Las enfermedades mitocondriales pueden manifestarse en cualquier órgano y edad, y son causadas por mutaciones en los genes del ADN mitocondrial o nuclear. Muchos de los genes mutados codifican proteínas de los complejos de la fosforilación oxidativa, pero también existen defectos en el mantenimiento del ADN mitocondrial y la síntesis de proteínas mitocondriales. Las consecuencias metabólicas de la disfunción mitocondrial van más allá de la deficiencia de ATP.

1. Mecanismos de las enfermedades mitocondriales
EMIL YLIKALLIO1 & ANU SUOMALAINEN1,2
1Research Programs Unit, Molecular Neurology, Biomedicum-Helsinki, University of Helsinki, Finland, and 2Department
of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland
Resumen
Las mitocondrias son orgánulos esenciales con funciones múltiples, el más conocido es la producción de adenosina trifosfato
(ATP) a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Las enfermedades mitocondriales son definidos por el deterioro de la
fosforilación oxidativa. Ellos son un grupo diverso de enfermedades que se pueden presentar en casi cualquier tejido, ya sea en
adultos o niños. Aquí se revisan los principales mecanismos moleculares de las enfermedades mitocondriales, como son
actualmente conocidos. Los causantes de la enfermedad de defectos genéticos, ya sea en el genoma nuclear o en el propio genoma
de las mitocondrias, el ADN mitocondrial (ADNmt), han sido indentificados. El defecto genético más clásico que causa la
enfermedad mitocondrial es una mutación en un gen que codifica una subunidad estructural de la fosforilación oxidativa. Sin
embargo, las enfermedades mitocondriales también pueden dar lugar a problemas de conservación a través de ADNmt, defectos
en los factores de traducción mitocondrial, y diversos mecanismos más indirectos. Se discuten las consecuencias putativas de la
disfunción mitocondrial en un nivel celular.
Palabras clave: Enfermedades genéticas, congénitas, enfermedades mitocondriales, las mitocondrias
Las enfermedades mitocondriales son algunas de
los más comunes trastornos hereditarios del
metabolismo (revisado en (1)). Para las enfermedades
causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial
(ADNmt), una prevalencia en la población de al menos
9,2 por cada 100.000 habitantes se midió en la población
en edad de trabajar en el noreste de Inglaterra. Además,
16,2 por cada 100.000 habitantes fueron identificados
como portadores asintomáticos de la mutación del ADN
mitocondrial que están en riesgo de desarrollar una
enfermedad mitocondrial (2). Estas cifras no incluyen las
enfermedades mitocondriales causadas por defectos de
genes nucleares, y por lo tanto la prevalencia total de las
enfermedades mitocondriales se piensa que es más alto,
al menos en el orden de 1 en 5.000 personas.
Las enfermedades mitocondriales pueden causar
síntomas en cualquier órgano y presentarse a
cualquier edad (revisado en (3,4)). Una función
central de las mitocondrias es la producción de la
energía celular circulante adenosina trifosfato (ATP)
a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). La
fosforilación oxidativa se lleva a cabo por cinco
complejos de enzimas en la membrana interna de las
mitocondrias (IMM) (Figura 1).
Además de la conversión de energía, las mitocondrias
toman parte en un número de otros procesos,
incluyendo la biosíntesis de hemo, la biosíntesis de la
hormona esteroide, la homeostasis del calcio, y la
apoptosis (revisado en (5)). Las enfermedades
mitocondriales se entienden generalmente como
enfermedades en las que uno o más de los complejos
de la fosforilación oxidativa son disfuncionales. Esta
revisión se centra en los diferentes mecanismos
moleculares de estas enfermedades.
Las mitocondrias están rodeadas por dos
membranas. La membrana mitocondrial externa
(OMM) contiene grandes cantidades de porina
(también conocido como canal de aniones dependiente
de voltaje o VDAC), que permite el paso de pequeñas
moléculas hidrófilas tales como azúcares, iones y
aminoácidos. El IMM es impermeable a la mayoría de
los solutos. Se tiene numerosos pliegues llamados
crestas, y que encierra la matriz mitocondrial. Las
mitocondrias son orgánulos dinámicos que se pueden
mover, fusionar, y se dividen de acuerdo con las
necesidades de la célula. De hecho, en muchos tipos de
células, a menudo es más apropiado considerar la
mitocondria como una red dinámica en lugar de
múltiples orgánulos discretos (revisado en (5)).
Correspondence: Emil Ylikallio, University of Helsinki, Room C519b, Haartmaninkatu 8, Helsinki 00290, Finland. Fax: ϩ358 9 4717 1964.
E-mail: emil.ylikallio@helsinki.fi
(Received 2 April 2011; accepted 9 June 2011)
Anales de Medicina, 2012; 44: 41–59
ISSN 0785-3890 print/ISSN 1365-2060 online © 2012 Informa UK, Ltd.
DOI: 10.3109/07853890.2011.598547
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TENDENCIAS EN MEDICINA MOLECULAR

2. 42 E.Ylikallio & A. Suomalainen
Genética de enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales pueden ser heredadas
por vía materna, autosómico o cromosoma X. Esta
variabilidad genética excepcional se debe al único
control genético de los orgánulos, que depende de dos
genomas separados. Las mitocondrias contienen su
propio genoma, llamado ADNmt. ADNmt humano es
un multicopiador de intrones, circular de 16.569 pb
molécula que se hereda exclusivamente a través de la
línea materna (6). El ADN mitocondrial codifica 13
proteínas, cada una de las cuales es una subunidad
esencial de uno de los complejos de la fosforilación
oxidativa (Figura 1). Además, el ADNmt codifica 22
tRNAs y rRNAs 2 requeridos para la traducción de
estas proteínas (6). Defectos primarios o secundarios de
mtDNA son una causa importante de enfermedad
mitocondrial, a menudo conduce a uno de varios
síndromes ADNmt clásicos (Tabla I). Los síndromes de
ADNmt son esporádicos o de herencia materna,
cuando el defecto primario es una mutación o deleción
en el ADNmt, y hereditarias autosómicas cuando el
defecto en el ADNmt es secundaria a una mutación en
un gen nuclear que se requiere para el mantenimiento
de ADNmt. Sin embargo, la mayoría de las proteínas
mitocondriales, como la mayoría de la fosforilación
oxidativa complejo subunidades y factores de
ensamblaje, son codificadas por el ADN nuclear
(ADNn) (7). Por lo tanto, la mayoría de las
enfermedades mitocondriales son causados por
defectos en los genes nucleares y se heredan de acuerdo
con su localización cromosómica. Una enfermedad
mitocondrial puede implicar disfunción aislada de una
sola disfunción compleja de OXPHOS o combinado de
varios complejos. Los últimos resultados, por ejemplo
de los defectos en el mantenimiento de mtDNA, la
síntesis de proteínas mitocondriales, o la importación
de proteínas mitocondriales.
Genética ADN mitocondrial
La herencia de las mutaciones de ADNmt es diferente
de la de las mutaciones del ADNn porque es un
genoma de múltiples copias con cientos o miles de
copias por célula, y porque sólo el ADNmt se hereda de
la madre. En la mayoría de los casos, todas las moléculas
de ADN mitocondrial en las células de un individuo son
idénticos. Esta situación se conoce como la
homoplasmia.
Mensajes clave
• Las enfermedades mitocondriales se pueden
manifestar en cualquier órgano a cualquier edad.
Son causadas por mutaciones en los genes del
ADN mitocondrial o del ADN nuclear, y su
herencia puede ser autosómica dominante o
recesiva, ligada al cromosoma X, o materna.
• Muchos de los genes que están mutados en
enfermedades mitocondriales codifican
proteínas que son componentes estructurales o
factores de ensamblaje de los complejos de la
fosforilación oxidativa. Otros codifican
proteínas implicadas en el mantenimiento de
ADNmt o síntesis de proteínas mitocondriales.
Además, la disfunción de la fosforilación
oxidativa puede surgir a través de mecanismos
• Las consecuencias metabólicas de la disfunción
mitocondrial se conocen por completo, tanto en
el nivel de la célula y el nivel del organismo, y
no pueden ser explicados por la mera
deficiencia de ATP.
