Revisión de las características virológicas, epidemiológicas y clinicas de infecciones de virus transmitidas por artropodos, dengue, zika y chikungunya
4. Generalidades
Emerge de África
durante la época del
comercio de esclavos
desde el siglo XV al XIX
Expansión a Asia desde
el sigo XVII al XIX
Las áreas geográficas
han aumentado debido
a un segundo vector,
Aedes albopictus
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
5. Generalidades
Virus de RNA de
sentido positivo
• Genero flavivirus
Perteneciente a la
familia flaviviridae
• DNV 1 – DNV 44 serotipos
• 390 millones de casos
• 96 millones con manifestaciones clínicas
Incidencia anual
nat rev immunol 2015 dec; 15(12): 745 - 59
6. Virus del Dengue
Virus de RNA
monocatenario
• 50 nm de
diámetro
3 proteínas
estructurales
• Proteína de la
capside (C)
• Proteína
precursora de
membrana (prM)
• Proteína de
envoltura (E)
7 proteínas no
estructurales
• NS1
• NS2A
• NS2B
• NS4A
• NS4B
• NS5
nat rev immunol 2015 dec; 15(12): 745 - 59
8. Características virológicas
Existen dos
ambientes de
transmisión
Urbano o
endémico donde
los humanos y
mosquitos son los
únicos huéspedes
conocidos
Selvático, donde
la transmisión
ocurre entre
primates no
humanos
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
9. Características virológicas
Existen variaciones antigénicas sutiles entre genotipos del
mismo serotipo.
• Sin relevancia clínica
La infección con un serotipo brinda inmunidad prolongada
específica, pero de corta duración para otros sertipos
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
10. Inmunopatogénesis
Factores de riesgo para enfermedad grave
Joven
Género
femenino
Obesidad Cepa viral
Mutaciones
del MHC I
secuencia B
Fosfolipasa
C
Segunda
infección
por un
serotipo
diferente
Infección
mas
efectiva
mediada
por
anticuerpos
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
11. Clasificación
La mayoría de las
infecciones son
asintomáticas
Pero puede variar
hasta enfermedad
fulminante
Previamente se
clasificaban como
dengue o dengue
hemorrágico
• Fiebre de 2 a 7 días
• Prueba de torniquete
positiva
• Trombocitopenia menor a
100 x 10e9
• Evidencia de fuga capilar
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
12. Clasificación
Clasificación
Dengue, aquel que
se recupera sin
complicaciones
mayores
Dengue grave
Fuga capilar que
provoca choque o
Derrame pleural
Síndrome
hemorragiparo
Falla orgánica
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
13. Cuadro clínico
Incubación de 3 a 7 días
El cuadro se divide en 3 fases
Febril
Critica; al momento
de la defervecencia
Recuperación
espontánea
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
21. Tratamiento
Tolerancia a la vía
oral
• Sintomático ambulatorio,
con datos de alarma
• Biometría hemática
(plaquetas y hematocrito)
En condiciones graves,
tratamiento hospitalario
• TA < 90/60
• Hematocrito > 50%
• Plaquetas menores a 50, 000
• Síndrome hemorrágico
Hemoderivados según
requerimientos
N Engl J Med 2012;366:1423-32.
32. Vectores
Los principales vectores
son los mosquitos
Aedes aegypti
Aedes albopictus
Otros vectores
A. furcifer, A. vittatus, A. fulgens, A.
luteocephalus, A. dalzieli, A. vigilax y A.
camptorhynchites.
Otras especies: Culex annulirostris,
Mansonia uniformis y Anopheles
stephensi, han sido ocasionalmente
implicados como vectores
Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123
33. Biología y etiopatogenia
En humanos, la infección es de instauración rápida y típicamente con una
duración de 5 – 7 días
Con la característica de ser virus con envoltura y monocatenarios de RNA
El virus chikungunya es un alfavirus miembro de la familia Togaviridae
Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
34. N Engl J Med 2015;372:1231-9.
Antiviral Research 99 (2013) 345–370
36. Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
Control inmune innato
del virus chikungunya
37. Clínica
Después del contagio, CHIKV se replica en la piel,
Diseminación hematógena a hígado y articulaciones
A la incubación de 2 – 4 días le sigue la instauración aguda de
la enfermedad clínica sin fase prodrómica
Fiebre alta, rigidez, cefalea, fotofobia, rash petequial o
maculo-papular y dolor articular incapacitante
La presentación asintomática se ve en el 15%
Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
42. Chikungunya grave
La enfermedad grave
en personas sanas
ocurre en los
extremos de la vida.
En los adultos, la
enfermedad grave se
presenta cuando
existe una condición
predisponente
La enfermedad grave
se caracteriza
presenta como
• Encefalitis
• Alteraciones
cardiovasculares
• Alteraciones respiratorias
• Lesión renal
• Miocarditis
Antiviral Research 121 (2015) 120–131
45. Chikungunya grave
La transmisión fetal se ha reportado, provocando
sintomatología neurológica grave.
