Hipersensibilidad a metales en dispositivos médicos y prótesis

Sesión: Hipersensibilidad a
dispositivos médicos y prótesis
Profesor Asesor: Dra. Alejandra Macías Weinmann
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
17 de agosto del 2016

Introducción
• El uso de metales dentro de la medicina ha ido
aumentando en los últimos años. Los pacientes se
exponen a metales desde fuentes externas hasta
implantes metálicos.
• Por lo tanto, se ha observado la presencia de
hipersensibilidad tanto cutánea como sistémica.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Antecedentes históricos
1880
Eccema por
contacto a
níquel
observado
en industria
de acero.
1923
Se introducen el
cobalto y cromo
como aleaciones. 1925
Schittenhelm y
Stockinger:
primera prueba de
parche para
confirmar
hipersensibilidad a
níquel.
1946
El titanio es
introducido.
The Many Faces of Nickel Allergy. International Journal of Dermatology 2012, 51, 523–530
Gibson et al. Biocompatibility of orthopaedic implants. Society for biomaterials. 2016
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Primer caso reportado de paciente con hipersensibilidad a implante de
acero inoxidable en rodilla.
Reacción eccematosa generalizada.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Definición
• Los implantes quirúrgicos tienen amplio uso
terapéutico, entre los más frecuentes son:
Pacheco. Allergy to Surgical Implants J Allergy Clin Immunol Pract vol 3, No 5. 2015
Recambio de
articulaciones
Trastornos de
columna y pectum
excavatum
Aparatos cardiacos
(stents,
marcapasos,
válvulas)
Implantes
ginecológicos
Dentales
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Definición
• La reacciones de hipersensibilidad a metales
pueden ser locales o sistémicas, siendo la cutánea
la más frecuente.
• Dermatitis sistémica por contacto (SCD): ocurre en
personas sensibilizadas al ser expuestos a haptenos
de manera sistémica (vía oral, por inhalación o
implantes).
Schimizu, Yoshihisa. Dermatology Research and Practice 2012 Volume 2012,
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Alergia por contacto: condición asintomática definida
por una respuesta inmunológica en un individuo
seguido de una exposición repetida o prolongada en la
piel (o tras la inserción de un implante) de algún
alérgeno en particular.
• La reexposición del alérgeno a concentraciones
adecuadas en la superficie corporal resultará en
dermatitis o rechazo a implantes.
Thyssen et al. Pragmatic approach to the clinical work-up of patients with putative allergic disease to
metallic orthopaedic implants before and after surgery. British Association of Dermatologists 2011
164, pp473–478
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Epidemiología
• No se conoce con exactitud la hipersensibilidad a
metales.
• Se estima que un 5-15% de pacientes presentan
complicaciones cutáneas postimplante por alergia
al metal.
• La alergia al níquel es la causa más común.
• Mayor frecuencia en mujeres (10%) que hombres
(2%).
Schalock et al. Hypersensitivity reactions to metallic implants – diagnostic algorithm and suggested patch
test series for clinical use. Contact Dermatitis, 2012. 66, 4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Schalock et al. Hypersensitivity reactions to metallic implants – diagnostic algorithm and suggested patch
test series for clinical use. Contact Dermatitis, 2012. 66, 4–19
0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16%
Níquel
Cobalto
Dicromato de potasio
Paladio
Porcentaje de sensibilización a
metales
Níquel Cobalto Dicromato de potasio Paladio
15%
7.8%
5%
3%
Dra. de Lira
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Níquel
• Es un elemento
químico que es ubicuo
y utilizado con gran
frecuencia a nivel
mundial.
Dra. de Lira
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• Es elaborado en
conjunto con acero y
una variedad de
aleaciones que
contienen cobalto,
paladio, titanio, oro y
magnesio.
Schimizu, Yoshihisa. Dermatology Research and Practice 2012 Volume 2012
Hsu et al: Nickel Allergy Manifestations. Pediatric Dermatology Vol. 28 No. 3 276–280, 2011
Alérgenos positivos más comunes
por níquel
Joyería
Armazón de lentes
Hebilla de cinturones
Botones de pantalones
zippers
monedas
llaves
Dra. de Lira
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• En los años 60 y 70s, las prótesis utilizadas para la
artroplastía de cadera eran metal con metal, siendo
el níquel el elemento principal.
• Gradualmente se fue incorporando el uso de
prótesis de metal con polietileno.
Thyssen et al. Contact allergy and human biomonitoring – an overview with a focus on metals. Contact
Dermatitis, 65, 125–137
Dra. de Lira
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Paladio
El• paladio y níquel son materiales que se utilizan
con frecuencia en aleaciones con otros metales.
Ambos• pertenecen al grupo X, sugiriendo
propiedades químicas semejantes.
Tillman et al. Usage test with palladium-coated earrings in patients with contact
allergy to palladium and nickel. Contact Dermatitis, 69, 288–295
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Se ha descrito reactividad cruzada, contaminación
y sensibilización múltiple como posibles causas de
asociación alérgica del níquel y paladio.
Tillman et al. Usage test with palladium-coated earrings in patients with contact
allergy to palladium and nickel. Contact Dermatitis, 69, 288–295
Dra. de Lira
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Faurschou et al. Metal allergen of the 21st century – a review on exposure, epidemiology and clinical
manifestations of palladium allergy. Contact Dermatitis 64, 185–195
Otros
3%
Joyería
16%
Electrónica
15%
Dental
12%Química
5%
Autocatálisis
49%
Demanda de paladio en el 2006 de acuerdo a la United Nations
Conference on Trade and Development
(http://www.unctad.org/infocomm/anglais/palladium/uses.htm
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Faurschou et al. Metal allergen of the 21st century – a review on exposure, epidemiology and clinical
manifestations of palladium allergy. Contact Dermatitis 2011: 64, 185–195
Desarrollo de alergia a paladio sin alergia concomitante a níquel
en pacientes con dermatitis y probados con prueba de parche.
Dra. de Lira
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Factores de riesgo
Prótesis de articulaciones/rechazo
previo a implantes.
Dermatitis por contacto previa.
Tabaquismo
Trabajadores de la construcción, mecánicos,
industria electrónica y estilistas.
Dra. de Lira
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Factores de riesgo
• La disfunción de la barrera
epidérmica en la dermatitis
atópica con mutación del
gen de filagrina facilita la
penetración de haptenos-->
mayor sensibilización por
contacto.
Filaggrin gene defects and the risk of developing Allergic disorders, RinkoOsawaet. AllergologyInternational, Vol.60, No.1,
2011.
Dermatitis atópica con
mutaciones de Filagrina
Respuesta inmune
Th2
Asma y rinitis
alérgica
Dra. de Lira
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Fisiopatología
Los metales• electrofílicos tienen la habilidad para ionizar y
reaccionar con proteínas, formando complejos reconocidos
por células dendríticas = sensibilización.
Gibson et al. Biocompatibility of orthopaedic implants. Society for biomaterials. 2016
Imagen por: Chrisoula Toupadakis Skouritakis, Ph.D
Dra. de Lira
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• Restos metálicos inducen reactividad inmunológica
incluyendo reacciones de hipersensibilidad tardía.
• Se ha sugerido que causan hasta 5% de rechazo de
artroplastías 7 años después de cirugía.
164, pp473–478
Dra. de Lira
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• Partículas grandes
(150 nm-10 µm)
son fagocitados por
macrófagos.
• Ocurre
presentación
de antígeno a
linfocitos T
circulantes.
Reacción•
de
hipersensibilidad
tardía.
164, pp473–478
Dra. de Lira
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Robbins, Cotran PATHOLOGY BASIS OF DISEASE 9th Edition El Sevier
Inflamación
Lesión a tejido
Tejido normal
APC o antígeno de tejido
CD4
Citocinas
Hipersensibilidad tardía
Dra. de Lira
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• Niveles significativos de iones metálicos han sido
encontrados en tejidos capsulares/periprostéticos,
sitios extracutáneos/hígado, bazo y nódulos
linfáticos) así como orina y suero de pacientes con
artroplastía de cadera.
Schalock et al.. Hypersensitivity reactions to metallic implants. 2012 contact dermatitis, 66,
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Hallab et al encontraron producción elevada de
interferón (IFN) a metales en pacientes con
artroplastía, comparado con los controles.
Dra. de Lira
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Implantes ortopédicos
• Correlación entre reactividad linfocitaria y niveles
de iones metálicos séricos con hipersensibilidad a
metales.
• Las pruebas de parche positivas a metales son más
frecuentes en aquellos con artroplastías metal con
metal que en controles.
Schalock et al.. Hypersensitivity reactions to metallic implants. 2012 contact dermatitis, 66,
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• El término sensibilidad a metales –como causa de
cirugía de revisión- ha sido documentada en 5.7%
de implantes de cadera y 0.9% de prótesis de
hombro.
Thomas et al. Patch testing with metal alloy discs Journal of the German Society of
Dermatology. 1610-0379/2015/1310 c
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Ginecología
• La mayoría de los implantes metálicos son aparatos
anticonceptivos.
• Los dispositivos intrauterinos (IUCDS) contienen
cobre.
• Hay tres casos de dermatitis sistémica alérgica
resultando de IUCDs que se resolvieron al retirar
aparato.
Schalock et al. Hypersensitivity reactions to metallic implants. 2012 contact dermatitis, 66,
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Aparatos dentales
• Niños y adultos están expuestos a níquel intra-oral
por medio de aparatos ortopédicos (como frenos
dentales) con aleaciones que contienen hasta 50%
de níquel.
Fors et al Nickel allergy and orthodontic appliances. Contact dermatitis, 67, 342–350
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Dentales
• Potenciales grupos de alérgenos incluyen
aleaciones de metales con titanio, cobalto y cromo
(Co-Cr) en conjunto con anestésicos locales.
• La prevalencia en pacientes dentales a una reacción
alérgica cutánea debido a coronas de cloruro de
paladio es de 7.4%.
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Raap et al. Contact allergy to dental materials JDDG; 2012 10:391–396
Series de pruebas del German Contact
Dermatitis Research Group para metales
de uso dental
Amalgama (zinc) 5%
Tiosulfatoaurato de
sodio
0.25%
Cloruro de paladio 1.0%
Cloruro de estaño 0.5%
Amalgamas con
aleaciones (plata,
cobre, estaño, zinc)
20%
Amoniato de
mercurio
1.0%
Dra. de Lira
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Aparatos cardiacos
• Los stents coronarios utilizados en Estados Unidos
han sido de acero inoxidable y aleaciones de
cobalto-cromo y platino desde 1997.
• Se han reportado casos de trombosis o reestenosis
en pacientes con hipersensibilidad a estos metales.
4–19
Dra. de Lira
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• La reestenosis de stents
ocurren en 16-33% de los
casos de stents metálicos.
4–19
Alérgenos en marcapasos y desfibriladores
Alérgenos confirmados Alérgenos no confirmados
Cables/electrodos
Silicon Molibdenum
Niquel Plata
Cobalto Iridium
Cromo Platino
Paladio
Cubierta
Titanio Vanadium
Aluminio -
Otros
Acelerador de hule -
Resina epoxi -
Endurecedor de epoxi -
Mercurio -
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Se encontró que el
antecedente de
alergia a metal no
se relacionó a
cirugías de
reintervención o
eventos adversos
posteriores.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Cuadro clínico
Thyssen et al . Clinical work-up of patients with orthopaedic implant failure. British Association of
Dermatologists 2011 164, pp 473–478
Dermatitis
localizada o
sistémica
• Urticaria
• Vasculitis y
reacciones
bullosas
• Cicatrización
inadecuada
de heridas
sobre sitio de
implante.
Disfunción
del
implante,
inflamación
crónica
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Cousen and Gawkrodger metal allergy and new orthopaedic implants. Contact
dermatitis, 66, 55–62 2011
Carácterísticas de aflojamiento de prótesis
Dolor al deambular
Limitación en rotación de extremidad
Radiolucidez alrededor de prótesis en radiografía
Biopsia de tejido peri-implante puede mostrar reacción a
cuerpo extraño a polietileno o metales.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Allergo J Int 2014; 23: 179–85
Implante de materiales y posibles
Tipo de implante Reacción alérgica descrita
Material de osteosíntesis Pobre cicatrización de herida,
eccema, retraso en resolución
de fracturas
Alambre de acero inoxidable-
Kirschner
Pobre cicatrización de herida,
eccema, osteomielitis,
pseudoerisipela
Artroplastía de cadera/rodilla Inflamación, derrame, dolor,
seudoquiste
Cemento óseo Fístula, dolor
Cousen and Gawkrodger metal allergy and new orthopaedic implants. Contact
dermatitis, 66, 55–62 2011
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Algunos autores han sugerido que la
hipersensibilidad a metales podría ser un
mecanismo para la formación de seudotumores,
aflojamiento aséptico y osteolisis periprostética.
• El seudotumor es el efecto tardío de mayor
preocupación, se ha visto en 1 por 1000 casos.
Cousen and Gawkrodger. Metal allergy and new orthopaedic implants. Contact
dermatitis, 66, 55–62. 2011
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Masculino de 48 años con antecedente de
artroplastía 17 años antes.
Dolor abdominal, disuria y polaquiuria.
Diagnóstico de tumoración granulomatosa
extra-articular: seudotumor
Dra. de Lira
CRAIC Mty

-Paciente femenino de 62 años
-Sin antecedente de hipersensibilidad a
metales.
-Alergia a metales 6 semanas después de
colocación de implante en articulación
metatarsofalángica (Titanio+Co–Cr–Mo)
por hallux rigidus.
-Prueba de parche positiva a níquel.
-Implante fue retirado.
Partículas metálicas
bajo tinción histológica.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Thyssen et al. Contact allergy and human biomonitoring – an overview with a focus on metals. Contact
Dermatitis, 65, 125–137
Mucosa:
alergia por contacto, con
síntomas orales o
conjuntivitis.
Piel:
Alergia por contacto y
dermatitis atópica por
contacto.
Oral:
• Exposición a hapteno antes de
sensibilización puede resultar en
tolerancia inmunológica.
• Exposición a hapteno posterior a
hapteno puede resultar en dermatitis
sistémica por contacto.
• Tratamiento hiposensibilizante:
exposición a hapteno, resultando en
reactividad disminuida.
Siempre:
Alergia por contacto.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• En 1984, Andersen describió el ”síndrome del
babuino”, dermatitis generalizada en región glútea,
área genital, pliegues y párpados; observada con
frecuencia como dermatitis por contacto sistémica
por níquel.
S. Yoshihisa. Dermatology Research and Practice 2012 Volume 2012,
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Dermatología CMQ 2008;6(4):215-220
Dermatology 2007; 214(1): 89-93
Síndrome del Babuino
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Dra. de Lira
CRAIC Mty

Criterios propuestos para reacciones eccematosas
por níquel
1. Dermatitis crónica iniciando semanas o meses
después de colocación de implante.
2. Eccema con mayor gravedad alrededor de sitio de
implante.
3. Ausencia de otra causa como alérgeno de
contacto.
4. Pruebas de parche positivas para metales.
5. Recuperación completa después del retiro del
implante.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

2011 64, 185–195
Se debe sospechar la alergia a paladio en pacientes con granulomas y alergia
por contacto así como en aquellos con signos clínicos, reactividad en prueba
de parche y sin reacción a níquel. Deben ser consideradas las sales de paladio
dentales como tamizaje en las pruebas de parche.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

2015. 72, 286–296
Metal Síntoma
Paladio Sabor metálico
Níquel Xerostomía
Relación significativa
de hipersensibilidad a
ambos metales con
síntomas orales.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Diagnóstico
• Se debe descartar de manera inicial con la historia
clínica y exploración física + estudio de laboratorio
(VSG, proteína C reactiva, BH completa con
diferencial) y en algunos casos con artrocentesis la
infección como causante de síntomas.
Mihalko et al. Metal sensitivity testing and associated total joint outcomes.
AAOS Biomedical Engineering and Biological Implants Committees
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Diagnóstico
• Las pruebas de parche son el estándar de oro para
la detección de hipersensibilidad a metales.
European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing – recommendations on best practice.
Contact Dermatitis, 73, 195–221
Recomendaciones:
Las pruebas de parche deben ser consideradas en pacientes
con:
Sospecha de dermatitis atópica aguda o crónica, incluyendo la
relacionada a exposición ocupacional.
Otros tipos de dermatitis crónica (eccema) que no mejora con
tratamiento.
Reacciones en piel y mucosas (incluyendo respuesta tardía a
fármacos) en las cuales se sospecha hipersensibilidad tardía.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Thomas et al. Patch testing with metal alloy discs Journal of the German Society of
Dermatology. 1610-0379/2015/1310 c
Las pruebas de parche
estandarizadas en la actualidad
solamente incluyen níquel,
cobalto y cromo.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

En• el Centro Regional de
Alergia e Inmunología
Clínica de nuestro hospital
se han realizados 8
pruebas de parche de
Abril a Agosto del 2016.
• 2 con resultado positivo a
níquel (++/+++).
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Se recomienda que no se hagan pruebas de parche
previo a cirugía a menos que el paciente:
Thomas et al. Patch testing with metal alloy discs Journal of the German Society of Dermatology. 1610-
0379/2015/1310 c
R. Wolf et al. Contact dermatitis: Facts and controversies. Clinics in Dermatology (2013) 31, 467–478
Tenga antecedente de
implante quirúrgico con
sospecha de
complicaciones por
alergia
Historia de intolerancia
a metales
El tamizaje preimplante no se realiza de manera rutinaria en Europa.
Por el contrario en Estados Unidos existe controversia a su realización.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Allergo J Int 2014; 23: 179–85
Diagnóstico prequirúrgico
de alergia
Sin antecedente de
hipersensibilidad
cutánea a metales(1).
Con antecedente de
hipersensibilidad
cutánea a metales.
Con antecedente de
hipersensibilidad ca
implante o material dental
(3).
No prueba de parche.
Prueba de parche
estandarizada (2).
Prueba de parche
estandarizada/material
dental.(4)
eccema/prurito/eritema1) con joyería
Prue2) ba de parche estandarizada incluye preparaciones con niquel,
cobalto y cromo
Síntoma3) de cavidad oral con sospecha de alergia
Agregar4) preparaciones de metales cuando necesario (aún no
estandarizadas).
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Pacheco. Allergy to surgical implants J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT VOL 3, no 5. 2015
Panel de prueba de parche recomendado para implantes
ortopédicos
Metal Cemento óseo Antibiótico
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Se hicieron pruebas de tamizaje en pacientes que serían sometidos al
procedimiento de Nuss en el Children's Hospital of The King's Daughters en
Norfolk, Va.
• Antecedente familiar de reacciones alérgicas a metales o joyería, alergia
ambiental o eccema y asma.
• Se utilizó la prueba T.R.U.E.(Thin-layer Rapid Use Epicutaneous patch)
• 41 de 639 pacientes (6.4%) tuvieron evidencia clínica o con prueba de
parche positiva a alergia a metales.
• Se encontró estadísticamente significativa la correlación de antecedente
familiar con antecedente personal a alergia a metales.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Reed et al estudiaron a 21 pacientes con prueba de
parche previo a la inserción de implantes ortopédicos.
5 de ellos con alergia por contacto a metal planeado a
ser utilizado.
Se decidió utilizar diferente material en 4 de los
pacientes.
Resultados favorables en los 5 pacientes.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Prueba de transformación
linfocítica (LTT)
• Mide la proliferación de linfocitos en sangre
periférica en la presencia y ausencia de alérgenos
potenciales después de 7 días de incubación.
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

LTT
Beneficios
Mayor sensibilidad que•
prueba de parche.
No sensibiliza a•
paciente.
De utilidad•
prequirúrgica.
En contra
• No disponible de
rutina.
• Número limitado de
alérgenos disponibles.
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• 56 individuos con implantes de Ti, síntomas
sistémicos y pruebas de parche negativos
resultaron con LTT positivo.
• A 54 de 56 se les retiró el implante, con resolución
por completa de síntomas.
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Tratamiento
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Prueba de parche (+) a metales
Sin síntomas Con síntomas
No intervención
¿Es necesario
retiro de
implante?
¿Es seguro el
procedimiento?
Opciones:
Retirar• implante.
Reemplazo• con
implante de aleación
no alergénica
Cubrir• metal
alergénico con PTFE.
Opciones:
• No intervención
quirúrgica
• Dermatitis
sintomática
considerar curso de
Prednisona por 21
días. .
no
no
no
sí
sí
Allergo J Int 2014; 23: 179–85
Dra. de Lira
CRAIC Mty

B. Mahmood, WC Hammert. Metal Implant Allergy. American Society for Surgery of the Hand. 2015
Opciones de implantes posterior a identificación de
hipersensibilidad a metales
Acero
inoxidable
Cobalto
cromado
Aleación de
titanio
Sensibilidad a
níquel
 
Sensibilidad a
cobalto
 
Sensibilidad a
cromo

Sensibilidad a
titanio
 
El cobalto cromado contiene <1% de níquel y la aleación de
titanio contiene trazos de níquel los cuales parecen ser
compatibles para su uso en pacientes con hipersensibilidad a
níquel.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

• Los aparatos ginecológicos tolerados con mayor
frecuencia son los implantes con cubierta de nitinol
(55% Ti/45% Ni) y alambre interno de acero
inoxidable.
• Se colocan de manera permanente en las trompas
de falopio como método anticonceptivo en lugar de
dispositivos intrauterinos.
4–19
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Pronóstico
• En pacientes a los que se ha identificado
hipersensibilidad a metales, la resolución de la
sintomatología por lo general será por completo al
eliminar la exposición al alérgeno (implante
ortopédico, dental, ginecológico o cardiaco).
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Conclusiones
Es• importante en todo paciente con antecedente
familiar o personal de respuesta alérgica a metales
y que vaya ser intervenido para colocación de
implante, hacer un estudio completo para así
predecir el éxito de su procedimiento a largo plazo.
Dra. de Lira
CRAIC Mty

Bibliografía
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• Gibson et al. Biocompatibility of orthopaedic implants. Society for biomaterials. 2016
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• Hsu et al: Nickel Allergy Manifestations. Pediatric Dermatology Vol. 28 No. 3 276–280, 2011
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• Schmidt et al. Metal allergy after first metatrsophalangeal total joint replacement-Case report. Foot and Ankle Surgery.
21 (2015) 211-213
• S. Yoshihisa. Dermatology Research and Practice 2012 Volume 2012
• Muris et al. Sensitization to palladium and nickel in Europe and the relationship with oral disease and dental alloys. 2015.
72, 286-296
• Mihalko et al. Metal sensitivity testing and associated total joint outcomes.
• AAOS Biomedical Engineering and Biological Implants Committees
• European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing – recommendations on best practice.
Contact Dermatitis, 73, 195–221
• R. Wolf et al. Contact dermatitis: Facts and controversies. Clinics in Dermatology (2013) 31, 467–478
• Allergo J Int 2014; 23: 179–85
• Shah et al. High Rates Among Metal allergy amongst Null procedure patients dictate broader pre-operative testing.
Journal of Pediatric Surgery 49 (2014) 451-454
Dra. de Lira
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