidas é pequeno143
. A dor
paroxística é mais facilmente controlada que a dor constante
em queimação150
.
A talamotomia pode aliviar temporariamente a dor em cerca
de 40% dos doentes, mas ocasiona numerosas complicações,
e o número de recidivas é elevado144,152
.
Os resultados com a estimulação dos funículos posteriores
são geralmente desapontadores153
. A estimulação dos núcleos
talâmicos sensitivos resulta em alívio ou melhora significante da
dor em cerca de um terço dos casos154,155
. Segundo Siegfried156
,
TRATAMENTO CIRÚRGICO
42. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
40
a estimulação dos núcleos talâmicos inespecíficos é excelente
método de tratamento da NPH. A estimulação periférica para
o tratamento da NPH apresenta resultados satisfatórios em 50%
a 70% dos pacientes157
.
Dentre as diferentes formas de tratamento cirúrgico, a
estimulação da medula espinal deve ser o primeiro proce-
dimento cirúrgico indicado para doentes com neuralgia pós-
herpética intercostal, pois é inócua e apresenta resultados
satisfatórios em dois terços dos casos em longo prazo158
. A
estimulação encefálica deve ser a segunda alternativa
terapêutica, e a lesão do CPME e do trato de Lissauer, a última
opção para o tratamento da NPH158
.
Referências bibliográficas
1. Kurtzke JR. Neuroepidemiology. Ann Neurol 1984; 16: 265-77.
2. Watson CPN, Loeser JD. Herpes zoster and postherpetic neuralgia. In: Loeser JD (ed). Bonica’s
Management of Pain. Lippincott Williams & Wilkins, 2001; ch 22.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1996; 45 (RR-11): 1-25.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: updated recommendations of
the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48 (RR-6): 1-5.
5. Hope-Simpson RE. The nature of herpes zoster: a long-term study and a new hypothesis. Proc R Soc
Med 1965; 58: 9-20.
6. Stankus SJ, Dlugopolski M, Packer D. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic
neuralgia. Am Fam Physician 2000; 61: 2437-44.
7. Smith JB, Fenske NA. Herpes zoster and internal malignancy. South Med J 1995; 88: 1089-92.
8. Schmader KE. Herpes zoster in older adults. Clin Infect Dis 2001; 32: 1481-6.
9. Donahue JG, Choo PW, Manson JE et al. The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995;
155: 1605-9.
10. Helgason S, Sigurdsson JA, Gudmundsson S. The clinical course of herpes zoster: a prospective
study in primary care. Eur J Gen Practice 1996; 2: 12-6.
11. Ragozzino MW, Melton LF, Kurland LT. Population-based study of herpes zoster and its sequelae.
Medicine 1982; 61: 310-6.
12. Schmader KE, George LK, Hamilton JD. Racial differences in the occurrence of herpes zoster. J
Infect Dis 1995; 171: 701-5.
13. Bright R. Reports of medical cases. London, 1831. Vol 2, Pt 1: 383.
14. Head H, Campbell AW. The pathology of herpes zoster and its bearing on sensory location. Brain
1900; 22: 3530.
43. 41
15. Weber FP. Herpes zoster; its occasional association with a generalized eruption and its occasional
connection with muscular paralysis; also an analysis of the literature of the subject. Int Clin Philadelphia
1916; 3: 185.
16. Parry WH. Communicable Diseases: an epidemiological approach. London: The English University
Press Ltd., 1973: 52.
17. Lilie HM, Wassilew SW. The role of antivirals in the management of neuropathic pain in the older
patient with herpes zoster. Drugs Aging 2003; 20 (8): 561-70.
18. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ, Mahalingam R, Cohrs RJ. Neurologic
complications of the reactivation of the varicella-zoster virus. N Engl J Med 2000; 342:
635-45.
19. Manz HJ, Canter HG, Melton J. Trigeminal herpes zoster causing mandibular osteonecrosis and
spontaneous tooth exfoliation. South Med J 1986; 79: 1026-8.
