Apresentação de um artigo de mesmo nome publicado na revista Kidney International.

1. Eduardo Henrique CostaTibali
R4 nefrologia
Metformin and other antidiabetic
agents in renal failure patients
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia

3. Parte I. Metformina vs. Acidose lática
“Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients”

4. I. Metformina vs. Acidose lática
 Acidose lática (sem relação com a metformina)
 Lactato sérico > 5 mmol/L e pH < 7,35
 Ácido lático → lactato + H+ (pKa = 3,86)
 Situações de hipóxia
Potencialização
da glicólise
(ATP)
Acúmulo de
piruvato
Conversão de
piruvato a
lactato
Liberação e
acúmulo de
lactato no
sangue

5. I. Metformina vs. Acidose lática
 Acidose lática (sem relação com a metformina)
 O acúmulo de lactato no sangue...
 Não leva à acidose! Não há produção de prótons (quimicamente neutra)
 Apenas“marcador”de metabolismo anaeróbio
 Glicólise (anaeróbia) → fornece algunsATPs para auxiliar a
ausência de fosforilação oxidativa, porém, não fornece substrato
para ligar os prótons gerados na hidrólise doATP utilizado no
início do processo.
ACIDOSE!

7. I. Metformina vs. Acidose lática
 Metformina: farmacocinética e farmacodinâmica.
 99% das moléculas existem como cátions no sangue
 Biodisponibilidade oral: 50-60%.
 Droga estável e não metabolizada
 Eliminação hepática e renal (predominante)
 Meia-vida aproximada de 20 horas
 Pico de concentração: ~ 3 horas (1,5 g de metformina)

8. I. Metformina vs. Acidose lática
 Acidose lática induzida pela metformina
 Inibição da conversão do lactato na gliconeogênese
 ↑ lactato por tecidos dependentes de insulina
 ↑ lactato por aceleração da glicólise (resposta à disfunção
mitocondrial)
 Ativação do metabolismo anaeróbico da glicose no intestino
Não há grande aumento do lactato sérico,
pois há o ciclo de Cori.

9. Adendo 1: ciclo de Cori

11. I. Metformina vs. Acidose lática
 Acidose lática associada à metformina (MALA)
 Geralmente avaliada em termos de frequência pelos estudos, e
não pela relação causal.
 Consequência:baixa concordância entre observadores ao explicar a associação
causal entre a metformina e a acidose lática.
 Os estudos no formato “metformina vs. placebo” têm viés
de seleção (pacientes com contraindicações são excluídos).
 Os estudos com dados retrospectivos podem traduzir melhor a
ação da metformina na “vida real”.

12. I. Metformina vs. Acidose lática
 Acidose lática associada à metformina (MALA)
 Estimativa do risco de acidose por acúmulo de metformina
I.Avaliar a função renal e sua mudança ao longo do tempo
II.Dose do medicamento
III.Aderência do paciente à droga
IV. O tempo da administração da última metformina
 Dosagem dos níveis séricos e eritrocitários de metformina → 3
cenários possíveis:
 Acidose lática não relacionada à metformina (droga indetectável)
 Acidose lática induzida pela metformina (rara) – descartar outras causas,como
sepse,hemorragia,insuficiência hepática e insuficiência pulmonar.
 Acidose lática associada à metformina (não tão rara) – a droga é detectável e há
doenças concomitantes.

14. I. Metformina vs. Acidose lática
 Metformina vs. Insuficiência renal
 Suspender a metformina se:
 Homem e creatinina ≥ 1,5 mg/dL
 Mulher e creatinina ≥ 1,4 mg/dL
 Alguns autores sugerem que seria seguro o uso da metformina
mesmo nos pacientes com DRC avançada
 Há possibilidade de ajuste para a função renal (metade ou 1/3 da dose)
 Há estudos em andamento sobre a segurança do uso

15. Parte II. Transplante renal
“Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients”

16. II. Transplante renal
 Transplante renal
 Modalidade deTRS nos pacientes com DRC terminal
 DM pós-transplante (principalmente o tacrolimus)
 Poucos estudos sobre a eficiência dos hipoglicemiantes orais
 Sitagliptina:maior liberação de insulina e sem maiores preocupações.
 Repaglinida vs.Rosiglitazona:mesmas eficácia e tolerância.
 Pioglitazona vs.Vildagliptina vs.Placebo:melhora do perfil glicêmico.
 A metformina não é droga de 1ª escolha devido a preocupações quanto a segurança
 Metformina vs.Tiazolidinedionas:segurança,mas não superioridade.
Prevenir o DM pós-transplante é mais importante que
o seu tratamento!

17. II. Transplante renal
 Transplante renal
 Insulinoterapia: maior segurança e eficácia dentre os fármacos.
 Metformina
 DM pós-transplante precoce (pós-operatório) e com função renal estável (ClCr >
30 mL/min/1,73 m2)
 Correção da dose para aTFG
 Evitar o uso se disfunção aguda,pois há mudanças dinâmicas naTFG e maior risco
de eventos adversos.
 Longo prazo
 Qual hipoglicemiante é melhor? Faltam estudos...

18. Nome da
droga
Classe
Mecanismo de
ação
Dose
habitual
DRC estágio III
DRC
estágio IV
DRC
estágio V
Metformina Biguanidas
↓ produção
hepática de
glicose e ↑
sensibilidade à
ação da insulina
500 a 2550
mg por dia
DRC IIIa: 850 mg -
2x. DRC IIIb: 850
mg - 1x
(contraindicação
relativa)
Contrain-
dicada
Contrain-
dicada
II. Transplante renal
*Adaptado da tabela 4 do artigo“metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients”– JD Lalau et al.

