presentación del antígeno

1. PROCESAMIENTO
Y PRESENTACIÓN
DE ANTIGENO.

2.  Procesamiento del antígeno: es la degradación
del antígeno proteico hasta péptidos.
 Presentación del antígeno procesado: es la
asociación de algunos de esos péptidos con
moléculas codificadas por genes del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC).

3.  Las moléculas MHC de clase I, en una situación
normal se unen a péptidos derivados de
moléculas propias, y en el caso de infección por
un parásito intracelular (virus, ciertas bacterias,
protozoos) se unen a péptidos derivados de
proteínas del patógeno.

4.  Las moléculas MHC de clase II se unen a
péptidos derivados de antígenos exógenos que
previamente han sido introducidos en la célula
presentadora por endocitosis o fagocitosis

6. RESTRICCIÓN DE LAS CÉLULAS T
POR EL HAPLOTIPO PROPIO MHC
 La restricción de las células T por el haplotipo
propio del MHC es el hecho de que los linfocitos
T (sean los CD4+ o los CD8+) sólo pueden
reconocer al antígeno cuando viene
presentado (como péptidos) en la membrana
de una célula con MHC propio (de clase II para
los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos
CD8+).

7. CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO
 Células diana (enfermas por parásitos intracelulares, o tumorales):
presentan péptidos junto con moléculas MHC-I propias para que los
reconozcan los linfocitos TC (CD8+).
 Células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos
asociados con MHC-II, para su reconocimiento por linfocitos TH
(CD4+).

8.  Sus principales características son:
 exhiben moléculas de clase II constitutivamente en sus
membranas
 internalizan antígenos exógenos vía endocitosis y/o fagocitosis,
procesándolos por la ruta endocítica, y presentándolos junto
con moléculas MHC-II de sus membranas
 las principales APC profesionales son
 monocitos/macrófagos
 células dendríticas
 células de Langerhans de la piel
 células B maduras
 células dendríticas tímicas
 células epiteliales tímicas
 (en humanos) células del endotelio vascular.

9. Otros tipos celulares en los que se puede
inducir la expresión de moléculas MHC de
clase II durante una respuesta inflamatoria,
actuando entonces también como
presentadoras:
 fibroblastos de la piel
 células gliales del cerebro
 células b de los islotes del páncreas
 (en animales) células del endotelio vascular.

10. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO
 El sistema inmune ha "previsto" dos rutas
diferentes de procesamiento, según que la
amenaza sea un antígeno endógeno
(intracelular) o exógeno (extracelular). En cada
caso existe una respuesta inmune diferente:
actuación de células T citolíticas (CTL) para el
antígeno endógeno, y producción de
anticuerpos para el antígeno exógeno.

11.  Los antígenos exógenos se procesan por la ruta endocítica,
tras lo cual los péptidos resultantes se unirán a moléculas MHC
de clase II, lo cual dará la señal a los linfocitos T coadyuvantes
(TH).
 Los antígenos endógenos se procesan por la ruta citosólica,
tras lo cual sus péptidos se unirán a moléculas de MHC de
clase I de la célula enferma, que así se convierte en diana
para la actuación de linfocitos T matadores (TC, que en su
forma "ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL).

12. RUTA ENDOCÍTICA DE
PROCESAMIENTO
 Las células presentadoras de antígeno pueden
capturar antígenos proteicos por medio de
fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor,
como es el caso de los linfocitos B, o en versión de
pinocitosis), o incluso por ambos sistemas (como en
el caso de los macrófagos).
 Una vez dentro de la correspondiente vesícula
membranosa, el antígeno viaja a través de los
compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo
de 1 a 3 horas, algunos de los péptidos resultantes
aparecen en la membrana, en el surso de
moléculas MHC de clase II. El resto es excretado
por exocitosis.

13.  reconocimiento del Ag por receptor específico: mIg

 endocitosis mediada por receptor

vesícula recubierta de clatrina

 endosoma temprano (pH 6-6.5)

 endosoma tardío o endolisosoma (pH 5-6)

 (por fusión de vesículas ácidas procedentes del complejo de
Golgi)

 lisosoma (pH 4.5-5)

14.  En cada compartimento de esta ruta existe una variedad de
hidrolasas ácidas, incluyendo abundancia de proteasas: el
antígeno proteico se degrada, y se originan algunos péptidos
de entre 13 y 18 aminoácidos, que se unirán al MHC-II
 Entre las proteasas ácidas requeridas dentro del endosoma
para este procesamiento está las catepsinas B, G y L.

16. RUTA CITOSÓLICA DE
PROCESAMIENTO
 Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas
producidas durante el ciclo intracelular de virus)
se degradan en el citoplasma de la célula
enferma mediante la ruta citosólica. Parece que
esta ruta es igual o muy parecida a la que existe
en todas las células sanas como mecanismo de
renovación (turnover) de proteínas

17.  proteína a degradar

 sometida a la actuación del complejo ubicuitinizante

 la proteína queda "marcada" con varias ubicuitinas
 unidas a grupos e -amino de lisinas

 la proteína así marcada pasa por el interior hueco del
proteosoma (una partícula cilíndrica a base de sucesivos
anillos de subunidades de varios tipos de proteínas), que
funciona como un complejo proteolítico

 salen varios péptidos derivados de la proteína original

18.  El proteosoma es un gran complejo
multicatalítico, formado por 28 subunidades ,
que degrada proteínas marcadas por la
ubicuitina. Su estructura es la de un cilindro
hueco a base de 4 anillos, cada uno con 7
subunidades.

