Factores de riesgo emergentes de enfermedad vafrdiovascular, cPCR, Homoccisteina, Lp(a), Alteracionesn cualitativas de la composiciçon de lipoproteinas.

1. Factores de Riesgo Emergentes
Avanzando en la Prevención del Riesgo
Cardiovascular.
Dr. Juan A. Gómez Gerique

2. ATP. Third Joint Task Force.
Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria
National Cholesterol Education Program III (ATP III)
FACTORES DE RIESGO POSITIVOS
• Edad
varón > 45 años
mujer> 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo
• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita)
antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años
en una mujer familiar en primer grado
• Fumador
• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg*) o en tratamiento con
hipotensores
• Colesterol HDL < 40 mg/dl*
* confirmado en varias
ocasiones
FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*
•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl
*En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos

3. ATP. Third Joint Task Force.
ATP III
Objetivos para cLDL y puntos de corte para cambios en estilos de vida e
inicio del tratamiento con fármacos en diferentes categorías de riesgo
Categoria de Riesgo
LDL Objetivo
(mg/dL)
Nivel de LDL para
el inicio de
cambios en estilos
de vida (mg/dL)
Nivel de LDL para
Considerar el
Tto con Fármacos
(mg/dL)
EIC o Riesgo
Equivalente
(riesgo a 10 años
>20%)
<100
≥100
≥130
(100–129: farmacos
opcionales)
2+ Factores de
Riesgo
(riesgo a 10 años
≤20%)
<130
≥130
riesgo a 10 años
10–20%: ≥130
0–1 Factor de
Riesgo
<160
riesgo a 10 años
<10%: ≥160
≥160
JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497
≥190
(160–189: farmacos
opcionales )

4. ATP. Third Joint Task Force.
Three Categories of Risk that Modify
LDL-Cholesterol Goals
Risk Category
CHD and CHD risk
equivalents
LDL Goal (mg/dL)
<100
Non-HDL Goal
(mg/dL)
<130
Multiple (2+) risk factors <130
<160
Zero to one risk factor
<190
<160
High triglyceride
values, >200mg/dl
JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497

5. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk
Consensus Conference Report From the American Diabetes
Association
and the American College of Cardiology Foundation

6. Evaluación Riesgo Cardiovascular
• 1a linea de parámetros de exploración
deben investigarse en todos los individuos sometidos a exploración
cardiovascular
– perfil lipídico
• Colesterol total (CT)
• HDL colesterol (C-HDL)
• triglicéridos (TG)
• LDL colesterol (C-LDL),
normalmente calculado de CT, C-HDL & TG fórmula
Friedewald

7. ATP. Third Joint Task Force.
Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria
National Cholesterol Education Program III (ATP III)
FACTORES DE RIESGO POSITIVOS
• Edad
varón > 45 años
mujer> 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo
• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita)
antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años
en una mujer familiar en primer grado
• Fumador
• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90
hipotensores
mmHg *) o en tratamiento con
Sin embargo, cerca del 50 % de todos
• Colesterol HDL < 40 mg/dl*
los pacientes con IAM no presentan
* confirmado en varias
ocasiones factores de riesgo
los
“Tradicionales”
FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*
•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl
*En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos
!!

8. Conceptos de:
Exceso de Riesgo
Riesgo residual
Alteraciones Cualitativas Lp
Factores de Riesgo Emergentes

9. Alteraciones cualitativas
de las Lipoproteinas

10. Separación de Lipoproteinas

15. Recomendaciones IAS.
Factores de riesgo emergentes
• Factores de riesgo emergentes consolidados
– hs-PCR
– Lp(a)
– Homocisteina
– Factores genéticos
– Calcium –Score
• Nuevos factores de riesgo emergentes
– Cistatina C
– Lp-PLA2
Consolidación progresiva
– HDL Disfuncional (proinflamatoria)
– PTX3

16. Recomendaciones IAS.
Caracteristicas
Categoría de
.
riesgo
Objetivo de cLDL
Enfermedad coronaria manifiesta más
factores de riesgo clásicos poco controlados
o sindrome metabólico o 2 o más factores de
riesgo emergentes .
Muy alto Riesgo
<100 mg/dL (2.6 mmol/L)
Enfermedad coronaria manifiesta
Alto Riesgo
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L)
Muy alto Riesgo
<100 mg/dL (2.6 mmol/L)
Pacientes sintomáticos
< 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
como opción terapeutica
Pacientes Asintomáticos
Riesgo ECV a 10 años > 20% más por lo
menos 2 Factores de Riesgo emergentes
< 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
como opción terapeutica
Riesgo ECV a 10 años < 20%
Alto Riesgo
Riesgo ECV a 10 años 10-20% más por lo
menos 2 Factores de Riesgo emergentes
Alto Riesgo
Riesgo ECV a 10 años 10-20%
Riesgo ECV a 10 años <10%
Riesgo
Intermedio
Riesgo bajo o moderado
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L)
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L)
< 130 mg/dL (3.4 mmol/L)
< 160 mg/dL (4.1
mmol/L)