La prevalencia de transmisión materno – fetal es baja (0.25%
antes de las 22 semanas).
Las complicaciones hemorrágicas son excepcionales, y
pueden sugerir diagnóstico alterno como la co-infección con
dengue o comorbilidades como hepatopatía
Antiviral Research 121 (2015) 120–131
46. Chikungunya crónico
El dolor
articular puede
persistir por
semanas y
hasta años
La proporción de pacientes con
síntomas crónicos disminuye con el
tiempo
88 – 100% las
primeras 6
emanas
Menos del 50%
a los 3 – 5 años
El tiempo que
requiere la
curación total
se desconoce
Antiviral Research 121 (2015) 120–131
47. Diagnóstico
Se basa en base a las características
clínicas, epidemiológicas y de laboratorio
Cuadro clínico compatible sin
explicación por otra causa
médica se considera cuadro
posible de chikungunya
Se convierte en probable con
el antecedente de visita a
áreas epidémicas.
Lancet 2012; 379: 662–71
51. Tratamiento
Consiste en tratamiento de sostén
Analgésicos y sintomáticos
• Cloroquina por su actividad antiinflamatoria
• Metotrexate e inmunomoduladores
Ningún antiviral ha mostrado ser efectivo In vivo
56. Generalidades
Aislado en mosquitos Aedes africanus en 1947 en el bosque de Zika,
Uganda
La enfermedad se describió en Nigeria en 1953, durante los siguientes 57
años solo se describieron 13 casos.
En 2007, en las islas del estado de Yap, de la Federación de Estados de
Micronesia, reporte de 5000 infecciones, en una población de 6700
habitantes.
N Engl J Med 2016;374:1552-63
58. Generalidades
Brotes subsecuentes en la Polinesia Francesa en 2013 – 2014, involucrando a mas de 32000 personas; casos
similares a los registrados en Yap, sin embargo se registraron casos de síndrome de Guillan – Barre.
Virus Zika fue identificado en América en 2015 en un brote de enfermedad exantemática en Bahia, Brasil,
en diciembre de 2105 se estimaban 1.3 millones de casos.
En octubre de 2015, se reporta el primer caso fuera de Brasil en Colombia y para marzo de 2016, 51 473
casos se han reportado.
En Septiembre de 2015 se reporta aumento de la incidencia de microcefalia, en las áreas donde se reportan
casos de Zika, para febrero de 2016 se reportan mas de 4300 casos de microcefalia.
N Engl J Med 2016;374:1552-63
67. Transmisión
En las áreas selváticas de África tiene un ciclo de transmisión que
incluye a primates no humanos y especies selváticas de Aedes.
En áreas urbanas y suburbanas, el ciclo vital en humano – mosquito –
humano.
Existen dos vectores, A. aegyoti y A. albopictus, responsables casi del
100% de los casos
• A. hensilly y A. polynesiensis pudieron ser ventores en los casos en Yap y la Polinesia
Francesa
N Engl J Med 2016;374:1552-63
69. Transmisión
Transmisión vertical del virus en el embarazo
• RNA viral en liquido amniótico y tejido cerebral de niños que nacen con
microcefalia y fallecen posterior al nacimiento
La transmisión sexual
• RNA viral en liquido seminal hasta 62 días después del inicio de los
síntomas.
La transmisión sanguínea es probable
N Engl J Med 2016;374:1552-63
70. Cuadro clínico
Enfermedad febril
• Periodo de incubación es
desconocido
• Se sospecha que es menor a 1
semana, similar a otros
flavivirus
• La viremia se detecta asociada
al cuadro clínico, pero no
después
Cuadro típico
• Eritema maculo – papular (90%)
• Fiebre (65%)
• Artritis o artralgias (65%)
• Conjuntivitis no purulenta (55%)
• Mialgias (48%)
• Cefalea (45%)
• Dolor retroorbital (39%)
• Edema (19%)
• Vómito (10%)
N Engl J Med 2016;374:1552-63
72. Cuadro neurológico
Aumento en la
incidencia de
síndrome de
Guillain – Barre
Meningoencefalitis Mielitis aguda
N Engl J Med 2016;374:1552-63
73. Efectos fetales
El mayor riesgo de microcefalia es durante el primer trimestre.
Reporte preliminar de defectos fetales en Brasil se presentan en 29% de las mujeres
con infección por Zika durante el embarazo
Abortos y óbitos se asociaron con la infección que ocurre entre la 6 y 32 semanas de
gestación.
Anormalidades oculares ocurren en el 10 – 29% delos pacientes, la más común es la
hiperpigmentación focal, atrofia corioretininana y anormalidades del nervio óptico.
