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ENFERMEDAD
TROFOBLÁSTICA
 GESTACIONAL
     Int. Jorge Geraldo O.
  Docente: Dr. Victor Araya C.
          Febrero 2012
DEFINICIÓN


Corresponde al conjunto de formas clínico-patológicas
que presentan crecimiento anormal de la placenta


•   Origen en el huevo fertilizado
•   Lesiones desde benignas hasta malignas
•   Componente materno y paterno
•   Muy sensible a agentes citotóxicos
•   Marcador tumoral (hCG)
CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA

Mola hidatiforme

• Completa
• Parcial

Neoplasia Trofoblástica Gestacional
(NTG)
• Mola invasora
• Coriocarcinoma
• Tumor trofoblástico del sitio placentario
EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia:
• EEUU y Europa: 0,57 – 1,1 /1000 embarazos
• Asia: 2 /1000 embarazos
• Chile: 1,4 – 1,6 /1000 embarazos

Factores de riesgo establecidos:
• Extremos de la edad materna (<15 y >40)
  • 1,9 veces mayor para las mujeres >35 y <21 años
  • 7,5 veces mayor para las mujeres >40 años
• Embarazo molar previo
  • 10-20 veces el riesgo de la población en general
• Mutaciones genéticas (gen NLRP7 cromosoma 19q)
• Ascendencia asiática
• Historia de aborto espontáneo (2-3 veces mayor riesgo)
• Relación inversa con la ingesta de β-caroteno y grasas animales
PATOLOGÍA
PATOLOGIA: MOLA HIDATIFORME

Es la forma más frecuente de ETG


80 a 85% de los casos


Ocurre en embarazos genéticamente anormales


Esta compuesta de 2 entidades cromosómica,
clínica e histopatologicamente diferentes:
• Mola completa
• Mola incompleta o parcial
MOLA HIDATIFORME: CARIOTIPO




               Williams' Gynecology text 1st edition 2008
Lurain. Gestational trophoblastic disease I. Am J Obstet Gynecol 2010
Williams Obstetrics, 23rd Edition, 2010
PATOLOGIA: MOLA HIDATIFORME
PATOLOGÍA: MOLA INVASORA


Tumor benigno que surge de la invasión del miometrio de una mola
hidatidiforme

Aproximadamente el 10-17% de las molas hidatiformes evolucionarán a
mola invasora, y alrededor del 15% de estas producen metástasis a
pulmones o vagina.

Suele diagnosticarse clínicamente y no patológicamente sobre la base de
una elevación persistente de hCG después de la evacuación molar y con
frecuencia se tratan con quimioterapia sin un diagnóstico histopatológico.
PATOLOGÍA: MOLA INVASORA
PATOLOGÍA: CORIOCARCINOMA
Enfermedad maligna que se caracteriza por hiperplasia trofoblástica anormal y anaplasia,
ausencia de vellosidades coriónicas, hemorragia y necrosis


Invasión directa al miometrio e invasión vascular ocasionando diseminación a sitios distantes,
más comúnmente pulmones, cerebro, hígado, pelvis y vagina, riñones, intestinos y el bazo.



25% de los casos son precedidos de aborto o embarazo ectópico



25% están asociados con embarazos de término o pretermino



50% derivados de mola hidatidiforme, aunque sólo el 2-3% de las mola hidatidiformes
progresan a coriocarcinoma
PATOLOGÍA: TUMOR TROFOBLÁSTICO
      PLACENTARIO (PSTT)
CLÍNICA
CLÍNICA: MOLA HIDATIFORME COMPLETA

     Metrorragia: entre las 6-16 sem de gestación en el 80-
     90%
     Altura uterina excesiva 28%

     Hiperémesis: 8%

     Preeclampsia precoz: 1%

     Quistes Tecaluteinicos

     Anemia

     Hipertiroidismo
CLÍNICA: MOLA HIDATIFORME
         INCOMPLETA

Metrorragia: 75%


Sintomas de aborto incompleto: 90%

Altura uterina excesiva, hiperémesis, preeclampsia
precoz, Quistes Tecaluteinicos: Poco frecuentes