Abreviaturas
ad autosómica-dominante
ar
AS
ATP
CI
CII
CIII
CIV
CV
CoQ10
COX
dATP
dCTP
dGK
dGTP
dNTP
dTTP
autosómica recesiva
síndrome Alpers
adenosina trifosfato
complex I
complex II
complex III
complex IV
complex V
coenzima Q
citocromo c oxidasa
desoxiadenosina trifosfato
desoxicitidina trifosfato
desoxiguanosina quinasa
desociguanosina trifosfato
desoxinucleósido trifosfato
timidina trifosfato
GRACILE retrasodelcrecimiento,aminoaciduria,colestasis,
sobrecarga de hierro, acidosis láctica y muerte prematura
IMM membrana interna de la mitocondria
IMS espacio intermembrana
IOSCA Ataxia espinocerebelosa infantil
KSS síndrome Kear–Sansyre
LHON
LS síndrome Leigh
LSBL leucoencefalopatía con tallo cerebral y la implicación
de la médula espinal y la elevación de lactato
MDS síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial
MELAS encefalopatía hondrial con acidosis láctica
y episodios tipo ictus
MERRF epilepsia mioclónica con fi bras rojas rasgadas
MIRAS síndrome de ataxia recesiva mitocondrial
MLASA miopatía mitocondrial, acidosis láctica y
sideroblastic anemia
MNGIE encefalopatía mitocondrial
Neurogastrointestinal
MRP proteína ribosomal mitocondrial
mtDNA DNA mitocondrial
NARP debilidad neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa
nDNA DNA nuclear
OMM membrana mitocondrial externa
OXPHOS fosforilación oxidativa
PEO oftalmoplegia externa progresiva
PS
Q
QH2
RC
RNR
ROS
síndrome de Pear ’son
ubiquinona (oxidada)
ubiquinona (reducida)
cadena respiratoria
ribonucleótido reductasa
especies de oxígeno reactivas
SANDO neuropatía sensorial atáxica, disartria
y oftalmoparesia
SCA-E ataxia espinocerebelosa con epilepsia
TK2
TP
timidina quinasa 2
timidina fosforilasa
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neuropatía hereditaria óptica de Leber

3. Enfermedades mitocondriales 43
Figura 1. Esta figura muestra ADNmt humano representado por un círculo. Las posiciones de cada uno de los genes codificantes de proteínas, así
como los 12S y 16S rRNA genes y los genes de ARNt se indican. El sistema de fosforilación oxidativa se muestra arriba en forma ed
simplificación. Los genes que codifican proteínas están codificadas con colores según el complejo al que pertenece su producto. También se
muestra la región de lazo D no codificante. Las dos hebras de ADN mitocondrial se dividen en una cadena pesada y una cadena ligera. Las
regiones conocidas como orígenes de replicación de cadena pesada y ligera (OL y OH, respectivamente) se indican, al igual que los promotores de
la transcripción de hebras pesadas y ligeras (HSP y LSP, respectivamente). En la conversión de energía mitocondrial, acetil-coenzima A (CoA),
que se puede derivar a partir del piruvato producido en la glucólisis o citoplásmica de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, transmite los
átomos de carbono del grupo acetilo en el ácido tricarboxílico (TCA) ciclo. Las enzimas del ciclo TCA se oxidan estos átomos de carbono y
generan electrones de alta energía que se transfieren a los portadores de electrones dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH (reducido),
NAD? (Oxidado)), o fl avin adenina dinucleótido (FADH2 (reducido), FAD (oxidado)). El sistema de fosforilación oxidativa comprende fi
complejos enzimáticos ve grandes, marcados complejo I-V. Todos los complejos de la fosforilación oxidativa se incrustan en la membrana interna
de las mitocondrias (IMM). Complejos I-IV juntos constituyen la cadena respiratoria (RC), que utiliza la energía liberada durante la transferencia
de electrones para bombear protones desde la matriz en el espacio entre la membrana (IMS). Complejo I (CI) es una NADH oxidasa, y el
complejo II (CII) es un succinato deshidrogenasa. CII es también una enzima que oxida el ciclo del TCA succinato y FADH2 utiliza como el
portador de electrones. Es el único complejo de RC que no bombea protones y que no contiene subunidades codificadas por el ADNmt. Tanto CI
y CII transferencia electrones hacia adelante a la ubiquinona portador de electrones soluble en lípidos (coenzima Q10, CoQ10, o Q (oxidado),
QH2 (reducido)) dentro de la IMM. QH2 es oxidado por el complejo III (CIII), y los electrones se transfieren al citocromo c (Cyt c), que es un
portador de electrones soluble en agua en el IMS. Complejo IV (CIV) cataliza la fi nal de transferencia de electrones al oxígeno molecular para
generar agua. La acción combinada de la RC genera una diferencia de potencial electroquímico a través de la IMM. Este se utiliza por la ATP
sintasa o complejo V (CV) para catalizar la fosforilación de ADP en ATP.
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4. 44 E.Ylikallio & A. Suomalainen
Alternativamente, el cuello de botella puede ser
causado por la replicación de sólo un subconjunto de
ADN mitocondriales en ovocitos primarios que se
someten a la foliculogénesis (10). Debido al cuello de
botella, los niveles heteroplásmicos pueden cambiar
rápidamente entre las generaciones. Por lo tanto, los
miembros de una misma familia pueden presentar una
variabilidad clínica sorprendente. La evidencia de los
modelos de ratón de la enfermedad de ADNmt sugiere
que las moléculas de ADNmt seriamente defectuosos
pueden ser seleccionados en contra en células
germinales o de desarrollo de los ovocitos (11,12). Esta
selección purificadora puede explicar por qué las
mutaciones patogénicas moderadas de ADNmt que no
causan la inhibición completa de la fosforilación
oxidativa dan lugar a la enfermedad de aparición tardía
son más frecuentes que las mutaciones del ADNmt
altamente perjudiciales (11).
Las mutaciones del ADN mitocondrial también se
sabe que se producen esporádicamente en los tejidos
somáticos. Las mutaciones pueden experimentar
expansión clonal, hasta alcanzar el nivel de umbral y
causar disfunción mitocondrial en una edad posterior.
La acumulación de mutaciones en el ADNmt y
disfunción mitocondrial progresiva posterior, se cree
que contribuyen al proceso de envejecimiento normal
(revisado en (13)).
Sin embargo, en las enfermedades de ADNmt, los
pacientes son a menudo heteroplásmicos, lo que
significa que tienen dos poblaciones diferentes de
ADNmt. En general, la gravedad de la enfermedad se
correlaciona con la proporción relativa de ADNmt
mutado a intacta. Una persona heteroplásmica sólo va a
desarrollar la enfermedad si la carga mutante supera
cierto umbral. El umbral puede ser diferente para
diferentes mutaciones y diferentes tejidos. El patrón de
herencia uniparental de ADNmt significa que en teoría
es posible que las mutaciones se acumulan lentamente a
lo largo de sucesivas generaciones, hasta que,
finalmente, un nivel de umbral alcanza el nivel mutante
y se manifiesta como una enfermedad (revisado en (8)).
Por lo tanto, se requiere un mecanismo para prevenir la
transmisión defectuosa de ADNmt a la descendencia.
Esta protección se ha atribuido a un cuello de botella
genético de ADN mitocondrial en el desarrollo de las
células germinales primordiales (revisado en (8)), lo que
significa que sólo un pequeño subconjunto de los ADN
mitocondriales del oocito original que pueblan las
células germinales se convertirán en la próxima
generación. El cuello de botella puede ser consecuencia
de una fuerte reducción del número de copias de
ADNmt en las células germinales primordiales, seguido
de la amplificación y la segregación al azar de las
especies de ADNmt como las brecha de células
germinales (9).
Tabla I. Esta tabla muestra los síndromes mitocondriales comunes y los principales órganos que se ven afectados en cada caso. Los síndromes se
agrupan de acuerdo a su etiología molecular típico. MELAS, MERRF, NARP, y NOHL son causadas por mutaciones puntuales de ADNmt. KSS, PS, y
PEO son causadas por deleciones de ADNmt individuales que son ya sea esporádica o heredado de la madre; ad / ar PEO, MDS, MNGIE, MIRAS, y
AS son causados por ADNmt defectuoso debido a mutaciones en los genes nucleares responsables del mantenimiento de ADNmt. LS es causado
por mutaciones en los genes mitocondriales y nucleares que codifican proteínas estructurales o factores de ensamblaje de los complejos de la
fosforilación oxidativa. La herencia de LS puede ser así materna, autosómica o ligada al cromosoma X. Adaptado de la referencia (4).
Nombre abreviado Nombre completo Etiología molecular típica Principal affected organs
MELAS Mitochondrial encephalopathy,
lactic acidosis, stroke-like
episodes
Mutation in tRNA or protein-
coding gene of mtDNA
Skeletal muscle, brain, heart,
endocrine pancreas, ear, gut
MERRF Myoclonus epilepsy with
ragged-red fibers
Mutation in tRNA gene of
mtDNA
Skeletal muscle, brain, heart
NARP Neuropathy, ataxia, and
retinitis pigmentosa
Mutation in protein-coding
gene of mtDNA
Brain, eye
LHON Leber’s hereditary optic
neuropathy
mutation in protein-coding
gene of mtDNA
Eye, heart
KSS Kearns–Sayre syndrome Single mtDNA deletion Skeletal muscle, brain, heart, eye
PS Pearson’s syndrome Single mtDNA deletion Bone-marrow, exocrine pancreas,
skeletal muscle, brain
PEO Progressive external
ophthalmoplegia
Single mtDNA deletion Skeletal muscle (especially
extra-ocular), heart
ad/ar PEO Autosomal-dominant/
recessive PEO
Multiple mtDNA deletions Skeletal muscle (especially
extra-ocular), heart
MDS mtDNA depletion syndrome mtDNA depletion Skeletal muscle, brain, liver,
kidney; typically tissue-specific
MNGIE Mitochondrial
neurogastrointestinal
encephalopathy
mtDNA depletion, multiple
mtDNA deletions and point
mutations
Gut, skeletal muscle, brain,
peripheral nerve
MIRASa Mitochondrial recessive ataxia
syndrome
mtDNA deletions and subtle
depletion
Brain, peripheral nerve
AS Alpers syndrome mtDNA depletion Brain, liver
LS Leigh syndrome Mutation in protein coding
gene of mtDNA or nDNA
Brain, eye, skeletal muscle,
peripheral nerve
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MIRAS es también conocida como SCA-E (ataxia espinocerebelosa con epilepsia) o SANDO (neuropatía sensorial atáxica, disartria y
oftalmoparesia). ad = autosomal-dominante; ar = autosomal-recesiva.

5. Mitochondrial diseases 45
Los defectos de las subunidades estructurales de
fosforilación oxidativa y factores de ensamblaje
The OXPHOS complexes are made up of at least 89
structural protein subunits encoded by either mtDNA
or nDNA. In addition, a number of nDNA-
encoded assembly factors are needed for the
intricate assembly processes of the complexes.
Defects in a number of structural and assembly
proteins are known to cause mitochondrial disease
(reviewed in (14)). The diseases present with either
isolated or combined complex defi ciencies, and their
clinical manifestations are diverse (Table II).
Deficiencia aislada del complejo I es una de las
formas más comunes de enfermedad mitocondrial.
Complejo I, también conocida como NADH
deshidrogenasa o NADH: quinona reductasa, es una
estructura ~ 980 kDa compuesto por 45
subunidades, de las cuales 7 son codificadas por el
ADNmt y el 38 por ADNn (15). El complejo es en
forma de L, con un brazo hidrófobo incorporado en
la IMM y un brazo periférica perpendicular
hidrófila que sobresale en la matriz. Las estructuras
conservadas de las dos subunidades de bacterias y
levaduras se han caracterizado recientemente (16 -
19).
