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Johanne silvain

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Johanne silvain

  1. 1. Diabetes and antiplatelet therapy Dr Johanne SILVAIN Pr Jean-Philippe COLLET Pr Gilles MONTALESCOT GH Pitié-Salpêtrière Institut de Cardiologie - INSERM 937 Pharmacogénétique - INSERM 621 Diabétique et anti-agrégant plaquettaire
  2. 2. <ul><li>Quand prescrire un antiagrégant ? </li></ul><ul><li>Lequel choisir ? </li></ul>En prévention primaire ? En prévention secondaire ? Aspirine Clopidogrel (PLAVIX ou générique) Inhibiteur de la GpIIbIIIa (abciximab …) Cilostazol Prasugrel (EFIENT) Ticagrelor (en attente d’AMM)
  3. 3. Le diabetique est-il si différent qu’il mérite un traitement antithrombotique spécial?
  4. 4. Etat prothrombotique Altération coagulation : ↑ fibrinogene ↑ vWF ↑ Thrombine ↑ FVII et VIII ↓ AT-III Baisse fibrinolyse ↑ PAI-1 ↓ t-PA DYSFONCTION ENDOTHELIALE ↑ molécules d’adhesion (VCAM) ↑ Stress Oxydatif Altération vasodilatation Altération génération endothelium
  5. 5. « Thrombopathie du diabétique » Altération homéostasie Ca et Mg++ Augmentation métabolisme Acide Arachidonique Augmentation synthèse TXA2 Diminution production prostacycline Diminution production NO Diminution production antioxydant <ul><li>↑ expression des molécules d’adhésion </li></ul><ul><li>P selectine </li></ul><ul><li>Gp Ib (vWf) </li></ul><ul><li>Gp IIbIIIa (Fibrinogène) </li></ul>Fonction plaquettaire ↑ Adhésion ↑ Agrégation ↑ Activation Up-regulation du récepteur plaquettaire P2Y12 = Cible majeures des antiagrégants
  6. 6. PREVENTION PRIMAIRE Aspirine ?
  7. 7. Anti-Thrombotic Trialist Lancet 2009 Métaanalyse étude randomisées n=95 000 IDM RRR -23% * DC+ IDM RRR -18% * DC+ IDM + Stroke RRR -12% * BHS (88), PHS(88), TPT(98) HOT(98), PPP(01), WHS(05)
  8. 8. De Berardis BMJ 2009 Métaanalyse étude randomisées chez le DT2 n=10 117 RRR 10% p=NS RRR 10% p=NS RRR 23% p=NS RRR 10% p=NS RRR 3% p=NS RRR 20% p=NS
  9. 9. Bénéfice de l’ASA en prévention IR ? De Berardis BMJ 2009 IDM = RRR de 14% p=NS +++ pour les hommes = RRR d’IDM de 43% ** AVC = RRR de 17% p=NS pour les femmes RRR de 25% p=NS Mortalité CV = RRR de 6 % p=NS Mortalité = RRR de 7 % p=NS RRR de 10% *
  10. 10. Le diabetique répond il différemment à l’aspirine ?
  11. 11. Stable CAD outpatients (n=120) successive doses / randomized / double blinded AS pirin-Induced P latelet E ffe CT (ASPECT) Influence du Diabète sur la réponse à l’Aspirine Gurbel PA. Diabetes. 2007 Dec;56(12):3014-9. + de résistant à l’aspirine  Augmenter les doses d’aspirine chez le diabétique
  12. 12. Aspirine faible dose et diabète 50 40 30 20 10 0.0 Residual aggregation ≥20% with 0.5mh/mL AA Incidence of HPR (%) H2 P =0.002 H24 100 mg H24 75mg Drouet el al. ESC 2008  Passer à 2 prises par jour chez le diabétique/IMC>30
  13. 13. Diabète type 1 ou 2 âge> 40 ans Aspirine 100mg Placebo Omega-3 Placebo Omega-3 Placebo Critères primaires: = événements cardiovasculaires (IDM, AVC) Aspirine (100mg) en prévention IR ASCEND n=10 000 En cours ACCEPT -D n=5 170 ASA + Simvastatine vs. Placebo DT2 asymptomatique Dose suffisante ? 2 prises par jour ?
  14. 14. PREVENTION SECONDAIRE
  15. 15. SCA +/- angioplastie
  16. 16. <ul><li>CAPRIE </li></ul>n=19 185 Lancet 1996 Bénéfice du Clopidogrel > ASA dans l’athérothrombose (IDM / AVC / AOMI symptomatique) 36 mois 8.7% † RRR (p=0.043) 14.9% † RRR (p=0.045) CURE CLARITY COMMIT Bénéfice de la bithérapie Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST- traité par ATL ou non n=12 562 NEJM 2001 20% † RRR (p<0.001) 31% † RRR (p=0.002) n=12 562 NEJM 2005 n=45 885 Lancet 2005 Bénéfice de la bithérapie Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST+ thrombolysé traité par ATL ou non 20% † RRR (p=0.026) 46% † RRR (p=0.008) Bénéfice du Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST+ 9% † RRR (p=0.002) CHARISMA n=15 603 NEJM 2006 Bénéfice du Clopidogrel + ASA > ASA en prévention primo-secondaire 7% RRR (p=0.2) 12% † RRR (p=0.046)
  17. 17. Diabetics in CAPRIE Relative risk reductions for different endpoints – 50% 0% 50% Aspirin better Clopidogrel better Vasc. death, MI, stroke, hosp: ischemia, bleeding Hosp: ischemia, bleeding Stroke MI Vascular death Death D. Bhatt, ACC 2000
  18. 18. GP IIb/IIIa – dans le SCAST- Roffi M et al. Circulation. 2001;104:2767-2771 30-Day Mortality In non-diabetics: 3.0 vs 3.0%, p=0.99 In diabetics with PCI: 4.0 vs 1.2%, p=0.002 Metaanalysis 2163 687 362 1677 412 1157 6458 PURSUIT PRISM PRISM-PLUS GUSTO IV PARAGON A PARAGON B Pooled 6.1% 4.2% 6.7% 7.8% 6.2% 4.8% 6.2% 5.1% 1.8% 3.6% 5.0% 4.6% 4.9% 4.6% P =.33 P =.07 P =.17 P =.022 P =.51 P =.93 P =.007 Trial N Odds Ratio & 95% Cl Placebo IIb/IIIa Breslow-Day: P =.50 IIb/IIIa Better Placebo Better OR=0.74 0 0.5 1 1.5 2
  19. 19. GP IIb/IIIa – dans le SCAST+ Montalescot et al. N Engl J Med 2002 Death, re-MI, revascularization at 30 days ADMIRAL Trial
  20. 20. Primary Composite EP @ 12m p=0.91 Presented at AHA Scientific Sessions 2004 Bénéfice des GpIIbIIIa dans l’ATL élective ? % Insulin-dependent Diabetes Subgroup Primary Composite Endpoint at 12 months p=0.66 Benefit of abciximab in elective PCI with 600mg LD clopidogrel ? n=701 ISAR-SWEET Trial
  21. 21. PREVENTION PRIMO- SECONDAIRE
  22. 22. CAPRIE: Bénéfice amplifié chez les diabétiques 1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625  628. *MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding † Number of events prevented per 1000 patients per year compared with ASA ASA Clopidogrel 12.7% 17.7% 21.5% 11.8% 15.6% 17.7% 0 5 10 15 20 25 Patients without diabetes (n=15,233) Patients with diabetes (n=3866) Patients treated with insulin (n=1134) Event rate*/year (%) 9 † 21 † 38 † p=0.096 p=0.042 p=0.106
  23. 23. Patients avec de Multiple Facteurs de Risques Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268. <ul><li>For the risk factor only population, two major or one major and two minor or three minor atherothrombotic risk factors must be present </li></ul>ABI= Ankle Brachial Index Minor risk factors SBP  150 mm Hg (despite therapy) Primary hypercholesterolemia Currently smoking (>15 cigarettes per day) Male aged  65 years or female aged  70 years Major risk factors Type 1 or 2 diabetes (treated with medications) Diabetic nephropathy ABI <0.9 Asymptomatic carotid stenosis  70% Presence of at least one carotid plaque