20. Aitken RS, Brain RT. Facial palsy and infection with zoster virus. Lancet 1933; 1:19-22.
21. Haanpaa M. Neurological complications of herpes zoster. In: Watson C, Gershon A (eds) Herpes
Zoster and postherpetic neuralgia, 2nd
ed., London: Elsevier, 2001; (8): 89-96.
22. Haanpaa M, Hakkinen V, Nurmikko T. Muscle involvement in acute herpes zoster. Muscle and
Nerve 1997; 20: 1433-8.
23. Thomas JE, Howard FM. Segmental zoster paresis – a disease profile. Neurol 1972; 22: 459-66.
24. Stowasser M, Cameron J, Oliver WA. Diaphragmatic paralysis following cervical herpes zoster.
Med J Aust 1990; 153: 555-6.
25. Akiyama N. Herpes zoster infection complicated by motor paralysis. J Dermatol 2000; 27: 252-7.
26. Rabey MI. Post-herpetic neuralgia: possible mechanisms for pain relief with manual therapy. Manual
Therapy 2003; 8(3): 180-4.
27. Denny-Brown D, Adams RD, Fitzgerald PJ. Pathologic features of herpes zoster: note on “geniculate
herpes”. Arch Neurol Psychiatry 1944; 51: 216-31.
28. Dworkin RH, Portenoy RK. Proposed classification of herpes zoster pain. Lancet 1994; 343: 1648.
29. Arani RB, Soong SJ, Weiss HL et al. Phase specific analysis of herpes zoster associated pain data:
a new statistical approach. Stat Med 2001; 20: 2429-39.
30. Desmond RA, Weiss HL, Arani RB et al. Clinical application for change-point analysis of herpes
zoster pain. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 510-6.
31. Gershon AA. Epidemiology and management of postherpetic neuralgia. Seminars Dermatol
1996; 15: 8-13.
32. Baron R, Haendler G, Schulte H. Afferent large fiber polyneuropathy predicts the development of
postherpetic neuralgia. Pain 1997; 73: 231-8.
33. Dworkin RH, Schmader KE. The epidemiology and natural history of herpes zoster and postherpetic
neuralgia. In: Watson CPN, (ed.) Herpes zoster and postherpetic neuralgia, 2nd
ed. Amsterdam:
Elsevier, 2001: 39-65.
34. Dworkin RH, Boon RJ, Griffin DRG et al. Postherpetic neuralgia: impact of famciclovir, age, rash
severity and acute pain in herpes zoster patients. J Infect Dis 1998; 178 (suppl): S76-80.
35. Devor M, Seltzer Z. Pathophysiology of damaged nerves in relation to chronic pain. In: Wall PD,
Melzack R, (eds.) Textbook of Pain. New York: Churchill Livingstone, 1999: 129-64.
36. Novakovic SD, Tzoumaka E, McGivern JG, Haraguchi M, Sangameswaran L, Gogas KR, Eglen
RM, Hunter JC. Distribution of the tetrodoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons
in normal and neuropathic conditions. J Neurosci 1998; 18: 2174-87.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
44. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
42
37. Ruppenthal M. Changes of the central nervous system in herpes zoster. Acta Neuropathol 1980;
52: 59-68.
38. Rentier B, Piette J, Baudoux L, Debrus S, Defechereux P, Merville MP, Sadzot Delvaux C, Schoonbroodt
S. Lessons to be learned from varicella-zoster virus. Vet Microbiol 1996; 53: 55-66.
39. Smith FP. Pathological study of spinal nerve ganglia in relation to intractable intercostals pain. Surg
Neurol 1978; 10: 50-3.
40. Watson CP, Deck JH. The neuropathology of herpes zoster with particular reference to postherpetic
neuralgia and its pathogenesis. In: Watson CP, (ed.) Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia.
Amsterdam: Elsevier, 1993: 139-58.
41. Fields HL, Rowbotham M, Baron R. Postherpetic neuralgia: Irritable nociceptors and deafferentation.
Neurobiol Dis 1998; 5: 209-27.