Tabla II. Esta tabla muestra los genes asociados a la enfermedad que codifican a factores estructurales o ensamblaje de los complejos de la
fosforilación oxidativa. Tenga en cuenta que las proteínas estructurales se codifican por cualquiera de ADNn o ADNmt, mientras que los factores
de montaje, es decir, las proteínas necesarias para hacer que el complejo pero que no son parte del complejo final, sólo son codificadas por ADNn.
Defecto genético Genes Principales manifestaciones clínicas Referencia
CI mtDNA-encoded
structural gene
ND1 ND2 ND3 ND4
ND4L ND5 ND6
LHON, MELAS, LS (98)
nDNA-encoded
structural gene
NDUFS1 NDUFS2
NDUFS3 NDUFS4
NDUFS6 NDUFS7
NDUFS8 NDUFV1
NDUFV2 NDUFA1
NDUFA2 NDUFA11
LS, encephalopathy,
cardiomyopathy
(20,123,124)
nDNA-encoded
assembly factor
NDUFAF1
NDUFAF2 C6orf66
C20orf7ACAD9
C8ORF38
LS, cardioencephalomyopathy,
infantile lactic acidosis
CII nDNA-encoded
structural gene
SDH-A SDH-B
SDH-C SDH-D
LS, paraganglioma,
pheochromocytoma
(123)
nDNA-encoded
assembly factor
SDHAF1 SDHAF2 Infantile leukoencephalopathy,
paraganglioma
(125,126)
CIII mtDNA-encoded
structural gene
CYTB LHON, encephalopathy,
cardiomyopathy, myopathy
(31)
nDNA-encoded
structural gene
UQCRB UQCRQ Hypoglycemia, lactic acidosis
or psychomotor retardation
with extrapyramidal signs
(31,127)
nDNA-encoded
assembly factor
BCS1L TTC19 Encephalopathy, liver failure,
tubulopathy, GRACILE
syndrome, Björnstad
syndrome
(31,128)
CIV mtDNA-encoded
structural gene
COX1 COX2 COX3 Encephalopathy, myopathy,
sideroblastic anemia,
myoglobinuria, MELAS
(37)
nDNA-encoded
structural gene
COX6B1 COX4I2 Infantile encephalomyopathy,
or exocrine pancreatic
insufficiency and anemia
(37,129)
nDNA-encoded
assembly factor
SURF1 SCO1 SCO2
COX10 COX15
LRPPRC C2orf64
LS, French-Canadian LS,
encephalopathy,
cardiomyopathy, myopathy,
liver failure, tubulopathy
(37,130)
CV mtDNA-encoded
structural gene
ATP6 ATP8 LS, NARP, cardiomyopathy (98,131)
nDNA-encoded
structural gene
ATP5E 3-methylglutaconic aciduria,
lactic acidosis, mild mental
retardation, peripheral
neuropathy
(48)
nDNA-encoded
assembly factor
ATP12 TMEM70 Encephalopathy,
lactic acidosis,
cardioencephalomyopathy
(47,132)
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Deficiencia Complex I

6. 46 E.Ylikallio & A. Suomalainen
CI tiene tres módulos funcionales: un módulo que oxida
NADH deshidrogenasa,
un módulo de hidrogenasa que reduce la ubiquinona, y un
módulo de transferencia de protones que bombea protones.
El último módulo constituye la mayor parte del brazo de la
membrana y también contiene todas las subunidades
codificadas por el ADNmt. La transferencia de electrones en el
brazo hidrófilo induce cambios conformacionales que
empujan a una α-hélice que está colocado en una orientación
paralela en el brazo de la membrana, y cuyo movimiento se
inclina otras hélices en el brazo de la membrana para permitir
el paso de protones desde el lado de la matriz a la interfase -
membrana de espacio (IMS) (17,18).
Deficiencia de IC se asocia con diversos fenotipos tanto
en niños y adultos. Muchos pacientes tienen el síndrome de
Leigh (LS), que se caracteriza clínicamente por una
constelación de síntomas graves incluyendo retraso en el
desarrollo, y radiológicamente o histológicamente por
lesiones necróticas típicas en los ganglios basales y del tronco
cerebral (revisado en (4)). Otros presentan acidosis láctica
infantil fatal, cardiomiopatía neonatal, leucoencefalopatía,
miopatía, tubulopatía combinado y hepatopatía, o fenotipos
menos bien definidas (revisado en (20)). Otro trastorno
clásica IC-relacionada es la neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON), que es una enfermedad de inicio adulto que
afecta casi exclusivamente el nervio óptico. Las primeras
mutaciones que causan enfermedades ADNmt se describen
en los pacientes LHON, en el gen que codifica la subunidad
ND4 de IC (21). Los niños con la enfermedad relacionada
con el CI tienden a tener un desarrollo normal prenatal, lo
que puede reflejar una demanda relativamente baja de la
función mitocondrial durante la vida embrionaria, y la
regulación de la fosforilación oxidativa después del
nacimiento (revisado en (20)).
Mutaciones patógenas han sido reportados en todo el
ADNmt-codificada IC subunidades y un número de
subunidades ADNn-codificados (Tabla II). Algunos defectos
genéticos interfieren con la inserción del polipéptido en el
complejo, mientras que otros permiten complejo asamblea,
pero afectan la actividad enzimática de la fi nal compleja
(22). En el primer caso, los intermediarios de montaje
complejas acumulan en función de la fase del proceso de
ensamble de la subunidad defectuosa se inserta
normalmente en (23).
Se han propuesto dos modelos diferentes de montaje de
IC humana. En el primer modelo, el brazo de la membrana
y los brazos periféricos se ensamblan primero
individualmente y después unidas entre sí. Esto es una
reminiscencia de la bien estudiada CI proceso de montaje en
el hongo Neurospora crassa (23). En el segundo modelo, las
subunidades de ambos brazos forman Subcomplejos que se
unen ya antes de que el proceso está totalmente terminado.
El segundo modelo se apoya en los intermedios de montaje
acumulados que se han descrito en pacientes (14,22,24).
Proteins that are needed for the assembly of CI, but that are
not themselves com-ponents of the fi nal structure, are
referred to as CI assembly factors. Several such proteins exist,
and disease-causing mutations have so far been found in the
genes encoding six of them (Table II). Further, in many cases
where CI fails to assemble, the responsible gene defects have
not been found. Therefore, it is expected that more assembly
factor mutations will be found in the future. Also, more
information will be needed on the precise mechanisms of CI
assembly.
El tejido-selectividad de las manifestaciones clínicas de la
deficiencia de IC puede depender de las diferencias en el
nivel residual de la actividad de IC en diferentes tejidos. Los
casos de IC defi ciencia que son causadas por mutaciones en
el ADNmt presentan una mayor variación en la gravedad,
que puede ser parcialmente explicada por la carga relativa de
ADNmt mutante (20). Por último, la deficiencia de IC puede
ser importante en la patogénesis de la ataxia, después de
haber sido encontrado en los síndromes de ataxia
mitocondrial (descrito en trastornos de mantenimiento
ADNmt), y un modelo de ratón deficiente IC (25).
Succinato-coenzima Q reductasa, o CII, es diferente de los
otros complejos de la fosforilación oxidativa, ya que todos sus
cuatro subunidades, SDH-A, SDH-B, SDH-C y SDH-D, son
codificadas por ADNn. Por otra parte, la CII proporciona un
enlace físico entre la fosforilación oxidativa y el ciclo de ácido
cítrico, ya que cataliza la transferencia de electrones desde el
ciclo de succinato intermedio ácido cítrico para la
fosforilación oxidativa de electrones ubiquinona portador.
Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el
gen SDH-A causa LS (26). Las mutaciones en los otros tres
genes predisponen a tumores, específi camente
paragangliomas de los cuerpos carotídeos y feocromocitomas
(27-29). Predisposición tumor se hereda de forma autosómica
dominante. Los mecanismos por los que el ciclo del ácido
cítrico o defectos de la fosforilación oxidativa conducen a la
formación de tumores no son conocidos. Una posibilidad es
que los cambios en el estado metabólico de la célula 's son
detectadas como la hipoxia, lo que lleva a la activación de las
vías de crecimiento de la promoción transcripcional (revisado
en (30)).
Aislados defectos CIII se encuentran entre la cadena
respiratoria menos común (RC) trastornos (revisado en
(31)). El nombre completo del complejo III es la
coenzima Q: citocromo c oxidorreductasa. Se compone
de 11 subunidades, de las cuales sólo citocromo b es
codificada por ADNmt. La transferencia de electrones
de QH 2 de citocromo c se consigue mediante un
procedimiento por etapas conocido como el ciclo Q
(revisado en (32)). El ciclo Q implica un semiquinona
intermedio parcialmente oxidado que es propensa a la
auto-oxidación, es decir, la transferencia de un electrón
al oxígeno para hacer superóxido.
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Deficiencia Complex II
Deficiencia Complex III

7. Mitochondrial diseases 47
Por lo tanto, CIII es una fuente importante de especies
reactivas de oxígeno (ROS), que pueden dañar muchas
macromoléculas celulares. Aumento de ROS puede por lo
tanto ser una característica importante en las enfermedades
causadas por CIII defi ciencia (revisado en (31)).
Casi todas las mutaciones conocidas subunidad CIII se
encuentran en el gen que codifica el citocromo b. La mayoría
de los patógenos cambios de aminoácidos se encuentran fuera
de los dominios transmembrana de la proteína, y que afectan
a la actividad catalítica y / o ensamblaje de CIII (revisado en
(31)). Las consecuencias clínicas de la defectuosa citocromo b
son diversas: los síntomas predominantes pueden surgir en el
nervio óptico, el corazón, el cerebro o los músculos. Algunos
b cambios de aminoácidos del citocromo conducen a la
deficiencia de IC, que apoya la idea de que CI y CIII función
como un Supercomplejo y que la formación de
Supercomplejo depende de intacta citocromo b (33). Por otra
parte, la estabilización Supercomplejo parece depender de la
cardiolipina, que es un fosfolípido que es única para la IMM.