  24. 24. CHARISMA * All patients received ASA 75-162 mg/day Bhatt DL. Presented at ACC 2006. Placebo + ASA* 5.5% Multiple Risk Factor (N=3,284) Clopidogrel + ASA* 6.6% RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%] p=0.20 Primary outcome event rate (%) 0 2 4 6 8 10 Months since randomization 0 6 12 18 24 30 IDM , AVC ou AOMI symptomatique (N=12,153) Clopidogrel + ASA* 6.9% Placebo + ASA* 7.9% RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%] p=0.046 Primary outcome event rate (%) 0 2 4 6 8 10 Months since randomization 0 6 12 18 24 30
  25. 25. Patients diabétiques n=2009 Topol et al . Am J Cardiol 2009;103:1359 –1363) Effet délétère de la bithérapie (ASA+Clopidogrel) chez les diabétiques atteint de néphropathie (Albuminurie )
  26. 26. Le problème de la réponse au clopidogrel
  27. 27. p=0.04 Influence du Diabète sur la réponse au clopidogrel Angiolillo DJ et al. Diabetes 2005; 54:2430-5 DM No-DM Acute phase of treatment Long-term phase of treatment 24 hrs post 300 mg LD Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 298-304 78% 14% 8% Non responders (Platelet inhibition  10%) Low responders (Platelet inhibition 10-29%) Responders (Platelet inhibition >30%) 56% 6% 38% 0 20 40 60 80 Platelet aggregation (%) p=0.002 p<0.0001 ADP 20  M ADP 6  M DM No-DM DM No-DM
  28. 28. Marqueurs de mauvaise réponse au clopidogrel #1 Génétique x3 #2 Diabète x2 Hochholzer et al. J Am Coll Cardiol 2010 Phase aigue (600mg LD) n=760
  29. 29. CYP 2C19 Chromosome 10 Cytogenetic band : 10q23.33 Position : chr10:96,512,453-96,602,661
  30. 30. Est-ce que l’hyperéactivité plaquettaire et la résistance aux antiagrégants ont un impact clinique ?
  31. 31. Platelet reactivity after ACS Predicts 5-Year Outcomes Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554. Avant les stents Platelet Aggregability Status 0 10 20 30 40 50 Death Cardiac Events 10.3 6.4 14.9 24.1 46.2 34.6 Patients (%) Negative (n=94) Intermediate (n=29) Positive (n=26)
  32. 32. Platelet response after PCI (DES) Predicts 6-Months Outcomes P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001 Antoniucci D et al. JACC 2008. Depuis les stents Double résistance ASA +Plavix ? Thrombose de stent x 3.18 (1.14 to 8.83, p = 0.027) Mortalité CV x 2.94 (1.16 to 7.41, p = 0.022)
  33. 33. Solutions pour diminuer la non réponse ?
  34. 34. OPTIMUS-1 n = 20 n = 20 p <0.0001 Late ADP Induced (20 µmol/L) Platelet Aggregation Angiolillo, et al. Circulation. 2007 Jan; 115: 708-716. 75 mg 150 mg 150 mg 75 mg Augmentation des doses de Clopidogrel
  35. 35. Clopidogrel: Double vs. Standard Dose Primary Outcome and Components Standard Double HR 95% CI P CV Death/MI/Stroke Overall (2N=25,087) 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370 MI Overall (2N=25,087) 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097 CV Death Overall (2N=25,087) 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628 Stroke Overall (2N=25,087) 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950 Bleedings TIMI Major 1 0.95 1.04 1.09 0.85-1.40 0.50 CURRENT Major 2 2.0 2.5 1.25 1.05-1.47 0.01 CURRENT Severe 3 1.5 1.9 1.23 1.02-1.49 0.03 Fatal 0.11 0.13 1.15 0.56-2.35 0.71 ICH 0.05 0.03 0.67 0.19-2.37 0.53 RBC transfusion ≥ 2U 1.76 2.21 1.26 1.06-1.51 0.01