17. Pentraxinas
¿Qué es la Proteina C Reactiva?
Proteina polimérica, no glicosilada, Descubierta en 1930 cuando se demostró que podía
con 5 subunidades idénticas unidas de unirse al polisacárido del neumococo C.
forma no covalente para formar un
pentámero cíclico de un PM de 110140 kDa.
Hoy sabemos que reconoce específicamente a la
fosfocolina, parte hidrofóbica de la fosfatidilcolina en la
membrana celular.
Proteina altamente conservada
(identificada en especies de más de 500
millones de años)
La unión de la PCR a la membrana celular activa la
Miembro de la familia de
reactantes de fase aguda, grupo de
proteinas producido por el hígado
para combatir la invasión de
antígenos extraños.
vía clásica del complemento y estimula a los macrófagos
hacia la fagocitosis.
Su valor de referencia se sitúa entre 0 y 10 mg/l. En
presencia de una inflamación aguda, su concentración
puede aumentar 1000 veces (otros reactantes de fase
aguda, como fibrinógeno, haptoglobina, ceruloplasmina,
solo aumentan de 2 a 3 veces por encima de sus
concentraciones basales).

18. Inicio del aumento tras
estímulo agudo
Pico tras estímulo
Vida media
IL-6
45-60 min.
2-4h
4 h.
PCR
6h
24 - 48 h
19 h
Estímulo Agudo
(inflamación)
NFkB
IL-6
PCR
Activación Complemento
Trombosis
Desestabilización Placa y
aumento de formación del
trombo
IL-6

19. Membrana celular
Isquemia. Redistribución de
Hoja Interna
Hoja Externa
fosfolipidos (“flip-flop”) y perdida de
asimetria
X
X
Acción de fosfolipasa A2 sérica
sPLA2
PCR
sPLA2
PCR
Fagocitosis
Interacción de
PCR con
fosfocolina
FcγRIIa
Macrófago

20. Efecto de la infusión de PCR tras crear Isquemia
Miocárdica (animal de experimentación)

21. Riesgo Relativo de IAM
Riesgo Relativo del primer IAM en función de las
concentraciones basales de PCR (Quartiles) y del
tipo de tratamiento
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
4 ,16
55,7%, p<0,05
2 ,5 9
2 ,0 7
1,16
1,8
1,3 9
1,3 7
Aspirina
1
< 0,55
0,56 - 1,14
1,15 - 2,10
Placebo
<2,11
Quartil de PCR
Inflamation, Aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Henneckens CH. N Engl J Med 1997;336:973-9.

22. SIGNIFICADO CLINICO DE LA PCR
CONCENTRACION PLASMATICA DE PCR
>10 mg/l
INDICADOR INESPECIFICO DE
FASE AGUDA:
IAM
TRAUMA
INFECCION
INFLAMACION
CIRUGIA
STRESS
TUMORES
<10 mg/l
INDICADOR DE PROCESOS
INFLAMATORIOS CRONICOS:
DAÑO ENDOTELIAL
ARTERIOSCLEROSIS
INFECCION PERIODONTAL
INFECCION POR C.
pneumoniiae, H. pylori,
Citomegalovirus.
INFLAMACION BRONQUIAL

23. Caracteristicas definidas por la FDA para los principales
sistemas de determinación de PCR
Utilizable para
Punto de corte clínico
PCR convencional
Evaluación de infección y
alteraciones inflamatorias
hs PCR
cPCR
Evaluación de inflamacion
Ayuda en la identificación y
en individuos aparentemente estratificación der riesgo CV
sanos
10 mg/L
1,0 mg/L
1,0 mg/L
Aparentemente sanos < 5mg/l
Inflamación aguda 20 -500 mg/l
Rango de ensayo
>5 mg/L hasta límite ensayo
1,0 a 10,0 mg/L
1,0 a 10,0 mg/L
Información sobre
sensibilidad analítica
Información clínica o
de
comparación de
métodos
Describir caracteristicas en el
límite inferior
Describir capacidad de
detección
Describir capacidad de detección
Comparación del nuevo
método
con uno consolidado
Comparación del nuevo
método
con uno consolidado
Comparación del nuevo método
con uno consolidado, cuya utilidad
clínica y punto de corte hayan sido
demostrados.Presentación de
evidencia clínica demostrada
Estandarización
Describir la estandarización y
trazabilidad
Describir la estandarización y
trazabilidad. Como mínimo
debe ser trazable al
IFCC/BCR/CAP CRM
470
Describir la estandarización. Debe
ser estandarizado frente al
IFCC/BCR/CAP CRM 470