La deficiencia de cardiolipina causa el síndrome de Barth
(cardioskeletal miopatía, neutropenia y aciduria 3-
metilglutacónica), probablemente a través de la
desestabilización de supercomplexes respiratorias (34).
Mutaciones que causan enfermedades han sido identifi
cado en dos genes que codifican subunidades de ADNn CIII
estructurales y en el gen BCS1L, que codifica un factor de
montaje CIII esencial (Tabla II). Al menos 20 mutaciones
BCS1L han sido reportados, y que la base de una muy amplia
gama de fenotipos que van desde el síndrome de GRACILE
(retraso en el crecimiento, la aciduria amino, colestasis,
sobrecarga de hierro, acidosis láctica, y la muerte temprana)
(35) a la Bj ö rnstad síndrome que incluye la pérdida de
audición neurosensorial y cambios de pelo conocidas como
pili torti (36). La función del producto del gen BCS1L es
insertar la proteína hierro-azufre Rieske durante las últimas
etapas de ensamblaje complejo (31). En consecuencia, se han
encontrado mutaciones del gen BCS1L para causar la
acumulación de un CIII casi completamente montado que es
muy deficiente en la actividad enzimática. Se han encontrado
mutaciones que causan fenotipos más graves para inducir una
mayor producción de ROS, lo que puede explicar gravedad de
la enfermedad variable y afectación de órganos (36).
Deficiencia Complex IV
Complejo IV, o citocromo c oxidasa (COX), tiene 13
subunidades, de las cuales las 3 subunidades grandes de
núcleo (COX1, COX2, y cox3) que son responsables de la
transferencia de electrones son ADNmt-codificados. Los 10
subunidades ADNn-codificados no están implicados
directamente en la catálisis pero aparentemente son
necesarios para la estabilidad y la regulación del complejo
(revisado en (14)).
Al igual que en los otros complejos de RC, la COX-
defi ciencia es responsable de una serie diversa de
presentaciones clínicas. Las mutaciones en los COX1-3
genes de ADNmt causan manifestaciones de un solo
órgano o varios órganos, como la miopatía o MELAS
(encefalopatía mitocondrial-alopathy con acidosis láctica y
episodios tipo ictus), respectivamente.
Se han encontrado Las mutaciones para alterar el montaje o
la estabilidad del complejo. La regulación de la actividad
COX es compleja, implicando isoenzimas específicas de
tejido, la fosforilación y la regulación alostérica. Por lo tanto,
la variabilidad del tejido de factores de regulación es una
posible explicación para la diversidad clínica observada
(revisado en (37)).
El conjunto de CIV es un proceso gradual que se estima
que requieren más de 20 factores nucleares codificada que no
son parte de la fi nal holoenzima (revisado en (14)). Los
defectos en algunos de estos factores están asociados con
enfermedades variables incluyendo LS o Leigh-como
enfermedades, cardiomiopatía e insuficiencia hepática (Tabla
II). Se necesitan dos factores de montaje asociados a la
enfermedad, COX10 y COX15, para la síntesis de la hemo un
componente de CIV, y sus defectos causados pérdida de
CIV holoenzima (38,39). Otro ejemplo de un factor de
montaje CIV esencial es la proteína de 30 kDa Surf1 (40). La
función de esta proteína no se entiende completamente, pero
puede estar implicado en la inserción de un grupo hemo en
COX1 (41).
Un nuevo mecanismo de la deficiencia de CIV se
encontró en un paciente con LS lentamente progresivas, que
tenían una mutación en un gen que codifica una proteína de
función previamente desconocida. Esta proteína, denominada
TACO1, se encontró que se necesita para la activación de la
traducción de la COX1 (42). TACO1 se sugirió a ser un
miembro de un grupo de activadores traduccionales
necesarias para la activación de mRNAs mitocondriales, que
en contraste con los ARNm citoplásmicos carecen de las
regiones 5 'untrans-lada. Además, CIV defi ciencia y
síndrome de encefalopatía mitocondrial se encontró en los
pacientes con mutaciones en el gen FASTKD2, que
codificaban una proteína mitocondrial potencialmente
implicados en la apoptosis (43). Sin embargo, el mecanismo
exacto de la CIV defi ciencia no había sido completamente
aclarada en el contexto de mutación FASTKD2.
Deficiencia Complex V
Parejas mitocondrial complejo V (CV) de corriente a la
fosforilación del ADP de protones. Conocida también como
la ATP sintasa, el complejo cuenta con una parte de
membrana F 0 y una parte periférica F 1. Dos F 0
subunidades, atp6 y ATP8, son ADNmt-codificado, mientras
que todas las subunidades son F 1 codificada en el núcleo.
Las mutaciones en el gen ATP6 de ADNmt son bien
conocidos para causar la enfermedad. Las mutaciones
T8993G y T8993C en este gen causa la enfermedad
dependiendo de la carga mutante: una carga baja es
asintomática, una carga intermedia provoca NARP (debilidad
neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa) (44), y una alta
carga de causa LS heredados por vía materna, potencialmente
a través alteración de CV ensamblaje (revisado en (45)).
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8. 48 E.Ylikallio & A. Suomalainen
Al igual que los otros complejos de la fosforilación
oxidativa, CV tiene factores de ensamblaje codificadas por los
genes nucleares. ATP12 y la relacionada con Atp11 se han
caracterizado como factores esenciales requeridos para la
formación de la F 1 componente de CV, tanto en la levadura
y los seres humanos (46). Las mutaciones en el gen ATP12 se
encontraron en un niño con encefalopatía de inicio temprano
y acidosis láctica, y la cantidad de CV montado fue
fuertemente disminuido (47). Por otra parte, se han descrito
una serie de otros pacientes con defectos evidentes en CV de
montaje, pero no hay mutaciones en los genes de la
enfermedad conocidos,. Una mutación en un gen estructural
ADNn-codificada también ha sido recientemente identificado
(Tabla II) (48). Los defectos en genes nucleares con miras a
la deficiencia de CV por lo general conducen a diferentes
fenotipos que NARP o LS (revisado en (45)).
Trastornos de mantenimiento ADNmt
Los defectos en las proteínas codificadas en el núcleo
responsables de ADNmt de mantenimiento de plomo a la
disminución de número de copias de ADN mitocondrial,
mutaciones puntuales del ADN mitocondrial, múltiples
deleciones del ADN mitocondrial, o combinaciones de los
mismos. Los trastornos de ADNmt formulario de
mantenimiento un grupo diverso que va desde la enfermedad
grave de inicio infantil multisistémica, donde ADNmt
número de copias está severamente agotado en uno o más
tejidos (síndrome de agotamiento de ADNmt, MDS), a leve
de inicio adulto autosómica dominante (ad) o autosómica
recesiva (AR) oftalmoplejía externa progresiva (PEO). Las
causas genéticas son heterogéneos (revisado en (49)). En
PEO, deleciones de ADNmt se acumulan gradualmente en
los tejidos de los pacientes, pero el número de copias de
ADNmt lo general sigue siendo normal. La enfermedad
afecta a los músculos del ojo particularmente externos, pero
más generalizada miopatía con intolerancia al ejercicio se
observa a menudo, así como ptoms sym adicionales que
incluyen la cardiomiopatía, la ataxia leve, parkinsonismo y
depresión (4,49,50). Además, recientemente hemos
encontrado que un número de copias muy alto ADNmt se
asoció con un número de efectos perjudiciales sobre el
mantenimiento de ADNmt y la expresión en ratones
transgénicos (51). Estos resultados sugieren que la
enfermedad mitocondrial también podría ser causada por un
número de copias de ADNmt anormalmente alta. Sin
embargo, esta posibilidad permanece inexplorado en los seres
humanos.
La mayoría de las enfermedades de mantenimiento ADNmt
son causadas por mutaciones en los genes que codifican
proteínas con funciones bien defi nidas en la replicación del
ADN mitocondrial o trifosfato de desoxinucleósido
mitocondrial (dNTP), mantenimiento de la piscina (Tabla III).
Dos proteínas que están íntimamente involucradas en la
replicación del ADNmt tienen particularmente fuertes
asociaciones con la enfermedad humana: el ADNmt polimerasa
γ (γ Pol), y la helicasa replicativa del centelleo (revisado en (52)).
El replisoma ADNmt en la enfermedad
Un gran número de mutaciones causantes de enfermedades se
han encontrado en el gen POLG1, que codifica la subunidad
catalítica de Pol γ (γ Pol A) (revisado en (54)). El espectro de
manifestaciones clínicas relacionadas con γ-Pol es igualmente
grande. Γ fenotipos relacionados con Pol Los tres principales son:
infantil-o inicio en la infancia MDS hepatocerebral (conocido
como síndrome de Alpers), trastornos de la ataxia-neuropatía tales
como MIRAS (síndrome de ataxia recesiva mitocondrial) que
tiene una edad media de aparición de 28 años (rango 5-41), y PEO
con deleciones múltiples del ADNmt, que puede ser dominante o
recesiva y que rara vez se presenta antes de los 20 años de edad
(49,55,56). Además, Pol γ defectos se han asociado con un
número de otros fenotipos, incluyendo el parkinsonismo y la
menopausia prematura (50).
