Ciclo circadiano tiroideo
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Descripcion de los genes que participan en el ciclo circadiano y como influyen en los distintos niveles del eje tiroideo.
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Ciclo circadiano tiroideo
- 1. CICLO CIRCADIANO TIROIDEO: ROLES EN LA FISIOLOGÍA Y LA MALIGNIDAD TIROIDEA MR3 ISABEL PINEDO TORRES ENDOCRINOLOGÍA
- 3. INTRODUCCIÓN La mayoría de los procesos fisiológicos en el cuerpo oscilan en patrones diarios. Estos incluyen la actividad cerebral (ciclos vigilia – sueño), homeostasis del metabolismo y de la energía, frecuencia cardiaca, presión arterial, temperatura corporal, actividad renal y digestiva y función del sistema inmune. El eje hipotalámico – hipófisis – tiroides esta bajo el control del ciclo circadiano en múltiples niveles desde las neuronas hipotalámicas a la glandula tiroidea. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms published online 19 November 2014
- 4. SISTEMAS QUE CONTROLAN LOS CICLOS CIRCADIANOS Los sistemas de control de ciclos circadianos (osciladores) permiten la anticipación de los cambios de tiempo geofísicos. Son dirigidos por feedbacks negativos en la expresión de genes que duran 24 horas aprox. Existe un sistema mayor (el marcapaso principal) que se encuentra a nivel del SNC en hipotálamo ventral e incluye aproximadamente 100000 neuronas y cada una de ellas tiene un oscilador molecular (reloj). El sistema mayor coordina todos los ritmos del cuerpo. Esta sincronizado por señales de luz, tiempos en la alimentación, ritmo sueño - vigilia Además existen osciladores periféricos dentro de cada una de las células del organismo. Esta sincronizado dominantemente por los ciclos vigilia- sueño. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms
- 5. EL GEN CLOCK "Circadian Locomotor Output Cycles Kaput“ Codifica una proteína implicada en la de los ciclos circadianos (afecta la persistencia como la duración de los ciclos) Las proteínas PER y CRY (producidas por estos genes) se acumulan en el citoplasma y forman un complejo que durante la noche translocan al núcleo para inhibir el complejo CLOCK–BMAL1 El complejo PER – CRY es removido por las proteínas casein kinase y el ciclo vuelve a empezar durando 24 horas. LAS OSCILACIONES CIRCADIANAS SON MANTENIDAS POR UN FEEDBACK NEGATIVO Durante el día el factor de transcripción CLOCK dimeriza a la proteína BMAL y así transactivan la expresión de genes Period (PER1, PER2 participan de la activación del ciclo circadiano dependiente de la luz) y del criptocromo (CRY1, CRY2, una clase de fotorreceptores de luz azul de plantas y animales. Constituyen una familia de flavoproteínas que regulan la germinación, elongación, fotoperiodicidad) Bersten D, Sullivan A, Peet D, Whitelaw M . bHLH–PAS proteins in cáncer. Nature Reviews Cancer 13, 827–841 (2013) doi:10.1038/nrc3621
- 6. REGULACIÓN CIRCADIANA DE LOS EJES ENDOCRINOS Basados en el conocimiento actual, el SNC ejerce un control sobre el sistema endocrino a través de los ciclos vigilia sueño o independientemente del sueño a través de rutas neurales o endocrinas. La mayoría de hormonas son reportadas por tener pronunciados perfiles circadianos con una variable amplitud en sangre superpuesta a ritmos pulsátiles ultradianos (de 20 horas o menos). Oscilaciones hormonales dependientes del sueño: prolactina, hormona del crecimiento. Oscilaciones hormonales independientes del sueño: TRH, cortisol, melatonina. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms published online 19 November 2014
- 7. REGULACIÓN CIRCADIANA DEL EJE TIROIDEO TRH, TSH, y T3 muestran un claro pico nocturno alrededor de las 02:00 h to 04:00 h La T4 muestra un perfil circadiano menos preciso La melatonina puede regular la respuesta de la hipófisis a la TRH y de la tiroides a la TSH. El SNC dirige una señal neuronal al núcleo paraventricular del hipotálamo y puede ser responsable del patrón circadiano de mRNA de TRH. El pico de T3 es aprox. 90 min luego del pico de TSH. Esto sugiere que la TSH influye en la concentración de T3 a través de la liberación de la tiroides o de la conversión periférica. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms
- 8. EL FACTOR EMBRIONARIO TIROTRÓPICO El factor embrionario tirotrópico es una proteína que se une a una fracción del promotor de la subunidad beta TSH –B llamada elemento D. La sensibilidad del elemento D al factor embrionario tirotrópico seria decisivo para la capacidad de respuesta a los periodos de luz en mamíferos. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms published online 19 November 2014
- 9. PROTEÍNA 150 ASOCIADA AL RECEPTOR TIROIDEO (TRAP150) Afecta críticamente a función del reloj central (ritmo circadiano) Es un coactivador selectivo del complejo BMAL1-CLOCK haciendo un feedback positivo. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms published online 19 November 2014
- 10. RELOJS AUTONOMOS CELULARES Hay reloj (sistemas que regulan la oscilación) en la mayoría de células. Son autónomos de la células y sostenidos por ella misma. Son sincronizados en vitro por una variedad de estímulos. Dexametasona Insulina Glucosa Ciclos de temperatura Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms published online 19 November 2014