Diagnóstico generalmente se hace después de la
revisión histológica del legrado
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO

Eco ginecológica


hCG


Confirmación histológico


Rx Tórax


Ex.grales : Hemograma, Fx renal, glicemia, orina,
Coagulación, P. hepático, P. Tiroideas
DIAGNÓSTICO: ECOGRAFÍA
DIAGNÓSTICO: ECOGRAFÍA




ational trophoblastic disease: Epidemiology, clinical manifestations and diagnosis, UpToDate 2012
DIAGNÓSTICO: hCG
• Mola completa: hCG a menudo > 100.000 mUI/mL
• Mola incompleta: hCG preevacuación >100.000 mUI/mL: <10%
• Falsos positivos, “hCG Fantasma”: niveles 800 mUI/ml
     • Rx cruzada con Ac presentes en 3-4% de personas sanas
     • Cierta reactividad cruzada del hCG con la hormona luteinizante

• Para detectar falsos positivos:
   • Determinar el nivel de hCG de orina
   • Solicitar de serie dilución del suero
   • Medición de LH para identificar esta posibilidad y la supresión de la LH
     con anticonceptivos orales
   • Enviar el suero y la orina de la paciente a un laboratorio de referencia
     hCG
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO

“Dado los falsos positivos, la quimioterapia o la cirugía inmediata
se debe evitar, y el paciente debe ser controlado a largo plazo
con hCG y evitar el embarazo. El tratamiento debe llevarse a
cabo sólo cuando hay un aumento sostenido de la hCG o la
aparición de la enfermedad clínica manifiesta”


• Elegir el método más apropiado de evacuación
  • Evacuación por aspiración y legrado: Mantener fertilidad
  • Histerectomia: Paridad cumplida y alto grado de
    persistencia
  • Inducción médica e histerotomía: No recomendado
TRATAMIENTO




Gestational trophoblastic disease: Management of hydatidiform mole, UpToDate 2012
SEGUIMIENTO
SEGUIMIENTO
• Esencial para detectar secuelas (NTG)
  • 15-20% con mola completa y 5.1% con mola parcial

• Curva de hCG:
  • Cada 1-2 semanas hasta 3 negativas sucesivas
  • Luego cada 3 meses durante 6 meses
  • Niveles normales aprox. 2 meses post-evacuación

• ACO después de 6 meses del primer resultado de hCG normal
• Estudio anatomopatológico de la placenta y otros productos de la
  concepción, así como la determinación de hCG 6 semanas después
  del parto en todos los futuros embarazos.
SEGUIMIENTO


La probabilidad de desarrollar enfermedad persistente después
de la evacuación de una mola completa aumenta con:



• hCG preevacuación > 100.000 mUI/mL
• Crecimiento excesivo del útero (> 20 semanas de tamaño)
• Quistes tecaluteínicos > 6 cm de diámetro
  • Los pacientes con ≥ 1 de estos signos tienen una
    incidencia de aproximadamente el 40% de NGT postmolar
    frente al 4% para los que no tienen ninguno.
NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA
   GESTACIONAL (NTG)
NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA
       GESTACIONAL (NTG)

Incluye:

• Mola invasora
• Coriocarcinoma
• Tumor trofoblástico del sitio placentario

Tasa de curación actualmente:
90%
NTG: CLASIFICACIÓN

       LABORATORIO:           IMAGENOLÓGICO

•   Hemograma            •   Rx Torax
•   P. coagulación       •   TC Torax
•   Fx. Renal            •   TC Abdomen y Pelvis
•   P. Hepático          •   RNM Cebrebro
•   Anticuerpos
•   Grupo y Rh
•   hCG
NTG: CLASIFICACIÓN

Los componentes necesarios para diagnosticar TNG postmolar
debe incluir al menos uno de las siguientes:


• Meseta hCG para 4 valores consecutivos por más de 3
  semanas
• Aumento de hCG de ≥ 10% para 3 valores por más de 2
  semanas
• Persistencia de hCG seis meses después de la evacuación
  molar
• Diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma
• Presencia de enfermedad metastásica
NTG: CLASIFICACIÓN FIGO
NTG: CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA OMS
NTG: TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en la clasificación por grupos de riesgo definidos por la etapa y la
puntuación recien mencionados:


Pacientes sin metastasis (estadio I) y de bajo riesgo de metástasis
(estadios II y III con puntuación <7):

• Quimioterapia con un solo agente; tasas de supervivencia cercana al 100%.

Pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo (estadio IV y
los estadios II-III con puntuación ≥ 7):

• Tto más agresivo con quimioterapia multiagente ± quimioterapia adyuvante o cirugía
  para lograr tasas de curación del 80-90%.

El uso del sistema de etapificación FIGO es esencial para determinar la terapia inicial y
asegurar los mejores resultados posibles con la mínima morbilidad.
NTG: TRATAMIENTO BAJO RIESGO
NTG: TRATAMIENTO BAJO RIESO

Las tasas de curación para NTG no metastásico y bajo riesgo de metástasis se
acerca al 100% con el uso de metotrexato en monoterapia inicial o actinomicina D.



Aproximadamente el 20% de los pacientes de bajo riesgo desarrollan resistencia a
los agentes quimioterapéuticos, pero más del 90% se curan con el uso
monoterapia.



Con el tiempo, aproximadamente el 10% de los pacientes requieren quimioterapia
combinada con o sin cirugía para lograr la remisión.
NTG: TRATAMIENTO ALTO RIESGO
NTG: TRATAMIENTO ALTO RIESGO

Las tasas de curación para NTG de alto riesgo son del 80-90% con la terapia multimodal con
quimioterapia intensiva de EMA-CO, junto con la radioterapia adyuvante o la cirugía



Aproximadamente el 30% de los pacientes de alto riesgo no responden al tratamiento de
primera línea o recaen post remisión.



Terapia de rescate con Platino en combinaciones de fármacos, a menudo junto con resección
quirúrgica de los sitios del tumor persistente, dará lugar a la curación de la mayoría de estos
pacientes de alto riesgo con enfermedad resistente.



Incluso los pacientes con metástasis en el cerebro, el hígado y el tracto gastrointestinal tienen
una tasa de supervivencia del 75%, 73% y 50% respectivamente.
TTO: TUMOR TROFOBLÁSTICO DEL SITIO
           PLACENTARIO
  Histerectomía con disección de ganglios linfáticos es el
  tratamiento recomendado debido a la resistencia relativa de estos
  tumores a la quimioterapia y su propensión a la diseminación
  linfática




  La tasa de supervivencia es de aproximadamente 100% para la
  enfermedad no metastásica y 50-60% para la enfermedad
  metastásica
SEGUIMIENTO POST-TTO

Después dela regresión de hCG a la normalidad y la finalización de la quimioterapia, los
niveles séricos de hCG deben ser obtenidos en intervalos de 1 mes por 12 meses.



El riesgo de recaída es de aproximadamente 3% en el primer año después de completar la
terapia, pero es muy bajo después de eso.



La anticoncepción se debe mantener durante el tratamiento y durante 1 año después de la
finalización de la quimioterapia, de preferencia el uso de anticonceptivos orales.



Debido al riesgo de un 1-2% de un segundo caso de enfermedad trofoblástica gestacional en
embarazos posteriores, ultrasonido pélvico se recomienda en el primer trimestre de un
embarazo posterior para confirmar un embarazo normal
SEGUIMIENTO POST-TTO

La mayoría de las mujeres reanudan la función ovárica normal después
de la quimioterapia y no presentan aumento de la infertilidad.




Se aconseja retrasar la concepción un año después del cese de la
quimioterapia para no interrumpir la hCG de seguimiento y permitir la
eliminación de los óvulos maduros que puedan haber sido dañados por
la exposición a los fármacos citotóxicos
BIBLIOGRAFÍA
•   Lurain. Gestational trophoblastic disease. I. Am J Obstet Gynecol 2010

•   Lurain. Gestational trophoblastic disease II: classification and management of gestational
    trophoblastic neoplasia. I. Am J Obstet Gynecol 2011

•   Gestational trophoblastic disease: Epidemiology, clinical manifestations and diagnosis,
    UpToDate 2012

•   Gestational trophoblastic disease: Management of hydatidiform mole, UpToDate 2012

•   Clinical Review. Gestational trophoblastic disease: current management of hydatidiform
    mole. BMJ 2008;337:a1193

•   Savage P. Molar pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist 2008;10:3–8.