Las posiciones de POLG1 mutaciones muestran una
correlación con el resultado clínico. Pol γ A tiene un dominio
polimerasa C-terminal y un dominio de exonucleasa a prueba
de lectura-N-terminal, separados por una región espaciadora
implicados en la unión del ADN y la interacción con la
subunidad accesorio Pol γ B. Este último está codificada por el
gen POLG2, y confiere mayor unión de ADN, procesividad, y
la tasa de polimerización para la holoen-enzima (revisado en
(52)). En general, las mutaciones de dominio polimerasa
tienden a causar enfermedad dominante, como la unión a
ADN no está deteriorado y el mutante puede competir con la
proteína de tipo salvaje. Las mutaciones recesivas clúster en el
espaciador y exonucleasa regiones, causando a menudo una
reducción en la capacidad de unión al ADN y la interacción
subunidad accesorio (54).
El γ estructura cristalina Pol era particularmente
pertinente para la comprensión de las regiones espaciadoras
mutaciones, ya que esta región no comparte homología con el
ADN polimerasa del fago T7 de la manera el dominio de la
polimerasa hace (57) relacionada. Uno de los Pol más común γ
cambios de aminoácidos, A467T, afecta a un residuo que se
encuentra en el dominio del pulgar de Pol γ A. Se encontró
que este dominio de participar tanto en unión a la plantilla y la
interacción con Pol γ B. Por lo tanto, la la posición del residuo
mutado en la estructura terciaria de la enzima 's explica los
resultados de los experimentos bioquímicos anteriores que la
mutación impide tanto la actividad de polimerasa y la
capacidad de procesamiento (57). La mutación en el gen
POLG2 se ha asociado con PEO en dos pacientes hasta el
momento (58,59). POLG2 defectos pueden ser una causa rara
de PEO, pero más pacientes necesitan ser encontrado antes de
la posición de POLG2 como un gen de la enfermedad es fi
rmemente establecida.
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Los focos de dNTP mitocondriales están regulados por un
sistema complejo de caminos interconectados localizada tanto en
el citosol y la mitocondria (revisado en (53)). Curiosamente, los
defectos en una proteína de mantenimiento ADNmt pueden
causar varios tipos diferentes de síndromes. Por lo tanto, el
cuadro clínico cal no siempre es una buena guía para fi nding el
gen responsable.

9. Mitochondrial diseases 49
Centella es la helicasa replicativa mitocondrial. Se
encontró en base a su similitud con el fago T7 helicasa
primase GP4, y se encontró que era deficiente en varias
familias con adPEO y múltiples deleciones de ADNmt en el
músculo esquelético (60). Mutaciones recesivas del centelleo
causan MDS sea hepatocerebral que recuerda el síndrome de
Alpers (61,62), o un síndrome de severidad intermedia
denominada de inicio infantil ataxia espinocerebelosa (iosca)
(63). Iosca es parte de la herencia de la enfermedad finlandés.
Se manifiesta entre las edades de 1 y 2 años y es lentamente
progresivo con ataxia, neuropatía, oftalmoplejía y
convulsiones. Los cerebros de los pacientes iosca presentan
depleción de ADNmt pero sin supresiones o mutaciones
puntuales (63). El descenso de ADN mitocondrial en iosca
puede ser más pronunciado, en particular, las poblaciones
neuronales, por ejemplo, las células de Purkinje del cerebelo,
lo que podría explicar los hallazgos clínicos restringidas y
mayor vida útil en comparación con otras formas de MDS
(63).
Los mecanismos por los que Pol γ y mutaciones del
centelleo causan deleciones de ADNmt y la inestabilidad se
han estudiado en varios sistemas, incluyendo células
cultivadas, ensayos bioquímicos in vitro, y un modelo de ratón
transgénico (revisado en (52)). La holoenzima es un
homohexámero centelleo, y la mayoría de las mutaciones
dominantes perjudica la interacción subunidad (52). PEO
mutaciones son dominantes debido a la presencia de sólo una
subunidad defectuoso puede poner en peligro el montaje y la
carga de toda la holoenzima. Transgénicos expresión de
centelleo con una duplicación enlazador región de los
aminoácidos 353 a 364, que fue descrito originalmente en una
familia finlandesa adPEO (60), causada deleción en el ADNmt
acumulación progresiva en el músculo esquelético y el cerebro,
de forma similar a los pacientes (64). Estos llamados ratones
deletor presentó una herramienta ideal para el estudio de los
mecanismos patogénicos in vivo del defecto Brilla dominante.
Expresión de los mutantes PEO, tienen tanto el centelleo y Pol
γ en cultivos celulares humanos inducida significativo
estancamiento del mtDNA replisome (65,66).
Tabla III. Los genes que figuran en esta tabla codifican proteínas que son esenciales para el mantenimiento de ADNmt. Las mutaciones en estos
genes causan la enfermedad de ADNmt a través de diferentes mecanismos, como se indica.
Gene
Gene product and its
function Molecular consequence Clinical consequence Ref
mtDNA replication:
POLG Pol γ A, the catalytic
subunit of the mtDNA
polymerase
Multiple mtDNA deletions ad/arPEO (56)
mtDNA depletion Alpers-type MDS or
MIRAS
(55)
POLG2 Pol γ B, the accessory
subunit of the mtDNA
polymerase
Multiple mtDNA deletions ad PEO (58)
C10Orf2 Twinkle, the replicative
mtDNA helicase
Multiple mtDNA deletions adPEO (60)
mtDNA depletion Hepatocerebral MDS or
IOSCA
(61)
dNTP pool maintenance:
DGUOK dGK, intramitochondrial
salvage of purine
nucleosides
mtDNA depletion Hepatocerebral MDS (71)
TK2 TK2, intramitochondrial
salvage of pyrimidine
nucleosides
mtDNA depletion Myopathic MDS (72)
TYMP TP, cytoplasmic breakdown
of thymidine nucleosides
mtDNA depletion, deletions,
and point mutations
MNGIE (76)
RRM2B p53R2, constitutively
expressed small subunit of
ribonucleotide reductase
mtDNA depletion or
mtDNA deletions
Multi-system MDS or
adPEO
(73,74)
SLC25A4 ANT1, adenine nucleotide
translocator in the IMM
Multiple mtDNA deletions adPEO (133)
SUCLG1
SUCLA2
Subunits of succinyl CoA
synthetase, citric acid cycle
and nucleoside salvage
mtDNA depletion and
succinyl-CoA
accumulation
Encephalomyopathy (134,135)
Other or unknown:
OPA1 Protein required for IMM
fusion
Multiple mtDNA deletions adPEO (136)
MPV17 IMM protein of unknown
function
mtDNA depletion Hepatic MDS (137)
adϭautosomal-dominant; arϭautosomal-recessive; PEOϭprogressive external ophthalmoplegia; MDSϭmtDNA depletion syndrome;
MIRASϭmitochondrial recessive ataxia syndrome; IOSCAϭinfantile-onset spinocerebellar ataxia; MNGIEϭmitochondrial neurogastrointestinal
encephalopathy; IMMϭinner mitochondrial membrane.
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10. 50 E.Ylikallio & A. Suomalainen
También se observó replicación estancamiento en los tejidos
de los ratones deletor (65). Stalling podría dar lugar a doble
cadena de ADN se rompe, lo que a su vez se sabe que
inducen la formación de eliminación a través de doble
capítulo romper vías de reparación (67). Es importante
destacar que, replicación estancamiento en ratones deletor fue
evidente ya a las 6 semanas de edad, mientras que las
deleciones fueron detectables a partir de 12 meses de edad
(64,65). Esto sugiere que la replicación defecto subyacente en
PEO está presente durante toda la vida y que las deleciones se
acumulan a partir de los niveles inicialmente muy pequeños,
hasta que finalmente alcanzan el umbral que causa la
enfermedad. Acumulación de borrado se ve reforzada por la
expansión clonal de las moléculas de borrados dentro de las
células musculares individuales (68). La expansión clonal
puede ser mejorado por las moléculas de borrados que tienen
una ventaja réplica-tiva debido a su longitud más corta en
comparación con el de tipo salvaje ADNmt (69).
dNTP Mitocondrial dNTP conservación de la piscina y
de la enfermedad
Los cuatro dNTPs, desoxiadenosina, desoxiguanosina,
desoxicitidina-y timidina trifosfato (dATP, dGTP, dCTP y
dTTP, respectivamente), son los componentes básicos del
ADN. Se requiere un grupo suficientemente amplio dNTP
para la replicación y reparación tanto de ADNn y ADNmt.
Las proporciones relativas de los cuatro dNTPs también
tienen que ser equilibrados con el fin de evitar la mutagénesis
(revisado en (70)). El ADN nuclear se replica sólo en la fase S
del ciclo celular, en el que la síntesis de dNTP está
fuertemente hasta reguladas. El ADN mitocondrial se replica
independientemente del ciclo celular en células replicativas y
continúa para ser replicado en células post-mitótico, por
ejemplo, en las neuronas y las células del músculo
esquelético. Por lo tanto, se requiere la síntesis de dNTP
también en células no proliferativas. Hay dos vías principales
para el suministro de dNTP: en los ribonucleótidos de-novo
vía, derivados de la purina y de las vías de biosíntesis de
pirimidina, se convierten en los correspondientes
desoxirribonucleótidos por la ribonucleótido reductasa
enzima citoplasmática (RNR); en la vía de recuperación, se
someten a desoxinucleósidos secuencial fosforilaciones en
desoxinucleósido mono-y difosfatos, que finalmente están
fosforilados en dNTPs (revisado en (53)).
La vía de novo para la síntesis de desoxinucleótido
se encuentra en el citoplasma, pero las mitocondrias
contienen su propia vía de recuperación. Dos quinasas
mitocondriales, timidina cinasa 2 (TK2) y
desoxiguanosina cinasa (dGK), son capaces de fosforilar
los cuatro desoxinucleósidos y por lo tanto formar la
base de la vía de recuperación de desoxinucleósido
mitocondrial. Se encontraron mutaciones en los genes
que codifican TK2 o dGK en los seres humanos para
causar recesivo, MDS musclespecífico o hepatocerebral,
respectivamente (71,72). Esto demostró la importancia
de la recuperación de deoxynucleósido para el
mantenimiento ADNmt.