N Engl J Med 2016;374:1552-63
Virus maduros o parcialmente maduros son infecciosos
Inicia con la unión del virion se une directamente a cualquiera de varios grupos de receptores celulares o cuando la fracción Fc de un complejo antígeno anticuerpo que contenga al virus dengue se una al receptor Fc en la célula objetivo
Penetra a la célula por endocitosis
Ambiente ácido de la vesicula endosomal provca cambios conformacionales en el virion, provocando trimerización de la proteína de envoltura. Esto expone los péptidos de fusión, y media la unión de mebranas del virion y el endosoma, lo que libera la nucleocapside al citoplasma y al retículo endoplásmico
EN el RE el material genético se traslada a una sola poliproteina que es procesada por proteasa viral y del huésped
Despues de la replicación, continua con la transcripción y amplificación de RNA Viral
Síntesis de nuevas proteína capsular y empaquetamiento de nueva capside
Ensamblaje de nuevos viriones inmaduros en la superficie del RE
Viriones inmaduros se transportan al sistema trans- Golgi, donde los cambios en el pH inducen cambios conformacionales y provocan la expresión de los sitios de unión
Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero
PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus
Palabra en makondo “que se dobla”
Los primeros casos fueron descritos en Tanzania en los 1950’s.
El primer brote urbano se reporto en Bangkok en 1960, seguido de pequeños brotes en la India entre 1963 y 1973
La primera gran epidemia se reporto en Kenia en 2004 y en 2005 se reportaron 250 000 casos en La isla de La Reunión (dependencia francesa) en el Océano Indico
Desde la cuenca del Indico, se disemino a más de 18 países de Europa, América y Asia
A. aegypti y albopictus son especies invasivas
Habitan en regiones tropicales y templadas entre los paralelos 35 Norte y 35 Sur
A. aegypti tiene habitos domesticos y peridomesticos
A. albopictus tiene hábitos selváticos y proliferan en ambientes silvestres, responsable de la transmisión rural
Los alfavirus se componen aproximadamente de 30 miembros, algunos no infecciosos para los humanos, sin embargo otros altamente infecciosos.
Pueden ser divididos en virus del nuevo y del viejo mundo, cada uno de ellos con una evolución diferente en cuanto a la interacción con s huésped y diferencia en su patogenicidad, trofismo celular y tisular, citotoxicidad e interacción con la respuesta inmune
Se considera “punto ciego”
Por sus características clínicas se pueden dividir en aquellos asociados a encefalitis (nuevo mundo) y aquellos a poliartritis y rash
Chinkungunya pertenece a los alfavirus artritogenicos
La organización del virus chikungunya incluye 4 proteína no estructurales (nsP1 – nsP4), y 1 proteína estructural, proteína C (capside), proteínas de envoltura (E1- E3) y un fragmento, 6K/TF, que son productos de transcripción del mismo gen
Su genoma es monocatenario de RNA de aproximadamente 12 kb
El virión esta encapsulado en una envoltura eicosaedrica lipídica de 60 – 70 nm de diámetro
El tejido linfoide, hígado, sistema nervioso central, articulaciones y tejido muscular son los tejidos objetivo para virus chikungunya.
Virus chikungunya produce niveles detectables de INF I, 3 horas después de la infección, desencadenado por los receptores de reconocimiento de patrones(PRRs) que detectan patrones moleculares asociadas a patógenos (PAMPS)
Incluyen glicoproteínas de membrana, cadenas simples o dobles de RNA y ADN no metilado
Existen 2 tipos de PRRs, los receptores tipo Toll, en la membrana plasmática y compartimentos endoplasmáticos y los receptores inducibles de acido retinoico (RIG – I) localizados en el citoplasmas
Producción de IgM e IgG se detectan durante la fase aguda
Tienen una gran capacidad neutralizante contra el virus chikungunya
En la fase aguda, la carga viral puede alcanzar 10 x 10e8 articular virales por ml, y los niveles séricos de Interferon I es de 0.5 a 2 ng/ml acompañado por una respuesta inflamatoria mediada por citosinas y quimiocinas.
La fase aguda puede durar de pocos días a un par de semanas.
El dolor articular recurrente, que puede durar años, se presenta en 30 – 40% de los casos, no se asocia a infección crónica , ya que no se aísla el virus en estos pacientes y se considera que las manifestaciones son mediadas por respuesta autoinmune
El diagnóstico se puede realizar por métodos directos o indirectos
Directos : Rt PCR, cultivo viral
Indirectos: Detección de anticuerpos IgM o IgG
los anticuerpos IgM se hacen detectables por ELISA antes de las 2 semanas
Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero
PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus
Rivavirina muestra actividad in vitro contra CHIKV
En América, ambos vectores tienen poca competencia vectorial (la capacidad intrínseca del vector de transmitir un agente infeccioso), sin embargo A. aegytpi puede tener una gran capacidad vectoria (la capacidad en general de in vector de transmitir un patógeno en un lugar y tiempo especíico)
Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero
PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus