Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA)

Enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina: EREA
Dra. Dulce María Rivero Arias RII
Asesora: Dra. Sandra González Díaz

Max Samter, MD (Marzo 8, 1909 - Febrero 9, 1999
Dra. Rivero
CRAIC Mty

EREA
Asma
RNS
crónica
con
pólipos
Reacciones agudas
consumo de
aspirina y AINES:
COX1
• VRS
• VRI
Sensibilidad
a inhibición
de enzima
COX-1
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor.
Mayo 2014 UpToDate 2014.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

EREA vs. AEA
• Enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina
• Términos “asma exacerbada por aspirina”, “asma sensible a
aspirina”, “asma con intolerancia a la aspirina”
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Junio 2015 UpToDate
2015.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Asma
grave: 24%
• 5 – 10%
asma
leve
Asma
Kowalski M. Disease summaries: aspirin exacerbated respiratory disease.
http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/aspirin Accesado: Junio 2015
Prevalencia de EREA 7%
asma, asma grave,
prevalencia es del doble,
hasta aproximadamente 14%
Entre pacientes con poliposis
nasal, prevalencia es de 9%,
10% entre pacientes con
RNSc.
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Junio 2015 UpToDate
2015.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Salix alba
• Hipócrates, siglo V a. C
• Árbol caducifolio
(participio de cadére
caer+ folium hoja)
• Salicáceas: familia
Malpighiales. Entomófilos
Salix alba, Wikipedia 2014 recuperado en
http://es.wikipedia.org/wiki/Salix_alba. Imagen del
dominio público.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Crédito de las imágenes: es.wikipedia.org/wiki/Salix_alba#mediaviewer/Archivo:Salix_alba_leaves.jpg Sauce
blanco en la ribera del río Porma en León, España.
Dra. Rivero
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• 70 países del mundo
• 350 billones de
comprimidos
• Cien millones de aspirinas
diarias
• 40,000 toneladas métricas
anuales
• Propiedades keratinolíticas
(acné, psoriasis)
• Fiebre, migraña, dolor,
fiebre reumática,
enfermedad de Kawasaki,
colitis ulcerativa,
enfermedad coronaria y
cerebro vascular
Varghese M, Lockey R. Aspirin exacerbated asthma. Al asthma Clin In 2008, 4; 2: 75 – 83
Crédito de la imagen: Ben Mills, liberada al dominio público 15 mayo 2008, ball and stick model of the aspirin
molecule as found in the solid state.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Clasificación de las reacciones de adversas
inducidas por AINES
Relacionadas
con la dosis
Immunol Allergy Clin N Am (2013)
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Reacciones alérgicas vs seudoalérgicas
Rx alérgicas: reacción
inmunológica anormal,
único agente o grupo
pequeño, estructuralmente
similar
Rx seudoalérgicas: no
inmunológica, alteración de
la vía bioquímica, inhibición
de COX-1, mecanismo
específico no identificado,
posibilidad relacionada con
selectividad por COX-1
Simon RA. NSAID’s (including aspirin): allergic and seudoallergic reactions. En: UptoDate.
Adkinson NF Editor. Ultima actualización diciembre 2014.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

• asma y RNS crónica (frecuentmente con poliposis) concomitante, síntomas naso-oculares y de vías aéreas inferiores
•Rinorrea, congestión nasal, edema periorbitario y/o inyección conjuntival, broncoespasmo y/o laringoespasmo rx
respiratoria grave, síntomas extra-respiratorios (flushinng, dolor abdominal, diarrea, hipotensión) 1 – 3 horas
•EREA= seudoalergia tipo 1 + RNS c, poliposis, asma
1: asma y RNS por AINE’s
•Exacerbación de habones en pacientes con urticaria crónica, posible angioedema
•30 a 90 min después de AINE’s
•Efecto de exacerbación hasta 30% de pacientes con urticaria crónica estable, porcentajes más altos de sensibilidad a AINE’s
urticaria crónica activa.
•Evitación minimiza brotes, no modifica curso a largo plazo.
2: urticaria y angioedema por AINE’s en pacientes con UC
•Urticaria y/o angioedema se desarrollan en 30 a 90 minutos en niños y adultos SIN urticaria crónica subyacente, después de
la ingestión de AINE’s inhibidores de la COX 1 o aspirina
•Pueden desarrollar angioedema aislado después del consumo de aines que típicamente involucra áreas faciales, piel
periorbitaria, labios y boca.
•Mecanismo probable r/c inhibición de COX 1, ya que las reacciones se presentan desde el primer consumo y la rx se
presenta con aine’s distintos, suelen tolerar celecoxib.
•Puede ocurrir después del consumo o presentarse episodios intermitentes de urticaria sin causa obvia y no r/c consumo de
aines, pero NO tiene UC subyacente
3: urticaria y angioedema por AINE’s en individuos asintomáticos
•Reacciones que no coinciden con ninguna de las 3 definiciones previas
•Pacientes con EREA desarrollan síntomas cutáneos además de respiratorios y se incluyen en este grupo
•Pacientes sin comorbilidades pueden desarrollar síntomas que afectan tanto al tracto respiratorio como a la piel (rinitis,
broncoespasmo, urticaria y angioedema)
•Activados por multiples aine’s inhibidores de la COX 1Curso de tiempo variable: reacciones cutáneas inician a los 30 min,
pacientes con EREA + síntomas cutáneos tiempo similar a rx tipo 1 (90 min.), pacientes con síntomas cutáneos y respiratorios
sin EREA, lapso 60 min.
4: reacciones mixtas en individuos asintomáticos
Simon RA. NSAID’s (including aspirin): allergic and seudoallergic reactions. En: UptoDate. Adkinson NF Editor. Ultima actualización
diciembre 2014.
Dra. Rivero
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• Ocasionadas por un solo fármaco.
• Síntomas desde minutos hasta 1 hora
• No antecedentes de urticaria crónica
Tipo 5 Urticaria y angioedema a un único tipo de AINE
• Pbe exposición previa, reexposición repetida por falta de identificación
• Distintas de reacciones de tipo 5 solo por gravedad
• No anafilaxia reportada a aspirina (uso para pruebas de reto)
Tipo 6
Simon RA. NSAID’s (including aspirin): allergic and seudoallergic reactions. En: UptoDate. Adkinson NF Editor. Ultima actualización
diciembre 2014.
Reacciones alérgicas:
Dra. Rivero
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Kowalski ML, Stevenson DD. Classification of reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Immunol Allergy Clin N Am 33
(2013) 135 - 145
NERD: nsaid exacerbated respiratory disease. NECD: nsaid exacerbated cutaneous disease.
MNUIA: multiple nsaid induced urticaria /angioedema. SNIAS: single nsaid induced acute
reactions. NIDR: nsaid induced delayed reactions.
Dra. Rivero
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Contexto clínico en historia de
reacción a AINE’s
• Espectro clínico amplio, diagnóstico presuntivo con base en
historia clínica (aspectos detallados)
• Historia
– Reacción desencadenada por un solo AINE o por múltiples?,
tomo otro AINE DESPUÉS de la 1ª rx reconocida? En ese caso,
volvió a tener síntomas?
– Hay historia de asma, sinusitis, poliposis (EREA) o urticaria
crónica idiopática? (por lo general, dichos padecimientos
aparecen ANTES que la rx a AINE’s)
• Pruebas
– Reservadas para necesidad médica de uso continuado de AINE’s
– Evitación de AINE’s dificulta el diagnóstico
– Prueba de reto a aspirina
Dra. Rivero
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Disminución de la disponibilidad
de PGE2
Disminución de la inhibición de la
vía de la 5-LO basal + inhibidores
de la COX1
Sobreproducción de leucotrienos
Desbalance entre mediadores pro
y anti-inflamatorios
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014 UpToDate 2014.
Dra. Rivero
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Vía ciclooxigenasa
Vía lipooxigenasa,
tendencia
proinflamatoria
Ácido araquidónico
Dra. Rivero
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Productos de la vía de la LO5: mediadores inflamatorios clave
Crédito de la imagen: figura
1. Productos de la vía de la LO
5, en: Aspirin exacerbated
respiratory disease. Barnes PJ
editor. Mayo 2014 UpToDate
2014.
Dra. Rivero
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Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos
Crédito de la imagen: figura 1. Productos de la vía de la LO 5, en: Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014
UpToDate 2014.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