Desde hace algún tiempo se pensó que las células post-
mitóticas casi carecen por completo de RNR, y que la
replicación del ADNmt en las células que no estaban
ciclando se basa únicamente en dNTPs derivados de la vía de
recuperación. Sin embargo, este punto de vista ha cambiado
cuando se encontró que RNR es, de hecho, también es
esencial para el mantenimiento de ADNmt en tejidos post-
mitótico. Mutaciones inactivantes en el gen RRM2B, que
codifica la subunidad pequeña de p53 inducible de RNR
(p53R2), causado de múltiples sistemas, de herencia recesiva
MDS (73). Además, recientemente hemos encontrado que
una mutación heterocigota de RRM2B, que conduce al
truncamiento de la proteína p53R2, provoca adPEO con
múltiples deleciones de ADNmt (74). Por lo tanto, es
necesaria para la replicación del ADNmt tanto salvamento y
de novo de producción de dNTPs.
Los pacientes con defectos hetero zygous homocigotos o
compuesto en las enzimas anabólicas de síntesis
deoxynucleotide, TK2, dGK o p53R2, generalmente son
normales al nacer, pero el MDS se manifiesta bruscamente en
tejidos específicos durante los primeros meses o años de vida.
Razones para el tiempo de inicio y la selectividad del tejido
de estas enfermedades son desconocidos. Un estudio reciente
en un modelo de ratón de TK2 defi ciencia sugiere que inicio
de la enfermedad coincide con la baja regulación de la
enzima citoplasmática TK1 salvamento (75). Este TK1 baja
regulación esencialmente desenmascarado una latente TK2
defi ciencia. El mismo estudio también sugiere que el
aumento de la transcripción de ADNmt podría compensar
parcialmente depleción del ADNmt en el músculo esquelético
(75). Por lo tanto, es concebible que el tejido-específicas de
MDS pueden determinarse por diferentes capacidades para
compensar los diversos defectos genéticos.
La importancia del equilibrio adecuado piscina dNTP se
ilustra por la enfermedad MNGIE (síndrome de
encefalopatía mitocondrial Neurogastrointestinal). Esta
enfermedad es causada por la deficiencia de la enzima
catabólica timidina fosforilasa (TP) que degrada timidina
(76). Deficiencia de TP conduce a exceso de timidina y,
probablemente, a las elevaciones de la piscina dTTP
mitocondrial en relación con los otros dNTP. Este
desequilibrio dNTP provoca supresiones y mutaciones
ADNmt puntuales, además de agotamiento de ADNmt
(revisado en (77)). Además, hemos estudiado recientemente
un modelo de ratón que sobre-expresan más de una
subunidad RNR. La RNR sobre-expresión causada dNTP
piscina desequilibrio y condujo a depleción del ADNmt en
el músculo esquelético, pero no causó deleciones de ADNmt
o mutaciones puntuales (78). Por lo tanto, es evidente que la
replicación del ADNmt es sensible a la balanza piscina
dNTP. Sin embargo, los mecanismos exactos por los que
dNTP desequilibrios piscina causan inestabilidad ADNmt
Todavía no se entiende. Tampoco se sabe por qué ciertos
cambios en las vías enzimáticas que regulan dNTP piscinas
conducen al agotamiento de ADNmt solamente, mientras
que otros cambios causan mutaciones puntuales o
deleciones.
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11. Mitochondrial diseases 51
Trastornos de la síntesis de proteínas mitocondriales
Traducción mitocondrial es más una reminiscencia de la
traducción procariota que la traducción eucariótica
citoplasmática. Sin embargo, existen algunas diferencias
significativas, y la maquinaria de traducción mitocondrial se
caracteriza incompleta hasta la fecha (revisado en (79)). Las
mitocondrias usar un código genético que es ligeramente
diferente del código genético universal de otros sistemas. Por
otra parte, los mRNAs mitocondriales también carecen 5 'no
traducidas de gama y' estructuras de cabeza ', y el mismo
tRNA-Met se utiliza tanto en la iniciación de la traducción y
la elongación. Además de los 22 ARNt y ARNr 2 que son
codificadas por el ADNmt, traducción mitocondrial requiere
una gran cantidad de proteínas ADNn-codificados. Iniciación
de la traducción requiere los factores de iniciación mtIF2 y
mtIF3, mientras que la elongación del polipéptido depende
de la factores de elongación mtEFTu, mtEFTs, mtEFG1, y
mtEFG2 (revisado en (80)). Los factores de liberación mtRF1
y mtRF1a se necesitan para terminar la traducción en los
codones de parada. Los ribosomas mitocondriales tienen un
contenido particularmente alto valor proteico, con un
máximo de 81 ribosomal proteínas mitocondriales (PLM).
Por último, aminoacilación de ARNt mitocondrial se realiza
mitocondriales aminoacil-ARNt, de los cuales 19 han sido
descritas (revisado en (81)).
Los defectos en los factores de conversión mitocondriales
codificadas en el núcleo
Mutaciones que causan enfermedades han sido identifi cado
en varios de los factores de traducción mitocondrial nADN
codificados (Tabla IV). En general, los fenotipos asociados
son graves, que afectan a la síntesis de todos los cinco
complejos de la fosforilación oxidativa, y causar la muerte
temprana. Sin embargo, las manifestaciones de órganos son
diversas, incluso entre los pacientes que portan la misma
mutación. La comprensión de la base molecular de la
especificidad de tejido es un reto, dado que todos los factores
están implicados en la misma maquinaria molecular.
Las mutaciones en el gen PUS1 se encontraron en
pacientes con la enfermedad MLASA (miopatía mitocondrial,
acidosis láctica, y la anemia sideroblástica), que afecta a la
médula ósea, músculo esquelético, y el sistema nervioso
central pero muestra variabilidad clínica (82). PUS1 codifica
pseudouridina sintasa 1 (PUS1), que no está directamente
involucrada en la traducción, pero se requiere para la
modificación post-traduccional de cationes de los tRNAs
tanto en el citoplasma y en las mitocondrias (79). Se sugirió
que la modificación de cationes del nivel de expresión de
proteínas ribosomales podría compensar el fenotipo y la
cuenta de la variabilidad en los fenotipos entre los tejidos y
entre individuos (83). Además, PUS1 podría tener varios
sustratos no-ARNt (83).
Los defectos en la otra enzima implicada en la
modificación de ARNt, ARNt 5-metilaminometil-
thiouridylate (TRMU), también están asociados con la
enfermedad mitocondrial. TRMU modifica el bamboleo de
posiciones de base de tres tRNAs mitocondriales: ARNt-Lys,
ARNt-Gln, y tRNA-Glu. Varias mutaciones en el gen TRMU
causan insuficiencia hepática aguda y se encontraron para
hacer que los ARNt hipomodificados, que conduce a un
defecto en la síntesis de proteína mitocondrial (84). Una
mutación TRMU no se asoció con insuficiencia hepática,
pero causó agravación de la sordera fenotipo asociado con
mutaciones mitocondriales 12S rRNA (85).
Las mutaciones en las proteínas mitoribosomal MRPS16
y MRPS22 perjudican ensamblaje y la estabilidad de la
subunidad ribosómica pequeña (86,87). Clínicamente, el
defecto MRPS16 llevó a agenesia del cuerpo calloso,
dismorfia y fatal acidosis láctica neonatal (86). El defecto
MRPS22 llevó a edema prenatal de piel, hipotonía,
cardiomiopatía, y tubulopatía (87).
Mutaciones causantes de enfermedades se han identificado
en los genes que codifican factores de elongación de traslación,
pero no en aquellos que codifican factores de iniciación. Los
síndromes asociados con mutaciones en el factor de elongación
exhiben notable selectividad del tejido. Todas estas mutaciones
están asociadas con defectos de traducción de la mayoría de las
transcripciones mitocondrial, pero transcripciones
bicistrónicos (por ejemplo, la codificación de los genes atp6 y
ATP8) puede traducirse en niveles normales o elevados.
Tabla IV. Factores de traducción mitocondrial codificada en el núcleo implicados en la enfermedad.
Function Gene/protein Affected tissue Reference
tRNA modification PUS1 Skeletal muscle, bone-marrow (82)
TRMU Liver, ear (84,85)
Elongation factor GFM1/mtEFG1 Brain, liver (88)
TUFM/mtEFTu Brain (89)
TSFM/mtEFTs Heart or skeletal muscle and brain (91)
Ribosomal protein MRPS16 Brain (86)
MRPS22 Heart, kidney (87)
Aminoacyl-tRNA synthetase RARS2 Brain (92)
DARS2 Brain (93)
YARS2 Skeletal muscle, bone-marrow (94)
SASR2 Kidney, pulmonary circulation (95)
HARS2 Ovary, ear (97)
AARS2 Heart (96)
Peptide release factor C12orf65 Skeletal muscle, brain (138)
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12. 52 E.Ylikallio & A. Suomalainen
La deficiencia de mtEFG1 causó un hepato (encefalo) patía
severa, pero el corazón se salvó a pesar de un alto nivel de
expresión normal de la proteína afectada en este tejido (88-90).
La mutación de mtEFTu a su vez se asoció con una
encefalopatía rápidamente progresiva (89). Sin embargo, una
única mutación homocigótica en mtEFTs causada
cardiomiopatía hipertrófica en un paciente y síndrome de
encefalopatía en otro (91). El fenotipo relativamente benigna en
algunos tejidos está aparentemente relacionado con los niveles
más favorables relativos de expresión de los factores de
traducción, así como los cambios adaptativos en estas
proporciones. Por ejemplo, el corazón de los pacientes con
mutación mtEFG1 tenía una regulación del mtEFTu: relación
mtEFTs, mientras que lo contrario era cierto para el hígado
(90). Además, puede haber otros los modificadores genéticos
que son responsables de la adaptación de traducción
mitocondrial a las necesidades específicas de tejido. El mtEFTs
mutante podría ser compensada por la sobre-expresión de
mtEFTu, probablemente debido a la mutación interfiere con la
formación del complejo entre estas dos proteínas y hace que
ambas proteínas inestable. La obtención en mtEFTu adicional
por lo tanto ayuda a estabilizar el complejo (91). Es posible que
este tipo de mecanismo compensatorio representó la diferencia
entre los dos pacientes mtEFTs.