24. Estrategia para la valoración de una
concentración de PCR:
PCR < 3 mg/l
Si
Considerarlo
como normal
No
Si >10 mg/l y <70a o >20 mg/l.
Descartar el resultado y volver a
empezar al cabo de 2 semanas. Si se
producen 3 resultados consecutivos del
mismo tipo: ACEPTAR
Repetir determinación
a las 2 semanas.
Si el resultado no se diferencia en más del
71%, utilizar el valor medio. En caso
contrario repetir la determinación en el plazo
de otras 2 semanas

25. Formas moleculares de PCR
pPCR
Bajo determinadas
condiciones (radicales
libres,bajo pH, et), puede
ocurrir localmente
Disociación rápida tras unión
a membranas
mPCRm
Induce unión a complemento
y otros efectores
Liberación de la membrana, en
forma monomérica
mPCRs
Actividades diversas,
metabolismo LDL, activación
Complemento Estimulación CE, etc

26. PCR
Bacterias
Células
apoptóticas
Fosfocolina
FcγRI
FcγRIIb
Macrófagos
FcγRIIa
Células que expresan Fosfocolina
C1q

27. Formas moleculares de PCR

28. Formas moleculares de PCR

29. Familia de las Pentraxinas

30. INFLAMACION
IL-6
Higado
PCR / SAP
Tejidos
PTX3
INMUNIDAD HUMORAL INNATA
Reconocimiento y Interacción Via alternativa Receptores
Efectos sobre
Eliminación de
con C1q
Factor H
Celulares tipo Matriz extracelular
Células apoptóficas
Fcγ
y angiogénesis
y residuos celulares

31. HCY: complementa el perfil de riesgo CVD
• implicada en cerca del
10% del riesgo cardiovascular total
– altamente prevalente
– aditiva a otros factores de riesgo
establecidos
– tratamiento eficaz, seguro y
económico mediante suplemento
con folato, vitamina B6 y B12

32. Metabolismo de la Homocisteína
Proteínas de la dieta
Ciclo del Folato
Trans-metilación
Metionina
CH3 -
THF
Vit.B12
MTHFR
MTHF
(5,10-metilentetrahidro-folato)
R
Re-metilación
Homocisteína
CBS
R-CH3
Vit.B6
Cistationina
Cisteína
THF = tetrahidro-folato
CBS = cistationina ß-sintetasa
MTHFR = 5,10-metilen-tetrahidrofolato
reductasa

34. Impacto del estilo de vida en la HCY
• Aumentos de HCY
– tabaquismo
• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales
– consumo alto de alcohol
• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales
• el consumo de alcohol puede disminuir la HCY
– nutrición inadecuada
• el consumo inadecuado de vitamina B es habitual,
especialmente en ancianos, vegetarianos y muy prevaleciente
en vegetarianos estrictos
– estilo de vida sedentario
– consumo de café elevado

35. Impacto de alteraciones genéticas en la HCY
• Mutación de MTHFR
5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa
– intercambio de 677C-T  enzima dañado funcionalmente y termolábil
– aumento de HCY en plasma en un ~ 25% en portadores homozigotos
– prevalencia = 5 - 15% de la población general
• Déficit de CBS
cistationina ß-sintetasa
– defecto homozigoto da resultados en niveles de HCY de 100 µmol/L y
más
– homocisteinuria
– retrasa el desarrollo en niños afectados, minusvalia intelectual,
CVD prematuros, tromboembolismo, alteración esquelética
– muy severa, pero es una alteración poco frecuente (1 en 100.000
nacimientos)

36. HCY y riesgo de CVD
• HCY se encuentra aumentada en pacientes con CVD en comparación con
controles
• Relación lineal de indicación de riesgo de CV a partir de 10 µmol/L HCY
– riesgo relativo = x1.5 para 5 µmol/L de incremento de HCY
• HCY es un marcador de riesgo de eventos cardiovasculares;
el riesgo relativo para futuros eventos es:
– enfermedad coronaria
1.7
– accidente vascular cerebral
2.5
– patología arterial periférica
6.8
Stanger O; Clin Chem Lab Med
2003; 41: 1392-1403.
• HCY es un factor importante de riesgo en TVP (= factor de trombofilia)
– riesgo relativo en TVP
2.5
Vink R; J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-30