  36. 36. 0.50 1.50 Overall NSTEMI/UA STEMI Male Female Age <= 65 yrs Age > 65 yrs Non-Diabetic Prev Diabetic No Inhosp GPIIb/IIIa GPIIb in hosp No Prot Pump Inhib Prot Pump Inhib Non-smoker Current Smoker ASA Low ASA High 17232 10886 6346 13009 4223 10975 6257 13400 3831 12288 4936 7675 5557 10845 6380 8620 8612 4.5 4.2 5.0 4.1 5.8 3.0 7.1 4.2 5.6 3.9 6.0 3.8 5.7 4.9 3.8 4.2 4.8 3.9 3.6 4.2 3.6 4.6 2.7 6.0 3.6 4.9 3.5 4.7 3.2 4.2 4.6 2.6 4.3 3.5 0.805 0.419 0.702 0.836 0.465 0.408 0.045 0.024 0.50 1.50 3.7 3.6 4.0 3.5 4.6 2.9 5.2 3.6 4.1 3.1 5.2 3.1 4.8 3.9 3.4 3.6 3.8 3.0 3.1 2.8 3.0 3.0 2.2 4.4 2.8 3.6 2.5 4.1 2.3 3.3 3.5 2.1 3.2 2.7 0.248 0.148 0.418 0.567 0.894 0.613 0.050 0.191 CV Death, MI or Stroke MI or Stent Thrombosis Clopidogrel: Double vs Standard Dose PCI Cohort Subgroups Std % Double % Std % Double % Intxn P Intxn P Double Dose Better Double Dose Better Std Dose Better Std Dose Better 2N
  37. 37. Le cilostazol ? (Inhibiteur des PDE3)
  38. 38. Withdrawal due to side effects N=4 (migraine, GI symptoms, tachycardia) Withdrawal due to side effects N=1 (GI symptoms) OPTIMUS-2 Cilostazol N=13 Placebo N=12 20 patients Randomized N=25 Crossover Placebo N=9 Cilostazol N=11 Side effects not leading to withdrawal of study medication: cilostazol (N=3) and placebo (N=1) T2DM patients with coronary disease on : aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg) Angiolillo, et al. Eur Heart J. 2008 Sep;29(18):2202-11. CILOSTAZOL PLACEBO p=0.0002 Primary Endpoint % P2Y12 reactivity Index (VASP) 20 40 60 0 100 80
  39. 39. Les nouveaux antiagrégants ? (inhibiteur du P2Y12)
  40. 40. Biotransformation and mode of action P2Y12 Inhibitors
  41. 41. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 300mg 100 600mg 900mg 90mg 10mg 60mg Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel TRITON CURRENT CURE 180mg PLATO Meilleur inhibition plaquettaire ALBION Platelet Aggregation at 4 hours ISAR-CHOICE – Von Beckerhat et al .Circulation 2005 ALBION – Montalescot et al. JACC 2007 RELOAD – Collet et al. Circulation 2008 DIPSERSE 2 – Storey et al. JACC 2007 PRINCIPLE TIMI-44 – Wiviot et al. Circulation 2007
  42. 42. 0 30 60 90 180 270 360 450 days 5 10 15 Endpoint (%) 0 9.8 11.7 Ticagrelor 90mg x2 HR 0.84 (0.77–0.92) p=0.0003* TRITON and PLATO Primary endpoint = CV Death / MI / Stroke 12-15 months Meilleur Inhibition = Meilleur efficacité n= 13,608 n= 18,624 12.1 9.9 Prasugrel 10mg Clopidogrel 75mg HR 0.81 (0.73-0.90) p=0.0004*
  43. 43. p=0.03* p=0.025* K-M estimated rate 6 5 4 3 2 1 0 2.8 2.2 Safety = TIMI Major Non-CABG Bleeds 1.8 2.4 p=0.001* 2.7 3.7 450 days 360 days 360 days +27% +25% +22% Meilleur Inhibition = Plus de saignements Ticagrelor Clopidogrel 75 Prasugrel TRITON PLATO CURE
  44. 44. Diabetics in TRITON (n=3 146) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 30 60 90 180 270 360 450 HR 0.70 P<0.001 Days Endpoint (%) CV Death / MI / Stroke TIMI Major NonCABG Bleeds NNT = 21 N=3146 17.0 % 12.2 % Prasugrel Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel 2.6 2.5 TRITON – Circulation 2008 Bleedings Ischemia (death/MI/stroke)
  45. 45. Efficacité des nouvelles approches pour améliorer le pronostic du SCA du diabétique TRITON-TIMI 38 17.0 12.2 0.70 (0.58 – 0.85)* PLATO 16.2 14.1 0.88 (0.76 – 1.03) CURRENT OASIS 7 5.6 4.9 0.87 (0.66 – 1.15) (PCI Cohort) Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Circulation. 2010. In press. Study % of Events Hazard Ratio (95% confidence interval) Standard New Drug/Approach New Drug/Approach Better Standard Clopidogrel Better 0 0.5 1 1.5 Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel X2
  46. 46. Adapter le traitement selon la réponse ?