- 11. MALIGNIDAD TIROIDEA Y SU CONEXIÓN AL RELOJ CIRCADIANO Recientes hallazgos sugieren que el ciclo circadiano y el ciclo celular podrían estar unidos. Además los genes del reloj han sido unidos al ciclo celular, daño del DNA, control de la apoptosis y carcinogénesis. Existe una relacione entre el cáncer tiroideo y el insomnio sugerido por un estudio epidemiológico en no obesas post menopaúsicas. Existen alteraciones en las características del reloj que fueron observadas en el cáncer tiroideo. BMAL1 era upregulado y CRY2 down regulado en el carcinoma folicular y papilar tiroideo. Philippe J, Dibner Ch.Thyroid Circadian Timing: Roles in Physiology and Thyroid Malignancies. J Biol Rhythms
Editor's Notes
- Most physiological processes in the body oscillate in a daily fashion. These include cerebral activity (sleep-wake cycles), metabolism and energy homeostasis, heart rate, blood pressure, body temperature, digestive and renal activity, and immune system function (Marcheva et al., 2013). Among other essential aspects of physiology, endocrine body rhythms are tightly regulated by the circadian system. Consequently, the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis is under circadian oscillator control at multiple levels, from hypothalamic neurons to the thyroid gland (Fig. 1). In this review, we aim at highlighting 1) circadian aspects of the regulation of thyroid gland function, 2) properties of thyroid cellular clocks, and 3) alterations of the thyroid clockwork in follicular thyroid malignancies.
- Daily rhythms of behavior and physiology are not just acute responses to timing cues provided by the environment but are also driven by an endogenous circadian timing system that allows for the anticipation of geophysical time changes. The master pacemaker, located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) in the ventral hypothalamus, coordinates all overt rhythms in the body through neuronal and humoral outputs. In humans, the SCN consists of 2 clusters, with about 100 000 neurons in the bilateral structure, with each neuron comprising a self-sustained, cell-autonomous molecular oscillator (Albrecht, 2012; Hofman and Swaab, 2006). Research conducted during the past years has shown that virtually all body cells possess their own clocks that, in terms of their molecular makeup, are indistinguishable from those operating in SCN neurons. While the oscillators of SCN neurons are synchronized primarily through photic signals received via the retinohypothalamic tract, feeding time, as driven by rest-activity rhythms, appears to be the dominant timing cue (Zeitgeber) for entrainment of peripheral clocks (Dibner et al., 2010). The current molecular model for the generation of circadian oscillations is based on interlocked negative feedback loops of gene expression. In mammals, the major loop comprises 2 PAS-domain helix-loop-helix transcriptional activators BMAL1 and CLOCK, forming a heterodimer that activates the transcription of the negative core-clock limb actors, Per and Cry, which accumulate and negatively feedback on their own transcription. This negative feedback loop generates cycles of about 24 h in gene expression. On top of the transcription-translation loop, posttranslational events such as the control of protein phosphorylation, sumoylation, acetylation, O-GlcNAcylation, degradation, and nuclear entry contribute critically to the generation of daily oscillations in clock gene products
- El gen Clock (de sus siglas en inglés "Circadian Locomotor Output Cycles Kaput") codifica una proteína implicada en la regulación de los ritmos circadianos y fue identificado por el grupo de Joseph Takahashi en 1997.1 2 3 La proteína CLOCK parece afectar tanto la persistencia como la duración de los ciclos circadianos. CLOCK es un factor de transcripción con un motivo hélice-bucle-hélice capaz de dimerizar in vivo con la proteína BMAL-1 y así transactivar la expresión de los genes Period y Timeless en Drosophila mediante su unión a las secuencias E-box de sus promotores.4 El complejo BMAL1-CLOCK también regula los genes del criptocromo (como Cry1 y Cry2) y los genes Period (como Per1, Per2 y Per3) en mamíferos.5 Este complejo BMAL1-CLOCK es a su vez regulado por la expresión de los genes Per y Cry
- Based on current understanding, the SCN exerts control over the endocrine system either through the sleep-wakefulness cycle or independently of sleep, through neural and endocrine roots (reviewed in Hastings et al., 2007; Kalsbeek and Fliers, 2013). Consequently, most hormones are reported to exhibit pronounced circadian profiles with variable amplitudes in blood, superimposed on ultradian and pulsatile rhythms over 24 h (Haus, 2007). While some hormone oscillations are remarkably sleep dependent (e.g., prolactin and growth hormone), others are sleep independent and persist in a constant routine protocol (e.g., TRH, cortisol, melatonin). The connection between circadian and endocrine systems is reciprocal, with melatonin, corticosteroids, estrogen, and androgens representing important synchronizers for the SCN or peripheral clocks (Haus, 2007).