37. Papel antioxidante de la HDL
LDL
LpPLA2
PON1
HDL-PON1
LDLox
X
HCYS
LDL
JA Gomez Gerique

38. Lp(a) y riesgo cardiovascular
• Lp(a) factor de riesgo moderado
– incremento del riesgo en un 70% con respecto del tercil
superior al tertil inferior
– enunciado como “factor de riesgo emergente” también por
NCEP/ATPIII
– valor de corte: 300 mg/L
– el ácido nicotínico puede reducir la Lp(a)

39. Lp(a): es una molécula heterogénea
• Cada partícula de LDL contiene una molécula
de ApoB; el contenido (variable) en colesterol,
determina el tamaño de la LDL.
•Cada partícula Lp(a) está formada por una
LDL unida covalentemente a una molécula de
Apo(a).
•La Apo(a) muestra una alta variabilidad por lo
que respecta al número de repeticiones del
kringle IV, tipo 2, lo que está definido
genéticamente y determina el tamaño y
densidad de la Lp(a).
Scanu AM, N Engl J Med 2003; 349: 2089-90

40. Bajo Peso
Molecular y
Alta
concentraci
ón
Kronenberg F, et al. Circularion 1999;100:1154-60
Estudio prospectivo de 5 años de duración. Arteriosclerosis carotídea. 826 individuos (Estudio Bruneck)

41. Lp(a): recomendaciones del grupo de
expertos
• Los ensayos deben proporcionar valores exactos
independientemente del tamaño de Apo(a)
– Deben reflejar el número de partículas de Lp(a)
– resultados en nmol/L (factor de conversión: 1 mg/L = 3.48 mg/nmol)
• A quien determinar?
– particularmente cuando haya riesgo elevado de CVD
– pacientes al límite de C-LDL o ApoB elevada
– No se recomienda muestreo a población general
• Límite decisión
= 75 nmol/L
= 300 mg/L
(= 75th Pert.)
Marcovina SM; Clin Chem 2003; 49: 1785-96

42. Cistatina C y Enfermedad
Cardiovascular

43. Cistatina C y Enfermedad Cardiovascular
La paradoja de la cistatina C
• La Cistatina C parece ser antiaterogenica a nivel celular
• Suaves elevaciones de
cistatina C en suero se
asociaron con un aumento de
morbilidad y mortalidad
cardiovascular

45. Resultados del estudio ARIC: Lp-PLA2 en la cohorte
con cLDL<130 mg/dl
Hazard Ratio (Enf. Coronaria)
4
3,5
3
2,95
2,5
2
0,99
1,5
1
0,5
>422
1
1,14
<422
0
>3
PCR-hs
<3
Lp-PLA2

47. La cara oscura de la HDL

48. Transporte reverso de colesterol
AB
CYP7A1
EC
Degradación
SR-BI
ATP Sintasa
Cadena β
HDL
ABCG1
ABCA1
ApoA1
ApoA1
ABCA1
HDL
JA Gomez Gerique

49. Papel antioxidante de la HDL
LDL
LpPLA2
PON1
HDL-PON1
LDLox
LDL
JA Gomez Gerique

50. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
LDL
LpPLA2
PON1
SAA
Citocinas
HDL-Proinflamatoria
-
LDLox
LDL
JA Gomez Gerique

51. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL

52. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
JA Gomez Gerique

53. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
Proporción de individuos con HDL proinflamatoria
Maureen McMahon, ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006;54:2541–2549
JA Gomez Gerique

54. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL
Pentraxinas
Efecto Protector Innato
HDL.
Lipoproteina Antiaterogénica
Antiinflamatoria
HDL.
Lipoproteina Proaterogénica
Proinflamatoria
Pentraxinas
Efecto Proinflamatorio

55. Int. Task Force for Prevention of Coronary Heart
Disease- Guideline 2004
Procedimiento en la evaluación del riesgo:
•
1. Evaluación con FRAMINGHAM
– datos anamnésicos : edad, género, presión sistólica, tabaquismo, diabetes, historia familiar
– perfil lipídico: C-LDL, C-HDL, triglicéridos
 Si FRAMINGHAM indica > 10 % riesgo en 10 años 
•
2. Factores de riesgo emergentes
– hsCRP (> 3 mg/L)
CRP
– homocisteína (> 12 µmol/L)
– lipoproteína (a) (> 30 mg/dL)
– calcio coronario aumentado
C
T
Factores
geneticos
HCY
Lipoproteina (a)
– marcadores genéticos
 Si 2 resultados de los 5 son positivos hay que elevarse al siguiente nivel de
riesgo
Int. Task Force; www.chd-taskforce.com

59. Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL
Esta enfermera está
asombrada
por las “virtudes”
de algunos marcadores

60. Cuidado con la Interpretación de lo que observamos !!