•   Williams Obstetrics, 23rd Edition, 2010

•   Williams' Gynecology text 1st edition 2008
FIN


      Gracias…

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Enfermedad trofoblástica Gestacional

  • 1. ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL Int. Jorge Geraldo O. Docente: Dr. Victor Araya C. Febrero 2012
  • 2. DEFINICIÓN Corresponde al conjunto de formas clínico-patológicas que presentan crecimiento anormal de la placenta • Origen en el huevo fertilizado • Lesiones desde benignas hasta malignas • Componente materno y paterno • Muy sensible a agentes citotóxicos • Marcador tumoral (hCG)
  • 3.
  • 4. CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA Mola hidatiforme • Completa • Parcial Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) • Mola invasora • Coriocarcinoma • Tumor trofoblástico del sitio placentario
  • 5. EPIDEMIOLOGÍA Incidencia: • EEUU y Europa: 0,57 – 1,1 /1000 embarazos • Asia: 2 /1000 embarazos • Chile: 1,4 – 1,6 /1000 embarazos Factores de riesgo establecidos: • Extremos de la edad materna (<15 y >40) • 1,9 veces mayor para las mujeres >35 y <21 años • 7,5 veces mayor para las mujeres >40 años • Embarazo molar previo • 10-20 veces el riesgo de la población en general • Mutaciones genéticas (gen NLRP7 cromosoma 19q) • Ascendencia asiática • Historia de aborto espontáneo (2-3 veces mayor riesgo) • Relación inversa con la ingesta de β-caroteno y grasas animales
  • 7. PATOLOGIA: MOLA HIDATIFORME Es la forma más frecuente de ETG 80 a 85% de los casos Ocurre en embarazos genéticamente anormales Esta compuesta de 2 entidades cromosómica, clínica e histopatologicamente diferentes: • Mola completa • Mola incompleta o parcial
  • 8. MOLA HIDATIFORME: CARIOTIPO Williams' Gynecology text 1st edition 2008
  • 9. Lurain. Gestational trophoblastic disease I. Am J Obstet Gynecol 2010
  • 10. Williams Obstetrics, 23rd Edition, 2010
  • 12. PATOLOGÍA: MOLA INVASORA Tumor benigno que surge de la invasión del miometrio de una mola hidatidiforme Aproximadamente el 10-17% de las molas hidatiformes evolucionarán a mola invasora, y alrededor del 15% de estas producen metástasis a pulmones o vagina. Suele diagnosticarse clínicamente y no patológicamente sobre la base de una elevación persistente de hCG después de la evacuación molar y con frecuencia se tratan con quimioterapia sin un diagnóstico histopatológico.
  • 14. PATOLOGÍA: CORIOCARCINOMA Enfermedad maligna que se caracteriza por hiperplasia trofoblástica anormal y anaplasia, ausencia de vellosidades coriónicas, hemorragia y necrosis Invasión directa al miometrio e invasión vascular ocasionando diseminación a sitios distantes, más comúnmente pulmones, cerebro, hígado, pelvis y vagina, riñones, intestinos y el bazo. 25% de los casos son precedidos de aborto o embarazo ectópico 25% están asociados con embarazos de término o pretermino 50% derivados de mola hidatidiforme, aunque sólo el 2-3% de las mola hidatidiformes progresan a coriocarcinoma
  • 15. PATOLOGÍA: TUMOR TROFOBLÁSTICO PLACENTARIO (PSTT)
  • 17. CLÍNICA: MOLA HIDATIFORME COMPLETA Metrorragia: entre las 6-16 sem de gestación en el 80- 90% Altura uterina excesiva 28% Hiperémesis: 8% Preeclampsia precoz: 1% Quistes Tecaluteinicos Anemia Hipertiroidismo
  • 18. CLÍNICA: MOLA HIDATIFORME INCOMPLETA Metrorragia: 75% Sintomas de aborto incompleto: 90% Altura uterina excesiva, hiperémesis, preeclampsia precoz, Quistes Tecaluteinicos: Poco frecuentes Diagnóstico generalmente se hace después de la revisión histológica del legrado
  • 20. DIAGNÓSTICO Eco ginecológica hCG Confirmación histológico Rx Tórax Ex.grales : Hemograma, Fx renal, glicemia, orina, Coagulación, P. hepático, P. Tiroideas