42. Michaelis M, Blenk KH, Janig W, Vogel C. Development of spontaneous activity and mechanosensitivity
in axotomized afferent nerve fibers during the first hours after nerve transaction in rats. J Neurophysiol
1995; 74: 1020-7.
43. Scadding JW. Development of ongoing activity, mechanosensitivity, and adrenaline sensitivity in
severed peripheral nerve axons. Exp Neurol 1981; 73: 345-64.
44. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC et al. Advances in neuropathic pain – diagnosis,
mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003; 60: 1524-34.
45. Ebert MH. Histologic changes in sensory nerves of the skin in herpes zoster. Arch Dermatol Syphil
1949; 60: 641-8.
46. Rowbotham MC, Yosipovitch G, Connolly MK, Finlay D, Forde G, Fields HL. Cutaneous innervation
density in the allodynic form of postherpetic neuralgia. Neurobiol Dis 1996; 3: 205-14.
47. Cervero F, Laird JM, Pozo MA. Selective changes of receptive field properties of spinal nociceptive
neurones induced by noxious visceral stimulation in the cat. Pain 1992; 51: 335-42.
48. Nordenboos W. Problems pertaining to the transmission of nerve impulses which give rise to pain:
preliminary statement. Pain Amsterdam: Elsevier, 1959: 6-10.
49. Woolf CJ, Shortland P, Coggewhall RE. Peripheral nerve injury triggers central sprouting of myelinated
efferents. Nature 1992; 355: 75-8.
50. Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms.
Clin J Pain 2002; 18: 343-9.
51. Watson CPN, Watt VR, Chipman M et al. The prognosis of post-herpetic neuralgia. Pain 1991;
46: 195-9.
52. Huff JC, Drucker JL, Clemmer A et al. Effect of oral acyclovir on pain resolution in herpes zoster: a
reanalysis. J Med Virol 1993; suppl 1: 93-6.
53. McKendrick MW, Care CD, Ogan P et al. A retrospective study of the epidemiology of zoster with
particular reference to factors pertinent to the development of chronic pain. Second International
Conference on the Varicella-Zoster Virus, Paris, July 1994.
54. Bhala BB, Ramamoorthy C, Bowsher D et al. Shingles and postherpetic neuralgia. Clin J Pain 1988;
4: 169-74.
55. Bowsher D. Sensory change in postherpetic neuralgia. In: Watson CPN, (ed.) Herpes zoster and
postherpetic neuralgia. Amsterdam: Elsevier, 1993: 97-107.
56. Backonja M, Galer BS. Pain assessment and evaluation of patients who have neuropathic pain.
Neurol Clin 1998; 16: 775-89.
57. Watson CPN, Deck JH, Morshead C, Van der Kooy D, Evans RJ. Postherpetic neuralgia: further
postmortem studies of cases with and without pain. Pain 1991; 44: 105-17.
45. 43
58. Gilden DH, Dueland AN, Devlin ME et al. Varicella-zoster reactivation without rash. J Infect Dis
1992; 166 (suppl 1): S30-4.
59. Gilden DH, Wright RR, Schneck SA et al. Zoster sine herpete, a clinical variant. Ann Neurol 1994;
35: 530-3.
60. Gilden DH, Bennett JL, Kleinschmidt-DeMasters BK et al. The value of cerebrospinal fluid antiviral
antibody in the diagnosis of neurologic disease produced by varicella zoster virus. J Neurol Sci
1998; 159: 140-4.
61. Cioni R, Giannini F, Passero S, Paradiso C, Rossi S, Fimiani M, Battistini N. An electromyographic
evaluation of motor complications in thoracic herpes zoster. Electromyogr Clin Neurophys 1994;
34(2): 125-8.
62. Greenberg M, McVey A, Hayes T. Segmental motor involvement in herpes zoster: an EMG study.
Neurology 1992; 42: 1122-3.
63. Haythornthwaite JA, Benrud-Larson LM. Psychological aspects of neuropathic pain. Clin J Pain
2000; 16: S101-S1055.
64. Gershon AA. Epidemiology and management of postherpetic neuralgia. Seminars Dermatol
1996; 15: 8-13.