En los pacientes con EREA:
• Desregulación basal del metabolismo del AA,
comparación con asmáticos sin EREA.
• Inflamación persistente de la vía aérea
promovida por leucotrienos proinflamatorios
• Exacerbación aguda tras consumo de
inhibidores de COX1. Pérdida del “freno”:
disminución de la síntesis de PGE2
Sestini P, Armetti L, Gambaro G, Pieroni MG, Refini RM. Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced
bronchoconstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin-sensitive asthma. Am J Respir Crit Care
Med. 1996; 153(2): 572
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Evidencia del modelo: el Fenotipo pro-inflamatorio
de la EREA
Aumento de
la expresión
de LTC4
sintasa en
tejido nasal
y pulmonar
Alta
concentración
de mastocitos
y eosinófilos
en vías
respiratorias:
LTC4
Agregados
anormales de
leucocitos y
plaquetas:
síntesis
transcelular,
correlación con
marcadores
sistémicos de
producción de
cysLT
Aumento de
la expresión
receptores
leucotrienos
enleucocitos
de mucosa
nasal
Medicamentos que
inhiben la síntesis
de leucotrienos o
antagonizan los
receptores de
leucotrienos
bloquean la
respuesta de
broncoconstricción
a la aspirina.
Niveles de PGE2
disminuidos en
pólipos nasales y
fibroblastos de vías
aéreas, disminución
posterior al reto con
aspirina.
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014 UpToDate 2014.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Prevalencia
• 0.3 a 0.9% población general
• Aumenta 10 a 20% pacientes asmáticos
• 30 a 40% en pacientes asmáticos con poliposis
nasal
• Edad promedio de inicio 34 años de edad
• Se adquiere entre adolescencia y años de la vida
adulta media
• No preferencia étnica, rara asociación familiar
• Mas frecuente en mujeres 57 vs 43%
Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and
management. Allergy Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina
Opacificación
completa por
Rx o TAC
Desarrollo de
congestión
nasal con
anosmia y
progresión a
pansinusitis
crónica
AINE’s, aspirina:
rinitis,
conjuntivitis,
laringoespasmo
y
broncoespasmo
Asma: antes o
después de
enfermedad
VRS
Pólipos nasales
de crecimiento
rápido
posterior a
cirugía
Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and
management. Allergy Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Varghese M, Lockey R. Aspirin -exacerbated asthma. Al Asthma Clin In 2008, 4; 2:75 - 83
Dra. Rivero
CRAIC Mty

• Cuatro rutas de provocación: oral, inhalación
bronquial, inhalación nasal e intravenosa
• Protocolo de Clínica Scripps, vía oral
Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and management. Allergy
Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10.
Dra. Rivero
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1.Medir VEF1 cada hora y esperar 3 horas entre dosis
2.VEF1 debe ser por lo menos 1.5 l y mayor del 60% del
predicho
3. Reacciones pueden ser:
a.Solo nasooculares
b.Nasoocular + caída del 15% o mas del VEF1 (reacción
clásica)
c.Solo rx de la vía aérea inferior (VEF1 disminuye mas 20%)
d.Laringoespasmo con o sin a, b, c (curva inspiratoria
aplanada o mellada)
e.Rx sistémica: urticaria, eritema, dolor gástrico, hipotensión.
Dra. Rivero
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Tratamiento
• Evitación completa inhibidores de la COX-1
• Desensibilización y tratamiento continuo con
aspirina
• Conocimiento de AINE’s con reactividad
cruzada para la inhibición de la COX-1
• Dosis terapéuticas de inhibidores selectivos de
la COX-2 no cruzan con aspirina ni otros
AINE´s: seguridad en pacientes con EREA.
Dra. Rivero
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1. Inhibidores fuertes de la COX1:
AINES entre los que ocurre reactividad cruzada universal.
A concentraciones altas, inhiben también la COX2
Piroxicam Indometacina Sulindaco Tolmetina Ibuprofeno
Naproxeno Fenoprofeno Oxaprozina
Ácido
mefenámico
Flurbiprofeno
Diflusinal Ketoprofeno Diclofenaco Ketorolaco Etodolaco
Nabumetona
Ácido
acetilsalicílico
Bochenek G, Nizankowska-Mogilnicka E. Aspirin-exacerbated respiratory disease: clinical
disease and diagnosis. Immunol Allergy Clin N Am 33 (2013) 147 – 161.
Dra. Rivero
CRAIC Mty