21. ENSAMBLAJE DE LAS MOLÉCULAS
MHC Y PRESENTACIÓN DEL
ANTÍGENO
La presentación del antígeno consiste en la asociación
intracelular de los péptidos derivados de su previo
procesamiento con moléculas MHC, con el
desplazamiento de los complejos MHC-péptido a la
membrana celular.
 Las moléculas MHC de clase I se asocian con el péptido en
el interior del retículo endoplásmico rugoso.
 Las moléculas MHC de clase II parece que se asocian con
el péptido a nivel de algún compartimento endosómico.
A unión del péptido a la molécula MHC origina la
estabilización de las cadenas constituyentes de dicho
MHC.

22. ENSAMBLAJE Y ESTABILIZACIÓN DE LAS
MOLÉCULAS MHC-I, Y PRESENTACIÓN DE
PÉPTIDOS PROCEDENTES DE
PROCESAMIENTO CITOSÓLICO (RUTA PARA
ANTÍGENOS ENDÓGENOS)
 La cadena a del MHC-I recién sintetizada se asocia en el
interior del REr con la proteína calnexina, que retiene a
dicha cadena en una conformación parcialmente
plegada.
 Luego, la 2-microglobulina recién introducida al lumen
del REr, se une a la cadena a con lo que la calnexina
queda desplazada. (El complejo :2-m está aún en una
configuración parcialmente plegada).
 Mientras tanto, los péptidos antigénicos procedentes de
procesamiento en el proteosoma van a entrar al REr por
un sistema específico, llamado complejo de transporte
de péptidos antigénicos.

24.  El complejo a:b2-m se une ahora a la porción intraluminal del
TAP-1. En cuanto un péptido de tamaño y caracteres
adecuados entra por el transportador TAP, se une al surco de
la molécula MHC-I, y es entonces cuando ésta adquiere la
configuración definitiva, estable y plegada.
 El complejo formado por el MHC-I unido al péptido abandona
el REr, viajando por el sistema de vesículas que lo transportará
a la superficie celular, de modo que finalmente quedará
expuesto al exterior: ya tenemos al péptido presentado por el
MHC-I. Los péptidos que no se hayan unido regresan al citosol
por un sistema diferente de transporte al del TAP.

26. ENSAMBLAJE Y ESTABILIZACIÓN DE MHC-II,
Y PRESENTACIÓN DE LOS PÉPTIDOS
PROCEDENTES DE PROCESAMIENTO
ENDOCITICO (RUTA PARA LOS ANTÍGENOS
EXÓGENOS)
Las dos cadenas (a y b) del MHC-II se
sintetizan por separado en ribosomas
igualmente adosados al REr, y en el lumen
se ensamblan. Ahora bien, hasta que no
reciba el péptido, el MHC-II por sí solo es
inestable. En un primer momento, la
molécula MHC se asocia con la calnexina,
pero más tarde ésta es desplazada por la
llamada cadena invariante (Ii)

27. La cadena invariante Ii forma trímeros (Ii)3, y cada una de las
unidades de Ii se asocia con una molécula de MHC, de modo
que cubre el surco de cada MHC-II. Esta unión Ii:MHC-II
permite:
 Que el surco de MHC quede bloqueado, con lo que en el caso
de células presentadoras de Ag (que por ser células somáticas
nucleadas también están procesando péptidos endógenos que
deben ser asociados con MHC-I) se evita que los péptidos
derivados de procesamiento citosólico puedan unirse al MHC-II.
 Que la molécula MHC-II pueda viajar desde el REr a un
compartimento endosómico de pH bajo donde se encontrará
con péptidos derivados de endocitosis/fagocitosis.

29.  Así pues, los complejos Ii:MHC-II viajan por vesículas
hasta un tipo de compartimento ácido, donde
permanecen unas 2-4 horas. Durante este tiempo la
cadena Ii es rota ordenadamente por proteasas
(como la catepsina L) en varios sitios, de modo que
la MHC-II queda unida a un fragmento (llamado
CLIP) que sigue cubriendo su surco. En algún
momento de este proceso la vesícula "ascendente"
que contiene CLIP:MHC-II se fusiona con una
vesícula "descendente" que contiene péptidos
procedentes de endocitosis/fagocitosis de
antígenos exógenos.

30.  Posteriormente ocurre el desplazamiento de
CLIP, debido a que ahora MHC-II se asocia con
la molécula HLA-DM (se trata de una forma
especial de MHC-II dedicada a esta tarea, y sin
capacidad de unir péptidos).Esta misma HLA-DM
cataliza ahora la entrada de péptidos al surco
de la MHC-II, con lo que éste queda
estabilizado.

31.  Finalmente el MHC-II unido al péptido termina de
hacer su viaje "ascendente": la vesícula
membranosa se fusiona con la membrana
celular, quedando expuesto al exterior el
complejo MHC-II unido fuertemente al péptido
(el pH neutro del exterior estabiliza aún más la
unión).

32. CONCLUSIÓN
 las células presentadoras de antígeno (APC)
expresan simultáneamente MHC-II (por ser APC
profesionales) y MHC-I (por ser células nucleadas
somáticas). La explicación reside precisamente en
el hecho de que el complejo MHC-II es "cubierto" a
nivel de su surco por la cadena invariante (Ii), lo que
evita que péptidos endógenos procedentes de la
ruta citosólico ocupen dicho surco.

33.  En caso inmunopatológica parece que ciertas
formas de diabetes autoinmunes dependen de
defectos en los transportadores de clase I
(proteínas TAP) que impiden que durante la
maduración tímica se les enseñe a los timocitos
ciertos péptidos de proteínas propias. La secuela
de esto es que no se eliminan los
correspondientes clones de linfocitos T
autorreactivos, los cuales podrán atacar a
moléculas propias durante la vida adulta.

34. Gracias