  • 22. DIAGNÓSTICO: ECOGRAFÍA ational trophoblastic disease: Epidemiology, clinical manifestations and diagnosis, UpToDate 2012
  • 23. DIAGNÓSTICO: hCG • Mola completa: hCG a menudo > 100.000 mUI/mL • Mola incompleta: hCG preevacuación >100.000 mUI/mL: <10% • Falsos positivos, “hCG Fantasma”: niveles 800 mUI/ml • Rx cruzada con Ac presentes en 3-4% de personas sanas • Cierta reactividad cruzada del hCG con la hormona luteinizante • Para detectar falsos positivos: • Determinar el nivel de hCG de orina • Solicitar de serie dilución del suero • Medición de LH para identificar esta posibilidad y la supresión de la LH con anticonceptivos orales • Enviar el suero y la orina de la paciente a un laboratorio de referencia hCG
  • 25. TRATAMIENTO “Dado los falsos positivos, la quimioterapia o la cirugía inmediata se debe evitar, y el paciente debe ser controlado a largo plazo con hCG y evitar el embarazo. El tratamiento debe llevarse a cabo sólo cuando hay un aumento sostenido de la hCG o la aparición de la enfermedad clínica manifiesta” • Elegir el método más apropiado de evacuación • Evacuación por aspiración y legrado: Mantener fertilidad • Histerectomia: Paridad cumplida y alto grado de persistencia • Inducción médica e histerotomía: No recomendado
  • 26. TRATAMIENTO Gestational trophoblastic disease: Management of hydatidiform mole, UpToDate 2012
  • 28. SEGUIMIENTO • Esencial para detectar secuelas (NTG) • 15-20% con mola completa y 5.1% con mola parcial • Curva de hCG: • Cada 1-2 semanas hasta 3 negativas sucesivas • Luego cada 3 meses durante 6 meses • Niveles normales aprox. 2 meses post-evacuación • ACO después de 6 meses del primer resultado de hCG normal • Estudio anatomopatológico de la placenta y otros productos de la concepción, así como la determinación de hCG 6 semanas después del parto en todos los futuros embarazos.
  • 29. SEGUIMIENTO La probabilidad de desarrollar enfermedad persistente después de la evacuación de una mola completa aumenta con: • hCG preevacuación > 100.000 mUI/mL • Crecimiento excesivo del útero (> 20 semanas de tamaño) • Quistes tecaluteínicos > 6 cm de diámetro • Los pacientes con ≥ 1 de estos signos tienen una incidencia de aproximadamente el 40% de NGT postmolar frente al 4% para los que no tienen ninguno.
  • 30. NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL (NTG)
  • 31. NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL (NTG) Incluye: • Mola invasora • Coriocarcinoma • Tumor trofoblástico del sitio placentario Tasa de curación actualmente: 90%
  • 32. NTG: CLASIFICACIÓN LABORATORIO: IMAGENOLÓGICO • Hemograma • Rx Torax • P. coagulación • TC Torax • Fx. Renal • TC Abdomen y Pelvis • P. Hepático • RNM Cebrebro • Anticuerpos • Grupo y Rh • hCG
  • 33.
  • 34. NTG: CLASIFICACIÓN Los componentes necesarios para diagnosticar TNG postmolar debe incluir al menos uno de las siguientes: • Meseta hCG para 4 valores consecutivos por más de 3 semanas • Aumento de hCG de ≥ 10% para 3 valores por más de 2 semanas • Persistencia de hCG seis meses después de la evacuación molar • Diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma • Presencia de enfermedad metastásica
  • 37. NTG: TRATAMIENTO El tratamiento se basa en la clasificación por grupos de riesgo definidos por la etapa y la puntuación recien mencionados: Pacientes sin metastasis (estadio I) y de bajo riesgo de metástasis (estadios II y III con puntuación <7): • Quimioterapia con un solo agente; tasas de supervivencia cercana al 100%. Pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo (estadio IV y los estadios II-III con puntuación ≥ 7): • Tto más agresivo con quimioterapia multiagente ± quimioterapia adyuvante o cirugía para lograr tasas de curación del 80-90%. El uso del sistema de etapificación FIGO es esencial para determinar la terapia inicial y asegurar los mejores resultados posibles con la mínima morbilidad.