65. Morin CM, Gibson D, Wade J. Self-reported sleep and mood disturbance in chronic pain patients.
Clin J Pain 1998;14: 311-4.
66. Pilowsky I, Crettenden I, Townley M. Sleep disturbance in pain clinic patients. Pain 1985; 23: 27-33.
67. Fishbain DA. Approaches to treatment decisions for psychiatric comorbity in the management of
the chronic pain patient. Med Clin North Am 1999; 83: 737-60.
68. Pilowsky I. Psychological aspects of post-herpetic neuralgia: some clinical observations. Br J Med
Psychol 1977; 50: 283-8.
69. Dworkin RH, Hartstein G, Rosner HL et al. A high-risk method for studying psychosocial antecedents
of chronic pain: the prospective investigation of herpes zoster. J Abnorm Psychol 1992; 101: 200-5.
70. Harden N, Cohen M. Unmet needs in the management of neuropathic pain. J Pain Sympt Manag
2003; vol. 25: S12-S17.
71. Morley S, Eccleston C, Williams A. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled
trials of cognitive behavior therapy and behavior therapy for chronic pain in adults, excluding
headache. Pain 1999; 80: 1-13.
72. Harden RN, Cole PA. New developments in rehabilitation of neuropathic pain syndromes. Neurol
Clin 1998; 16: 937-50.
73. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE et al. Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: effects
on acute disease and postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group. Ann Intern Med 1995; 123: 89-96.
74. Dworkin RH, Boon RJ, Griffin DR et al. Postherpetic neuralgia: impact of famciclovir, age, rash
severity, and acute pain in herpes zoster patients. J Infect Dis 1998; 178 (suppl 1): S76-S80.
75. Wood MJ, Kay R, Dworkin RH et al. Oral acyclovir therapy accelerates pain resolution in patients
with herpes zoster: a meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Infect Dis 1996; 22: 341-7.
76. Crooks RJ, Jones DA, Fiddian AP. Zoster-associated chronic pain: an overview of 2 clinical trials
with acyclovir. Scand J Infect Dis Suppl 1991; 80: 62-8.
77. Winnie AP, Hartwell PW. Relationship between time of treatment of acute herpes zoster with
sympathetic blockade and prevention of post-herpetic neuralgia: clinical support for a new
theory of the mechanism by which sympathetic blockade provides therapeutic benefit. Reg
Anesth 1993; 18: 277-82.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
46. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
44
78. Bonica JJ, Buckley FP. Regional anesthesia with local anesthetics. In Bonica JJ, (ed.) The management
of pain. 2nd
ed, Vol 2. Philadelphia: Lea & Febiger, 1990: 1883-966.
79. Tenicela R, Lovasik D, Eaglstein W. Treatment of herpes zoster with sympathetic blocks. Clin J Pain
1985; 1: 63-7.
80. Bowsher D. The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Symptom Manage 1997; 13:
327-31.
81. Whitley RJ, Weiss H, Gnann J et al. The efficacy of steroid and acyclovir therapy of herpes zoster in
the elderly. J Invest Med 1995; 43 (Suppl 2): 252ª (abst).
82. Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW et al. A randomized trial of acyclovir for 7 days or
21 days with and without prednisone for treatment of acute herpes zoster N Engl J Med 1994;
330: 896–900.
83. Pappagallo M, Haldey EJ. Pharmacological Management of Postherpetic Neuralgia. CNS Drugs
2003; 17 (11): 771-80.
84. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and
effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389-400.
85. Watson CPN, Evans RJ, Watt VR. Post herpetic neuralgia and topical capsaicin. Pain 1988;
33: 333-40.
86. Watson CPN, Oaklander AL. Postherpetic neuralgia. Pain Practice 2002; 2(4): 295-307.
87. Panlilio LM, Christo PJ, Raja SN. Current management of postherpetic neuralgia. The Neurologist
2002; 8: 339-50.
88. Chabal C, Russell LC, Burchiel KJ. The effect of intravenous lidocaine, tocainide, and mexiletine on
spontaneously active fibers originating in rat sciatic neuromas. Pain 1989 Sep; 38 (3): 333-8.
89. Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves postherpetic neuralgia. Ann
Neurol 1995; 37: 246-53.
90. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a
new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain 1996; 65: 39-44.
91. McQuay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford Univ.
Press, 1998.
92. Jacobson LO, Bley K, Hunter JC et al. Antithermal hyperalgesic properties of antidepressants in a
rat model of neuropathic pain [abstract]. The 14th Annual Meeting of the American Pain Society;
1995 Nov 8-12; Los Angeles, A105.
93. Basbaum AI, Fields HL. Endogenous pain control mechanisms: review and hypothesis. Ann Neurol
1978; 4 (5): 451-62.
94. Little KM, Friedman AH. Postherpetic neuralgia. Seminars in Neurosurgery 2004; 15 (1): 93-8.
95. Watson CP, Chipman M, Reed K et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a
randomized, double-blind, cross-over trial. Pain 1992; 48: 29-36.
96. Watson CP, Vernich L, Chipman M et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia.
Neurology 1998; 51 (4): 1166-71.
97. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ et al. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic
neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage
2000; 20: 449-58.
98. Beaver WT, Wallenstein SL, Rogers A, Houde RW. Analgesic studies of codeine and oxycodone in
patients with cancer. II. Comparisons of oral with intramuscular oxycodone and of oral with
intramuscular morphine and codeine. Pharmacol Ther 1978; 207:101-8.
47. 45
99. Gobel H, Stadler T. Treatment of post-herpes zoster pain with Tramadol. Results of an open pilot
study versus clomipramine with or without levomepromazine. Drugs 1997; 53 (suppl 2): 34-9.
100. Bergouignan M. Cures hemeuses de névralgies faciales essentielles par le diphenthydantoinate de
soude. Rev Laryngol Otol Rhinol Bord 1942; 63: 34-41.
101. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes –
Mechanisms of action and place in therapy. Drugs 2000; 60 (5): 1029-52.
102. Yaari Y, Devor M. Phenytoin suppresses spontaneous ectopic discharge in rat sciatic nerve neuromas.
Neurosci Lett 1985; 58: 117-22.
103. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. Europ J Pain 2002;
6 (suppl. A): 61-8.
104. Chadda VS, Mathur MS. Double blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on diabetic
neuropathy. J Ass Phys Ind 1978; 26: 403-6.
105. Leach MJ, Marden CM, Miller AA. Pharmacological studies on lamotrigine, a novel potential
antiepileptic drug. II. Neurochemical studies on the mechanism of action. Epilepsia 1986:
27: 490-7.
106. Harbison J, Dennehy F, Keating D. Lamotrigine for pain in hyperalgesia. Irish Med J 1997; 90: 56.
107. Canavero S, Bonicalzi V. Lamotrigine control of trigeminal neuralgia. J Neurol 1997; 244: 527-32.
108. Eisenberg E, Alon N, Ishay A et al. Lamotrigine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Eur
J Neurol 1988; 5: 167-73.
109. McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized,
double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83: 105-7.
110. Soderpalm B. Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 2002; 6
(suppl. A): 3-9.
111. Pappagallo M. Preliminary experience with topiramate in the treatment of chronic pain syndromes.
Report. American Epilepsy Society. Orlando, 1999.
112. Field MJ, Holloman EF, McCleary S, Hughes J, Singh L. Evaluation of gabapentin and S-(+)-3-
isobutylGABA in a rat model of postoperative pain. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 1242-6.
113. Dworkin RH, Corbin AE et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia – a randomized,
placebo controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274-83.
114. Fink K, Dooley DJ, Meder WP et al. Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin
in the human neocortex. Neuropharm 2002; 42: 229-36.
115. Kaneko M, Mestre C et al. Intrathecally administered gabapentin inhibits formalin-evoked nociception
and the expression of Fos-like immunoreactivity in the spinal cord of the rat. J Pharmacol Exp Ther
2000; 292: 743-51.
116. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of
postherpetic neuralgia: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1998; 280(21): 1837-42.
117. Goa KL, Sorkin EM. Gabapentin: a review of its pharmacological properties and clinical potential
in epilepsy. Drugs 1993; 46: 409-27.
118. Gillin S, Sorkin LS. Gabapentin reverses the allodynia produced by the administration of anti-GD2
ganglioside, an immunotherapeutic drug. Anesth Analg 1998; 86: 111-6.
119. Hwang JH, Yaksh TL. Effect of subarachnoid gabapentin on tactile-evoked allodynia in a surgically
induced neuropathic pain model in the rat. Reg Anesth 1997; 22: 249-56.
120. Xiao W-H, Bennett GJ. Gabapentin has an antinociceptive effect mediated via a spinal site of
action in a rat model of painful peripheral neuropathy. Pain 1996; 2: 267-73.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
48. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
46
121. Rose MA, Kam PCA. Gabapentin: pharmacology and its use in pain management. Anaesthesia
2002; 57: 451-62.
122. Richens A. Clinical pharmacokinetics of gabapentin. In: Chadwick D, (ed.) New Trends in Epilepsy
Management: The Role of Gabapentin. London: Royal Society of Medicine, 1993; 41-6.
123. Vollmer KO, Van Hodenberg AV, Kölle EU. Pharmacokinetics and metabolism of gabapentin in rat,
dog and man. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 1986; 36: 830-9.
124. Abdi S, Lee DH, Chung JM. The anti-allodynic effects of amitriptyline, gabapentin and lidocaine in
a rat model of neuropathic pain. Anaesthesia and Analgesia 1998; 87: 1360-6.
125. Pan HL, Eisenach JC, Chen SR. Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reverses
allodynia in neuropathic rats. J Pharm Exp Therap 1999; 288: 1026-30.
126. Ramsay RE. Gabapentin toxicity. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, (eds.) Antiepileptic drugs,
4th
ed. New York: Raven Press, 1995; 857-60.
127. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of
pain: a systematic review. B M J 1995; 311: 1047-52.
128. Vollmer KO, Anhut H, Thomann P, Wagner F, Jahncken D. Pharmacokinetic model and
absolute bioavailability of the new anticonvulsant gabapentin. Advances in Epileptology
1989; 17: 209-11.
129. Caviedes BE, Herranz JL. Avances en la fisiopatologia y em el tratamiento del dolor neuropático.
Rev Neurol 2002; 35 (11): 1037-48.
130. Blom S. Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonvulsant drug (G32883). Lancet 1962;
I: 839-40.
131. McCleane G. Pharmacological management of neuropathic pain. CNS Drugs 2003; 17 (14): 1031-43.
132. Martínez-Salio A, Porta-Etessam J et al. Fármacos antiepilépticos e dolor neuropático. Rev Neurol
2001; 32 (4): 345-50.
133. Dam M, Ekberg R, Loyning Y et al. A double blind study comparing oxcarbazepine and
carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res
1989; 3: 70-6.
134. McLean MJ, Schmutz M, Wamil AW et al. Oxcarbazepine: mechanisms of action. Epilepsia 1994;
35 (suppl 3): S5–S9.
135. Wamil AW, Schmutz M, Portet C et al. Effects of oxcarbazepine and 10-hydroxycarbamazepine on
action potential firing and generalized seizures. Eur J Pharmacol 1994; 271: 301–8.
136. Observações pessoais do autor no atendimento a pacientes.
137. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic
neuropathy and postherpetic neuralgia: A quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage
2000; 20: 449–58.
138. Bajwa Z, Fakhoury T, Beydoun A. Trigeminal neuralgia: results of a clinical practice survey of
current treatment approaches. Apresentação de Poster. American Pain Society 22nd Annual Meeting.
2003; March 20-23, Chicago.
139. Edwards K, Dreyer M. Treatment of refractory cutaneous allodynia with oxcarbazepine. Apresenta-
ção de Poster. American Pain Society 22nd Annual Meeting 2003; March 20-23, Chicago.
140. Nascimento OJM, de Freitas MR, Lacerda G et al. Encouraging early results of oxcarbazepine in
newly diagnosed painful peripheral neuropathies. J Pain 2003; 4 (suppl 1): 86.
141. Naylor R, Naylor F. Oxcarbazepine in the treatment of post-herpetic neuralgia in patients who did
not tolerate amitriptyline. J Pain 2003; (4) (suppl 1): 87.
49. 47
142. Criscuolo S, Auletta C, Lippi S, Brogi F, Brogi A. Results of an open-label trial of oxcarbazepine
monotherapy in patients with post-herpetic neuralgia refractory to both carbamazepine and
gabapentin. J Pain 2003; (4) (suppl 1): 29.
143. Bernard EJ Jr., Nashold BS Jr., Caputi F. Clinical review of nucleus caudalis dorsal root entry zone
lesions for facial pain. Appl Neurophysiol 1988; 51: 218-24.
144. White JC, Sweet WH. Pain and the neurosurgeon. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1969.
145. Tindall JT, Odom GL, Vieth RG. Surgical treatment of posherpetic neuralgia. Results of skin
undermining and excision in 14 patients. Arch Neurol 1962; 7: 423-9.
146. Cushing H. Major trigeminal neuralgias and their surgical treatment based on experiences with
332 gasserian operations; varieties of facial neuralgia. Am J Med Sci 1920; 160: 157-64.
147. Teixeira MJ. A rizotomia percutânea por radiofreqüência e a descompressão vascular do nervo
trigêmeo no tratamento das algias faciais. Dissertação de mestrado, Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, 1990.
148. Falconer MA. Intramedullar trigeminal tractotomy and its place in the treatment of facial pain. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1949; 12: 297-311.
149. Friedman AH, Nashold BS, Ovelmen-Levitt J. Dorsal root entry zone lesions for the treatment of
post-herpetic neuralgia. J Neurosurg 1985; 62: 72-6.
150. Friedman AH, Bullitt E. Dorsal root entry zone lesions in the treatment of pain following brachial
plexus avulsion, spinal cord injury and herpes zoster. Appl Neuropgysiol 1988; 51: 164-9.
151. Ishijima B, Shimoji K, Shimizu H, Talhashi H, Suzuki I. Lesion of spinal and trigeminal dorsal
root entry zone for deafferentation pain. Experience of 35 cases. Appl Neurophysiol 1988;
51: 175-87.
152. Sugar D, Bucy PC. Postherpetic trigeminal neuralgia. Arch Neurol Psychiatry 1951; 65: 131-45.
153. Tasker RR, Gervásio TCC, Dolan EJ. Intractable pain of spinal cord origin: clinical features and
implications for surgery. J Neurosurg 1992; 77: 373-8.
154. Hosobuchi Y. The majority of unmyelinated afferent axons in human ventral roots probably conduct
pain. Pain 1980; 8: 167-80.
155. Tsubokawa T, Katayama Y, Uamamoto T, Hirayama T. Deafferentation pain and stimulation of
the thalamic sensory relay nucleus: clinical and experimental study. Appl Neurophysiol 1985;
48: 166-71.
156. Siegfried J – Electrostimulation and neurosurgical measures in cancer pain. Recent results Cancer
Res 1988; 108: 28-32.
157. Mark DJ, Burchiel KJ – Peripheral stimulation for treatment of trigeminal postherpetic neuralgia and
trigeminal posttraumatic neuropathic pain: a pilot study. Neurosurgery 2004; 55: 3.
158. Correa CF. Neuralgia pós-herpética. In: Correa CF (ed): Estimulação elétrica da medula espinal
para o tratamento da dor por desaferentação. Lemos Editorial, São Paulo, 1997, pp 100-03.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
50. NEURALGIA PÓS-HERPÉTICA ASPECTOS GERAIS
48
O conteúdo desta obra é de inteira e exclusiva responsabilidade de seu(s) autor(es),
que não possui(em) vínculo algum com a Novartis Biociências S.A.
Distribuído como cortesia exclusivamente à classe médica.