2. Inhibidores débiles de COX1.
A concentraciones altas, mínima inhibición de COX1, sin
inhibición de COX2
Acetaminofen Salsalato
Azapropazona
Trisalicilato de
magnesico
colina
Dra. Rivero
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3. Inhibidores de COX2 parcialmente selectivos
AINES que inhiben preferentemente a la COX2 a dosis bajas, pero
que inhiben parcialmente a la COX1 con dosis mayores:
Nimesulida Meloxicam
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4. Inhibidores selectivos de COX2.
Inhibición selectiva de COX2 a dosis prescritas, sin
inhibición de COX1.
Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib
Parecoxib Rofecoxib Valdecoxib
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Tratamiento
• ¿Evitación de la aspirina?
• Enfermedad progresiva de la vía aérea a
pesar de medicamento antiinflamatorio
tópico y sistémico con CE y o
modificadores de leucotrienos.
Dra. Rivero
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Desensibilización
• Desensibilización y tratamiento diario: mejora
significativamente síntomas en general así
como la calidad de vida
• Disminuye necesidad de CE orales y cirugía de
senos paranasales
• Mejora puntuaciones de síntomas nasales y
de asma en pacientes con EREA después de 6
y 12 meses del tratamiento (p < 0.0001)
Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long term treatment with aspirin desensitization in asthmatic
patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Inmunol 2003; 111: 180 – 6.
Dra. Rivero
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Dra. Rivero
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Selección de pacientes
• Síntomas intratables a pesar de
tratamiento médico óptimo
• Pólipos nasales recurrentes que
requieren múltiples
intervenciones quirúrgicas
• Necesidad de CE sistémicos
diarios o frecuentes para
control de síntomas nasales y o
de asma
• Indicaciones adicionales para
uso diario de aspirina
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Indicaciones de desensibilización a aspirina en
pacientes asmáticos con hipersensibilidad
• Enfermedad de arterias coronarias –
– Necesidad de tratamiento crónico con aspirina
• Asma y rinosinusitis con hipersensibilidad a aspirina
– Poliposis nasal grave
– No respuesta a tratamiento farmacológico
– Efectos adversos graves del uso de corticoesteroides
• Indicaciones de tratamiento antiinflamatorio
– Artritis reumatoide
– osteoartrosis
Kowalski M. Disease summaries: aspirin exacerbated respiratory disease.
http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/aspirin Accesado: Junio 2015
Dra. Rivero
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• Citorreducción de pólipos nasales 2 a 4
semanas antes de la desensibilización con ASA
• Continuar tratamiento establecido
• Tratamiento de las comorbilidades:
– Rinitis alérgica y asma
– Manejo óptimo de comorbilidades como:
• Reflujo gastroesofágico
• Infecciones sinusales y bronquiales.
Dra. Rivero
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Desensibilización
a. Después de que la reacción ha sido tratada, pasar a b.
b. Repetir dosis provocadora de ASA
c. Si no se presenta reacción, continuar aumentando
dosis
d. A la dosis de 325 mg, se ha completado la
desensibilización
e. Dar 650 mg de ASA como dosis inicial, después 650
mg cada 12 horas
Manejo agresivo de las reacciones
Dra. Rivero
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Mantenimiento
• Aspirina 1,300 mg diario (650 mg c/12 h) por 1
mes
• Mejoría: disminuir una tableta mensual (325
mg) a 650 mg AM y 325 en la noche o
idealmente 325 mg c/12 horas
• Dosis 81 mg: suficiente en protección de
riesgo cardiovascular, insuficiente como anti-
inflamatorio de la vía aérea.
Simon RA, Stevenson DD, Lee JY. Selection of aspirin dosages for aspirin desensitization
treatment in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol
2007; 119:157 – 64.
Dra. Rivero
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Riesgos
• Stevenson: 1,400 pacientes en quienes se realizó
reto de aspirina oral, 3 (0.002%) presentaron
reacciones sistémicas
• Serie de Williams: no correlación entre el nivel de
gravedad de la reacción previa y el desarrollado
durante el reto
• Ninguna de las reacciones “graves” (caída del
VEF1 mayor del 30% del basal) requirió de mas
tratamiento que el disponible típicamente en las
clínicas ambulatorias de Alergología.
Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and management.
Allergy Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10.
Williams AN, Simon RA, Woessner KM, Stevenson DD. The relationship between historical aspirin-
induced asthma and severity of asthma induced during oral aspirin challenges. J Allergy Clin
Immunol 2007; 120: 273-7
Dra. Rivero
CRAIC Mty

Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-
exacerbated respiratory
disease: evaluation and
management. Allergy Asthma
Immunol Res. 2011 Enero;3 (1)
3 -10.
Dra. Rivero
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Conclusiones
• La EREA como un estado de
alteración en la homeostasis
del PGE2, desbalance entre el
estado proinflamatorio y
antiinflamatorio
• Reto oral como una prueba
segura y costo efectiva
• Mejoría en la calidad de vida
del paciente por medio de la
desensibilización
Dra. Rivero
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