1. De la Biología Molecular a la
Biomedicina
Margarita Salas
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa
(CSIC–UAM)
Premio Syva 2011
León, 31 de Mayo de 2011

2. 1944 - Avery, McLeod y McCarthy demostraron que el DNA es el
“principio transformante” en pneumocco (el material genético)

3. Propuesto porPropuesto por James WatsonJames Watson yy
Francis CrickFrancis Crick en 1953en 1953
Basado en datos de difracciBasado en datos de difraccióón de rayos Xn de rayos X
y estudios de la composiciy estudios de la composicióón qun quíímica delmica del
DNADNA
El DNA es una doble hEl DNA es una doble héélicelice

4. Rosalind Elsie Franklin
• Londres,1920-1957

5. Una fotografía importante
• Cristalografía de rayos X
del DNA B obtenida por
Rosalind Franklin
• De esta foto se obtuvieron
datos cruciales para
proponer la estructura en
doble hélice del DNA

6. Reglas de ChargafReglas de Chargaf
[A] = [T] y [C] = [G][A] = [T] y [C] = [G]

7. Apareamiento de bases complementariasApareamiento de bases complementarias

8. Estructura del DNAEstructura del DNA
• Vuelta completa de hVuelta completa de héélicelice
(360°) es(360°) es 3.4 nm3.4 nm
• bases espaciadasbases espaciadas .34nm.34nm
• 10 bases/vuelta10 bases/vuelta

9. Modelo de Watson-Crick de replicaciónModelo de Watson-Crick de replicación

10. 1955: Arthur Kornberg
Descubrió la primera DNA polimerasa en Escherichia coli
con la que sintetizó por primera vez ácido desoxiribonu-
cleico en el tubo de ensayo
1959: Arthur Kornberg (Stanford University) & Severo Ochoa (NYU)

11. Central Dogma of Biology

12. SEVERO OCHOA
(1905-1993)
Premio Nobel 1959
Descubrió la
Polinucleótido
fosforilasa: sintetizó
por primera vez ácido
ribonucleico en el
tubo de ensayo

13. Có digo genético

14. Algunas contribuciones de la Biotecnología
– Sector farmacéutico: Insulina, hormona de crecimiento,
interferones, vacunas, etc
– Sector medioambiental: Bacterias modificadas para
biodegradar compuestos tóxicos
– Sector agrícola: Plantas transgénicas resistentes
a insectos, virus, suelos salinos, etc.

20. ALGUNOS GENOMAS SECUENCIADOS
Eucariotas
Saccharomyces cerevisiae
Arabidopsis thaliana
Oryza sativa
Plasmodium falciparum
Anopheles gambiae
Trypanosoma brucei
Trypanosoma cruzi
Leishmania major
Drosophila melanogaster
Caenorhabditis elegans
Fugu rubripes
Gallus gallus
Mus musculus
Rattus norvegicus
Pan troglodytes
Homo sapiens
Procariotas
Escherichia coli
Bacillus subtilis
Bacillus anthracis
Borrelia burgdorferi
Chlamydia trachomatis
Clostridium perfringens
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Mycobacterium leprae
Mycobacterium tuberculosis
Neisseria meningitidis
Salmonella enterica
Salmonella typhi
Staphylococcus aureus
Streptpcoccus pneumoniae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis

21. 14000
30-40000
19000
26000
6000
4000
Genes
Genome
(Mb)
4,6 12,1 125 97 180 3200

22. Estructura estándar de un gen

23. Procesamiento del mRNA
A. RNA editing
B. Alternative splicing

25. "Tout ce qui est
vrai pour le
Colibacille est
vrai pour l'éléphant"
Jacque Monod
(1972)
1965 Nobel laureate
• Are we ‘just’ E. coli, except more so?

26. Humanos y Chimpancés
Homo sapiens  99.9% idénticos
Homo sapiens y Pan troglodytes  99.0% idénticos

27. Qué nos dice el genoma?
• ~ el mismo tamaño (3.200 millones de nucleotidos)
• ~el mismo número de genes (~25.000)
• ~los mismos genes
Todavía no mucho…

28. Expresión de genes
Hipótesis: No son las diferencias
estructurales de las proteinas, sino las
diferencias en su expresión entre los
humanos y los chimpancés lo que da
cuenta de nuestra “humanidad.”

29. Telómeros y Telomerasa
1. Los extremos de los cromosomas eucarióticos tienen miles de
copias de una secuencia de DNA de 6 nucleótidos (telómeros).
2. Telomerasa, enzima que cataliza la adición de nuevas
secuencias repetidas.
3. La ausencia o la mutación de la telomerasa produce
acortamiento del cromosoma y división celular limitada.

30. SNPs
• Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)
representan el tipo de variación más frecuente en el DNA
de los humanos.
• Ocurren con una frecuencia de 1 por cada 1000 nucleótidos
y tienen una gran importancia en el fenotipo.
Cambio sinónimo: TTA (Leu) a TTG (Leu)
Cambio no sinónimo: TTA (Leu) a TTT (Phe)

32. Breast and ovarian cancer
Burkitt lymphoma
Chronic myeloid leukemia
Colon cancer
Lung cancer
Malignant melanoma
Multiple endocrine neoplasia
Neurofibromatosis
p53 tumor suppressor
Pancreatic cancer
Prostate cancer
Ras oncogene
RB: retinoblastoma
von Hippel-Lindau syndrome
Asthma
Autoimmune polyglandular syndrome
Crohn's disease
DiGeorge syndrome
Familial Mediterranean fever
Immunodeficiency with Hyper-IgM
Severe combined immunodeficiency
Alzheimer disease
Amyotrophic lateral sclerosis
Angelman syndrome
Charcot-Marie-Tooth disease
Epilepsy
Essential tremor
Fragile X syndrome
Friedreich's ataxia
Huntington disease
Niemann-Pick disease
Parkinson disease
Prader-Willi syndrome
Rett syndrome
Spinocerebellar atrophy
Williams syndrome

33. BIOMEDICINA
- La mayoría de enfermedades tienen alguna base genética
- Algunas son monogénicas: unas 1500 asociadas a genes de secuencia conocida
- Otras, las más comunes (cáncer, obesidad, cardiopatías)dependen de más
de un gen y el medio ambiente desempeña un importante papel

34. El conocimiento de los genes implicados en la enfermedad, de sus mecanismos
de control y del efecto de los SNPs y mutaciones permitirá:
1. DIAGNOSTICO: tests genéticos para detectar predisposición a enfermedades
2. PREVENCION: Evitar la exposición a factores ambientales que favorezcan
la aparición de enfermedades. Evaluación de riesgos por exposición a
contaminantes, agentes químicos o radiaciones.
3. TERAPEUTICA:
- Terapia génica
- Farmacogenómica: drogas personalizadas. Diseño de medicamentos
específicos para un patrón genético determinado. Reducción de los
efectos secundarios al conocer la capacidad genética del paciente
para asimilarlos.

35. Genómica Comparada
Humanos vs. Roedores
La mutación c-kit de humanos y ratones tiene fenotipos similares
Puede observarse el mismo tipo de hipopigmentación en ambos organismos
Por tanto los ratones son buenos modelos para estudiar
enfermedades humanas