  • 39. NTG: TRATAMIENTO BAJO RIESO Las tasas de curación para NTG no metastásico y bajo riesgo de metástasis se acerca al 100% con el uso de metotrexato en monoterapia inicial o actinomicina D. Aproximadamente el 20% de los pacientes de bajo riesgo desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos, pero más del 90% se curan con el uso monoterapia. Con el tiempo, aproximadamente el 10% de los pacientes requieren quimioterapia combinada con o sin cirugía para lograr la remisión.
  • 41. NTG: TRATAMIENTO ALTO RIESGO Las tasas de curación para NTG de alto riesgo son del 80-90% con la terapia multimodal con quimioterapia intensiva de EMA-CO, junto con la radioterapia adyuvante o la cirugía Aproximadamente el 30% de los pacientes de alto riesgo no responden al tratamiento de primera línea o recaen post remisión. Terapia de rescate con Platino en combinaciones de fármacos, a menudo junto con resección quirúrgica de los sitios del tumor persistente, dará lugar a la curación de la mayoría de estos pacientes de alto riesgo con enfermedad resistente. Incluso los pacientes con metástasis en el cerebro, el hígado y el tracto gastrointestinal tienen una tasa de supervivencia del 75%, 73% y 50% respectivamente.
  • 42. TTO: TUMOR TROFOBLÁSTICO DEL SITIO PLACENTARIO Histerectomía con disección de ganglios linfáticos es el tratamiento recomendado debido a la resistencia relativa de estos tumores a la quimioterapia y su propensión a la diseminación linfática La tasa de supervivencia es de aproximadamente 100% para la enfermedad no metastásica y 50-60% para la enfermedad metastásica
  • 43. SEGUIMIENTO POST-TTO Después dela regresión de hCG a la normalidad y la finalización de la quimioterapia, los niveles séricos de hCG deben ser obtenidos en intervalos de 1 mes por 12 meses. El riesgo de recaída es de aproximadamente 3% en el primer año después de completar la terapia, pero es muy bajo después de eso. La anticoncepción se debe mantener durante el tratamiento y durante 1 año después de la finalización de la quimioterapia, de preferencia el uso de anticonceptivos orales. Debido al riesgo de un 1-2% de un segundo caso de enfermedad trofoblástica gestacional en embarazos posteriores, ultrasonido pélvico se recomienda en el primer trimestre de un embarazo posterior para confirmar un embarazo normal
  • 44. SEGUIMIENTO POST-TTO La mayoría de las mujeres reanudan la función ovárica normal después de la quimioterapia y no presentan aumento de la infertilidad. Se aconseja retrasar la concepción un año después del cese de la quimioterapia para no interrumpir la hCG de seguimiento y permitir la eliminación de los óvulos maduros que puedan haber sido dañados por la exposición a los fármacos citotóxicos
  • 45. BIBLIOGRAFÍA • Lurain. Gestational trophoblastic disease. I. Am J Obstet Gynecol 2010 • Lurain. Gestational trophoblastic disease II: classification and management of gestational trophoblastic neoplasia. I. Am J Obstet Gynecol 2011 • Gestational trophoblastic disease: Epidemiology, clinical manifestations and diagnosis, UpToDate 2012 • Gestational trophoblastic disease: Management of hydatidiform mole, UpToDate 2012 • Clinical Review. Gestational trophoblastic disease: current management of hydatidiform mole. BMJ 2008;337:a1193 • Savage P. Molar pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist 2008;10:3–8. • Williams Obstetrics, 23rd Edition, 2010 • Williams' Gynecology text 1st edition 2008
  • 46. FIN Gracias…