Las mutaciones en dos de las aminoacil-ARNt sintetasas
afectan el cerebro. RARS2 mitocondrial (mutaciones de
codificación arginil-ARNt sintetasa) causados hipoplasia
pontocerebelar (92), mientras que las mutaciones DARS2
(mitocondrial codificación aspartil-ARNt sintetasa) llevaron a
LSBL (leucoencefalopatía con tronco cerebral y de la médula
espinal y la elevación de lactato) (93). Las mutaciones fueron en
intrones y sitios de empalme afectadas. De la expresión de los
factores de empalme en tejidos extracerebrales se sugirió como
una razón de la especificidad de cerebro de los fenotipos en
RARS2 y DARS2 mutaciones (92). La mutación RARS2 causó
una disminución en la abundancia total de mitocondrial ARNt-
Arg, probablemente debido a que el ARNt sin carga es inestable
(92). Sin embargo, la mutación DARS2 no dio lugar a un déficit
de traducción o la disfunción fosforilación oxidativa en
fibroblastos de pacientes, a pesar de que la actividad de
aminoacilación se reduce fuertemente (93). Por consiguiente, el
mecanismo por el que la mutación en este gen causa la
enfermedad no está clara. Es posible que sólo un subconjunto
de neuronas se ve afectada, lo que significa que los estudios
sobre lisados de todo el cerebro o en los fibroblastos
cultivados no son informativos (93).
Una mutación en YARS2, que codifica la tirosil-ARNt
mitocondrial, se encontró sintetasa para causar MLASA sin
efectos aparentes sobre la estructura o función del cerebro
(94). Dado que el fenotipo era altamente similar a la
causada por PUS1 mutación, se ha invocado un mecanismo
común.
El PUS1 disfuncional puede causar enfermedad a través
hipomodificación de ARNt-Tyr, que conduce a una
disminución de aminoácidos de carga que recuerda a la
situación en deficiencia de YARS2 (94). Sin embargo, no
queda claro por qué el cerebro no se ve afectado. Tres más
mitocondriales aminoacil-tRNA sintetasas, codificadas por
SARS2, HARS2, y AARS2, se han asociado con enfermedad
muy recientemente (95-97). Los órganos implicados parecen
ser sorprendentemente diversa y específicos para cada gen
(Tabla IV).
tRNA mitocondrial y mutaciones rRNA y deleciones de
ADNmt individuales
Mutaciones puntuales del ADN mitocondrial más humanos
ocurren en genes ARNt (www.mitomap.org). Las
manifestaciones clínicas de las mutaciones de ARNt son
múltiples. Dos de las mejores mutaciones de ARNt
mitocondriales estudiados son la mutación A3243G en tRNA-
Leu (UUR) y la mutación A8344G en tRNA-Lys. El primero
tiene una prevalencia en la población de tan alto como 5,7 por
100.000 y provoca una amplia gama de fenotipos de los cuales
MELAS es prominente, y este último se asocia con MERRF
(epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas) (revisado en
(98)). Las mutaciones en otros genes de ARNt puede dar lugar
a fenotipos distintos, por ejemplo, sordera debido a
mutaciones en ARNt-Ser (UCN) o miocardiopatía debida a
mutaciones en tRNA-Ile (revisado en (99100)). Varias
explicaciones se han propuesto para explicar la heterogeneidad
clínica de mutaciones ARNt, incluyendo variaciones en
heteroplasmia o ADNmt segregación, diferentes complejos de
la fosforilación oxidativa se vean afectados de manera diferente
dependiendo de su composición de aminoácidos, las
toxicidades específicas de tejido prematuramente traducción
productos terminados, u otros ERS específicos de tejido
modificaciones que afectan a la síntesis de proteínas o de la
función mitocondrial (100).
Las mutaciones en los genes de ARNr mitocondrial se
asocian con sordera neurosensorial no sindrómica o sordera
inducida por aminoglucósidos. La mutación más común es
A1555G en el gen ARNr 12S (101). La mutación altera la
estructura del ARNr de tal manera que se asemeja más
estrechamente el ARNr 16S bacteriano. Esto facilita la
interacción con los aminoglucósidos, lo que lleva a un defecto
de traducción. No todas las personas que portan esta
mutación desarrollan sordera. Además de la exposición
aminoglucósido, la penetrancia depende de ADNmt haplotipo
y genes modificadores nucleares (79). Este es un buen ejemplo
de cómo una enfermedad mitocondrial se modifica por
factores genéticos y ambientales.
Los síndromes de deleción de ADNmt son causadas
por deleciones a gran escala (generalmente varios miles de
pares de bases) del ADN mitocondrial, que suelen ser
esporádicos (102). En estos trastornos, los tejidos del
paciente típicamente albergan una sola especie parcialmente
eliminados junto con el ADNmt de tipo salvaje.
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13. Mitochondrial diseases 53
Estas enfermedades se denominan enfermedades supresión
individuales ADNmt para distinguirlas de las múltiples
enfermedades de eliminación, en la que las supresiones de
diferentes tamaños están presentes y que son causadas por
defectos en el mantenimiento de ADNmt. Las deleciones
implican generalmente varios genes incluyendo al menos un
ARNt, lo que significa que la síntesis proteica mitocondrial en su
conjunto se verá afectada. Clínicamente, los síndromes de
deleción de ADNmt forman un espectro que va desde los
trastornos de inicio adulto relativamente benignos, tales como
PEO a trastornos conjunto infantileon graves tales como el
síndrome de Pearson (Tabla I).
Trastornos de la dinámica mitocondrial
Fusión y fisión mitocondrial, la dinámica colectiva
mitocondriales, son esenciales para la distribución y la
función mitocondrial. Las mitocondrias forma una red
interconectada que está en constante reorganización
(revisado en (5)). Defectuosos de fusión o fisión subyace en
una serie de enfermedades neurológicas en los humanos.
Fusión mitocondrial requiere tres proteínas: se necesitan
mitofusinas 1 y 2 (Mfn1 y Mfn2) para la fusión de la
membrana externa, y OPA1 se ha sugerido que participan en
la fusión de la membrana interior (revisado en (103)). Las
mutaciones en el gen MFN2 causan la Charcot-autosómica
dominante - Marie - Tooth tipo 2A, que es una neuropatía
periférica causada por la degeneración de los axones en
nervios sensoriales y motores largos de las extremidades
distales (104). La manifestación selectiva de MFN2
mutaciones en neuronas se ha atribuido a un nivel
relativamente bajo de Mfn1 expresión. Mfn1 es capaz de
complementar funcionalmente Mfn2 (105), y los tejidos con
alta expresión endógena Mfn1 puede por lo tanto ser
resistentes a MFN2 defectos. Además, las neuronas
periféricas pueden ser particularmente susceptibles a la
dinámica mitocondrial aberrantes debido a la extrema
longitud de sus axones (revisado en (103)).
OPA1 mutaciones causan atrofia óptica autosómica
dominante (106.107). En la mayoría de los casos, esta
enfermedad implica específicamente la degeneración de las
células ganglionares de la retina. Sin embargo, los fenotipos
relacionados con OPA1 más diversos se han descrito
recientemente, y que incluyen trastornos del ADNmt de
mantenimiento (Tabla III) (103).
Trastornos en la fosforilación oxidativa se ve
afectada indirectamente
En la mayoría de los trastornos descritos hasta ahora, la disfunción
mitocondrial surge como consecuencia directa de un defecto en los
genes que participan en la fosforilación oxidativa o en la síntesis de
las subunidades de la fosforilación oxidativa. Sin embargo, la
disfunción mitocondrial puede surgir también a través de
mecanismos indirectos.
Ubiquinona o coenzima Q (CoQ 10) lanzaderas
electrones de CI y CII a CIII. Se compone de un anillo de
benzoquinona y una cola típicamente de 10 subunidades
isoprenilo que ancla a membranas (revisado en (108)).
Ubiquinona reducida (QH 2) también funciona como un
antioxidante. Trastornos de la biosíntesis de CoQ 10 forman
un grupo de trastornos autosómicos recesivos raros. Las
manifestaciones clínicas son una reminiscencia de otras
enfermedades mitocondriales y se dividen en cinco grupos:
encefalopatía, enfermedad multisistémica infantil grave,
ataxia cerebelosa, miopatía aislada y síndrome nefrítico
(Tabla V) (108). El diagnóstico correcto de estos pacientes es
esencial, ya que la suplementación ubiquinona Q10 puede
mejorar el estado de algunos pacientes dramáticamente.
La importación de las proteínas codificadas en el núcleo en las
mitocondrias requiere mecanismos múltiples subunidades
especializadas en el IMM, IMS, y la OMM. Se han encontrado
defectos en la maquinaria de translocación de proteínas que causan
enfermedades, al afectar la importación de proteínas necesarias
para la fosforilación oxidativa. La consecuencia de la mutación en
la sordera / distonía 1/translocase proteína de membrana interna
mitocondrial 8a (DDP1/TIMM8a) es Mohr - síndrome de
Tranebjaerg / sordera-distonía síndrome, que es un trastorno
ligado al cromosoma X caracterizada por sordera neurosensorial
progresiva, ceguera cortical, distonía, disfagia y paranoia (109.110).
Tabla V. genes asociados a enfermedades implicadas en la biosíntesis de la coenzima Q (CoQ10). Derivado de referencia (108).