  47. 47. <ul><ul><li>Assessment of the primary endpoint every 6 mo (6–18) </li></ul></ul><ul><ul><li>All cause mortality </li></ul></ul><ul><ul><li>Myocardial infarction </li></ul></ul><ul><ul><li>All urgent revascularisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Stent thrombosis requiring revascularisation or not </li></ul></ul><ul><ul><li>Ischaemic stroke requiring a new hospitalisation </li></ul></ul>ARCTIC (n=2500) A ssessment with a double R andomization of 1) a monitoring-adjusted antiplatelet treatment vs. a C ommon antiplatelet T reatment for DES implantation, and 2) I nterruption vs. C ontinuation of double antiplatelet therapy, one year after stenting Coord Center: ACTION Study PI: Gilles Montalescot & JP Collet <ul><li>Conventional Arm </li></ul><ul><ul><li>-No assessment of the biological response to oral antiplatelet treatment </li></ul></ul><ul><ul><li>-Oral Antiplatelet Strategy is left at the physician discretion according to local practice </li></ul></ul>Randomization before DES implantation <ul><li>Monitoring Arm </li></ul><ul><ul><li>-Systematic Assessment of the PD response to both aspirin and clopidogrel before DES and @ D15-30 </li></ul></ul><ul><ul><li>- Adjustment of the dose regimen of oral antiplatelet treatment in poor responders </li></ul></ul>
  48. 48. CONCLUSION
  49. 49. <ul><li>L’aspirine à faible dose (<100mg) a un effet limité (RRR10%) chez le diabétique (puissance ou résistance biologique ?) </li></ul><ul><li>L ’augmentation de la dose d’aspirine (160-325mg) permet de diminuer la prévalence de la résistance biologique </li></ul><ul><li>Ce que l’on ignore </li></ul><ul><li>Est-ce que 100mg d’aspirine peut améliorer le pronostic des patients diabétiques ? = ASCEND </li></ul><ul><li>Est-ce qu’une dose supérieure d’aspirine permettrait d’améliorer le pronostic sans augmenter les saignements ? </li></ul><ul><li>Est-ce que le fractionnement des doses (100mgx2 /j) peut améliorer le pronostic ? </li></ul>En prévention primaire Ce que nous savons
  50. 50. En prévention Secondaire <ul><li>Le clopidogrel (PLAVIX) à 75mg/j a été accepté pour sa meilleure tolérance que la ticlopidine (TICLID) </li></ul><ul><li>En aigu la dose de charge de PLAVIX doit être de 600mg ou + (900mg) </li></ul><ul><li>En chronique (12 mois) le prasugrel (EFIENT) 10mg/j doit être accepté car plus efficace que le clopidogrel (SCAST- ou ST+) sans surcout d’hémorragies. </li></ul><ul><li>Les antiGpIIbIIIa (REOPRO) sont à réserver à la salle de KT pour les patients à haut risque (ST+) </li></ul><ul><li>Le ticagrelor pourra être accepté pour sa maniabilité , son efficacité (mortalité ) en 2 prises par jour (compliance) </li></ul>Ce que nous savons
  51. 51. En prévention Secondaire <ul><li>Si un traitement individualisé (sur la génétique ou les tests plaquettaires) permettrait d’améliorer l’efficacité et de diminuer le risque de saignements = ARCTIC </li></ul><ul><li>Si une dose de charge de prasugrel (EFIENT) doit être donnée avant la réalisation de la coronarographie dans le SCA à haut risque (tropo+) = ACCOAST </li></ul><ul><li>Si le cilostazol peut être utilisé en triple association (ASA + clopidogrel) avec un bénéfice clinique supérieur aux effets IIR </li></ul>Ce que nous ignorons
  52. 52. Dr Johanne SILVAIN Pr Jean-Philippe COLLET Pr Gilles MONTALESCOT GH Pitié-Salpêtrière Institut de Cardiologie - INSERM 937 Pharmacogénétique - INSERM 621 Merci

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