Gene Protein function/disease mechanism Phenotype
ADCK3/CABC1 Encodes a putative mitochondrial kinase involved
in the regulation of CoQ10 biosynthesis
Encephalomyopathy, juvenile-onset
cerebellar ataxia
APTX Encodes aprataxin, which is involved in DNA
repair. Secondary CoQ10 deficiency
Ataxia-oculomotor apraxia 1
COQ2 Encodes para-hydroxybenzoate-polyprenyl
transferase, direct role in CoQ10 synthesis
Infantile-onset multi-system syndrome
or renal disease
PDSS2 Polyprenyl diphosphate synthase, direct role in
CoQ10 biosynthesis
Nephrotic syndrome and LS
PDSS1 Polyprenyl diphosphate synthase, direct role in
CoQ10 biosynthesis
Infantile-onset multi-system syndrome
COQ9 Direct role in CoQ10 biosynthesis Infantile-onset multi-system syndrome
ETFDH Encodes electron-transferring-flavoprotein
dehydrogenase. Also associated with glutaric
aciduria type II in which CoQ10 levels in
muscle are normal
Myopathy
BRAF Involved in mitogen-activated protein kinase
pathway, CoQ10 deficiency by indirect
mechanism
Cardiofaciocutaneous syndrome
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14. 54 E.Ylikallio & A. Suomalainen
Ciertas proteínas ricas en cisteína se importan en el IMS con
la ayuda de un sistema de relé de disulfuro, que cataliza el
plegamiento oxidativo de estas proteínas. Dona el sistema de
relé de disulfuro de electrones al oxígeno a través del
citocromo c y CIV, conectando así a la RC. Por consiguiente,
se encontró la mutación en el GFER gen, que codifica uno de
los dos componentes principales del sistema de disulfi de
relé, para causar la disfunción de múltiples complejos RC y
una miopatía mitocondrial progresiva (111).
Otra causa de defecto de la fosforilación oxidativa se
encontró en la disfunción de la paraplegina proteína en
pacientes con paraplejia espástica hereditaria (112).
Paraplegina es una subunidad de una proteasa mitocondrial
ubicua que tiene un papel de control de calidad, lo que
sugiere que los pacientes que tienen problemas a su vez con
la proteína mitocondrial (113). Recientemente, se encontró
mutación en el gen del cromosoma X AIFM1, que codifica el
factor inductor de apoptosis (AIF), que es la causa del
síndrome de encefalopatía mitocondrial en dos lactantes de
sexo masculino (114). AIF es una proteína IMS orientada
cuya función se entiende incompleta. La proteína puede ser
liberado en el citoplasma y núcleo donde se induce la
fragmentación del ADN nuclear, que conduce a una forma
de muerte celular programada que es independiente de la
caspasa. Un paciente muscular muestra aumento de la
sensibilidad a esta forma de muerte celular programada,
además de depleción del ADNmt y el fracaso de la
fosforilación oxidativa. Este último puede haber sido debido a
la desestabilización de la IMM (114).
Por último, se encontró severa falta de actividad CIV en
pacientes con encefalopatía etilmalónico y mutación en el gen
ETHE1. El gen que codifica una dioxigenasa mitocondrial, y la
mutación causada acumulación de sulfuro, que es un potente
inhibidor de la CIV (115). Juntos, estos estudios demostraron
que la disfunción mitocondrial puede ser resultado de una
multitud de mecanismos diferentes al deterioro directo de la
fosforilación oxidativa.
Las consecuencias de los defectos de la fosforilación
oxidativa
Nuestra comprensión de la etiología genética de las
enfermedades mitocondriales se está expandiendo
rápidamente. Sin embargo, se sabe relativamente poco de las
consecuencias moleculares de la fosforilación oxidativa con
discapacidad que representan para el desarrollo de los
síntomas en tejidos específicos. Dada la multitud de funciones
que las mitocondrias y participar en la necesidad universal de
la ATP por todas las células, los mecanismos patogénicos son
propensos a ser compleja. Las consecuencias potenciales de
deterioro OXPHOS incluyen metabolito acumulación, la
deficiencia de ATP, el manejo del calcio aberrante, y la
producción de ROS (revisado en (116)).
Las mitocondrias producen ROS como un producto
secundario de la respiración normal. La producción de ROS
se puede aumentar considerablemente en el mal
funcionamiento de las mitocondrias, y se cree que el efecto
de ROS que son tóxicos, ya que puede modificar
irreversiblemente muchas macromoléculas celulares. Hay
varias enzimas desintoxicantes ROS para mitigar estos
efectos. Por otra parte, una producción limitada de ROS
también puede desempeñar un papel importante de
señalización, al actuar como una señal retrógrada que influye
en la expresión de genes en el núcleo en respuesta a las
alteraciones de la membrana de estado o potencial redox
mitocondrial (revisado en (117)).
Una de las consecuencias de la disfunción de la fosforilación
oxidativa es que el NADH producido por el ciclo del ácido
cítrico no puede ser alimentada hacia delante, lo que lleva a la
elevación de la NADH: relación de NAD. El nivel de piruvato,
producido a través de la glucólisis, se incrementa debido a una
inhibición del ciclo del ácido cítrico. Por lo tanto, el equilibrio de
la lactato deshidrogenasa dependiente de NADH se desplaza
hacia la producción de lactato a partir del piruvato. El lactato se
libera a la corriente de la sangre, lo que provoca una caída en el
pH sistémico. En efecto, acidosis láctica es uno de los síntomas
más importantes de la enfermedad mitocondrial (revisado en
(3)).
Deficiencia de ATP es una de las consecuencias más
evidentes de la deficiencia de la fosforilación oxidativa. La
disminución de las tasas de producción de ATP se han
encontrado en las mitocondrias de músculo paciente IC-
deficientes, pero la deficiencia de ATP no puede ser el
trastorno metabólico más crucial responsable de la disfunción
celular en estos trastornos (116). Deficiencia de ATP y
aberrante de la señalización del calcio se han propuesto como
vías interrelacionadas que llevan a la disfunción celular en la
enfermedad mitocondrial: primero, porque se necesita la
producción de ATP mitocondrial para alimentar las bombas
de calcio en el retículo endoplasmático, y, segundo, porque
las mitocondrias por sí mismos pueden amortiguar de calcio
y tienen su función regulada por la afluencia de calcio
(revisado en (118)). Este modelo podría ser responsable de la
participación frecuente de los tejidos musculares y nerviosas
en las enfermedades mitocondriales, ya que estas células se
basan en gran medida de ATP y en la fluctuación de los
niveles de actividad mediadas por Ca 2? pulsos. Sin embargo,
como diferentes trastornos mitocondriales son altamente
específico de tejido, la deficiencia de ATP no puede ser el
único factor subyacente en las enfermedades mitocondriales.
Finalmente, la disfunción de la fosforilación oxidativa
en los tejidos individuales es probable que tenga
consecuencias metabólicas en el nivel sistémico. Por
ejemplo, se informó recientemente de que el músculo
esquelético en ratones reacciona a la disfunción de la
fosforilación oxidativa mediante el desarrollo de un estado
de inanición-como que incluye hasta la regulación de la
expresión de la hormona FGF21 ayuno relacionada, que
tiene probabilidades de inducir la movilización de las
reservas de energía en el hígado y grasa para su uso en el
músculo esquelético hambrienta (119). El hambre-como
estado también podría implicar mayor volumen de negocios
de las mitocondrias en el proceso conocido como autofagia
mitocondrial o mitofagia.
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15. Mitochondrial diseases 55
La eliminación selectiva de las mitocondrias
disfuncionales por mitofagia es probable que sea un
mecanismo central por el cual las células mantener una
población sana mitocondrial (120,121). Curiosamente,
mitofagia defectuoso ha sido implicado en el desarrollo
de la enfermedad de Parkinson (120). Por lo tanto, la
modificación de las respuestas fisiológicas a la
disfunción de la fosforilación oxidativa podría
proporcionar nuevas herramientas terapéuticas para
combatir enfermedades mitocondriales y
neurodegenerativas. Por ejemplo, hemos encontrado
que la alimentación con alto contenido de grasa de los
ratones mejoraron considerablemente los cambios
ultraestructurales de las mitocondrias en el músculo
esquelético de ratones lateonset miopatía mitocondrial
(122). Estos resultados sugieren lo siguiente: 1) la
biogénesis mitocondrial es impulsado a la alimentación
lipídica. Las mitocondrias son la principal orgánulo
lípido-oxidante, mientras que la glucosa se puede
utilizar para la producción de ATP tanto por las
mitocondrias y por glucólisis citoplasmática. Uso de
lípidos requiere activa mitocondrias. 2) Si la glucosa
está disponible y la producción de ATP glicolítica es
posible, incluso disfunción leve en las mitocondrias
puede causar que su activa la regulación por
disminución, lo que lleva a las células que dependen de
la glicolisis. 3) Por lípidos de amamantar mitocondrias
se ven obligados a ser activo, y mal funcionamiento
mitocondrial en realidad puede ser más beneficioso
para las células de la mitocondria las reguladas, ya que
producen más ATP que la mera glucólisis. Por lo tanto,
la composición correcta de la nutrición puede ser
crucial para los pacientes mitocondriales.
Conclusión
La primera descripción de mutaciones genéticas en la
enfermedad mitocondrial se produjo en 1988 (21.102), y
desde entonces el campo se ha expandido de manera
exponencial. Las vías moleculares requeridos para la síntesis y
ensamblaje de maquinaria fosforilación oxidativa funcional
son extraordinariamente complejo, que requiere más de un
millar de genes en dos genomas separados. Nuevas técnicas
para la búsqueda de genes, tales como la secuenciación del
exoma, es probable que ampliar rápidamente la lista de los
genes implicados en las enfermedades mitocondriales,
incluyendo los que tienen estrictamente manifestación
específica de tejido. Sin embargo, el verdadero desafío será
explicar los mecanismos moleculares responsables de la
diversidad de fenotipos, tanto a nivel de la célula individual y
de todo el organismo.
Declaración de intereses: Los autores declaran no tener
conflicto de intereses y no han recibido el pago en la
preparación de este manuscrito.
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