19. Parte III. Outros hipoglicemiantes
“Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients”

20. III. Outros hipoglicemiantes
 Utilizados se:
 Contraindicações à metformina
 Intolerância à metformina
 Metformina vs. Sulfonilureias
 Efeitos renoprotetores
 Melhor controle do peso
 Melhor controle de PA
 Melhor controle glicêmico
 Metformina vs. Sulfonilureia vs. Insulina
 Menor risco de desenvolvimento de neoplasias de órgãos sólidos

21. III. Outros hipoglicemiantes
 Sulfonilureias
 Principal risco: hipoglicemia.
 As de primeira geração têm eliminação renal quase exclusiva
 Contraindicadas se DRC grave
 Clorpropamida,acetoxamida,tolbutamida e tolazamida.
 Glibenclamida
 Metabolização hepática em 3 metabólitos maiores,sendo que a 4-
hidroxiglibenclamida (15% da potência da glibenclamida) se acumula em casos de
insuficiência renal.
 Glimepirida
 Metabolização hepática em 2 metabólitos maiores,que têm reduzida eliminação se
insuficiência renal.

22. III. Outros hipoglicemiantes
 Sulfonilureias
 Gliclazida
 Metabolismo hepático
 8 metabólitos inativos → possibilidade de uso se disfunção renal
 Glipizida
 Quase completa biotransformação hepática
 Pode ser usada se disfunção renal,devendo-se apenas realizar ajustes de doses.

23. III. Outros hipoglicemiantes
 Glinidas
 Meia-vida curta (3-4 horas) e administração logo antes das
refeições
 Repaglinida
 Conversão quase completa em metabólitos inativos pelo fígado
 Sem ajuste de dose para a função renal
 Nateglinida
 ~15% da droga é excretada inalterada pela urina
 Metabolização hepática e excreção por urina (80%) e fezes (20%)
 Disfunção renal:acúmulo de um metabólito ativo,que pode levar a hipoglicemia.

24. III. Outros hipoglicemiantes
Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitual DRC estágio III DRC estágio IV DRC estágio V
Biguanidas
↓ produção hepática de
glicose e ↑ sensibilidade
à ação da insulina
Metformina
500 a 2550 mg
por dia
DRC IIIa: 850 mg - 2x. DRC
IIIb: 850 mg - 1x
(contraindicação relativa)
Contrain-
dicada
Contrain-
dicada
Gliburida e
glibenclamida
2,5 a 15 mg Evitar Evitar Evitar
Glipizida 2,5 a 10 mg Sem ajuste de dose
Sem ajuste de
dose
Sem ajuste de
dose
Glimepirida 1 a 6 mg Iniciar com dose baixa
Iniciar com
dose baixa
Evitar
Gliclazida
30-120 mg
unidiamicron /
80 a 240 mg
gliclazida
Sem ajuste de dose
Sem ajuste de
dose
Sem ajuste de
dose
Repaglinida 0,2 a 12 mg Sem ajuste de dose
Sem ajuste de
dose
Sem ajuste de
dose
Nateglinida 60 a 360 mg Iniciar com dose baixa
Iniciar com
dose baixa
Evitar
Sulfonilureias
Estímulo à secreção de
insulina pelo pâncreas.
Fechamento dos canais
KATP na membrana
plasmática das células β-
pancreáticas.
Idem ao das sulfonilureiasGlinidas

25. III. Outros hipoglicemiantes
 Insulina
 Progressão da doença renal:
 ↑ absorção da insulina peritubular
 ↓ degradação da insulina filtrada
 Clearance de creatinina < 20 mL/min/1,73 m2
 Uremia → ↓ metabolismo hepático da insulina
 Início da diálise → melhora da resistência periférica à insulina
Efeito prolongado das insulinas de curta e longa
duração → HIPOGLICEMIAS

26. III. Outros hipoglicemiantes
 Insulina
 Clearance de creatinina < 20 mL/min/1,73 m2
 Insulina Regular → concentração máxima mais alta e maior t½
 Insulinas ultra-rápidas (análogos) → concentração máxima e t½
similares às de indivíduos comTFG normais
 *O mesmo ocorre entre a insulina NPH e os análogos com duração mais longa
Conclusão: dar preferência ao uso dos
análogos das insulinas (Lispro + glargina).

27. III. Outros hipoglicemiantes
 Secretagogos de insulina à base de incretina
 2 representantes: análogos do GLP-1 (incretinomiméticos) e
inibidores da enzima DPP-4.
 Risco muito baixo de hipoglicemia
 Não há ganho de peso (efeito colateral das insulinas)
 Porém...
 Saxagliptina: ↑ hospitalização por ICC.
 Estudos sem longo período de seguimento.

28. III. Outros hipoglicemiantes
Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitual
DRC estágio
III
DRC estágio
IV
DRC estágio
V
Sitagliptina 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg
Vildagliptina 50 mg x2 50 mg 50 mg 50 mg
Saxagliptina 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Linagliptina 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
Exenatida
5 μg x2 a 10
μg x2
5 μg x2 Evitar Evitar
Liraglutina 0,6 a 1,8 mg
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Inibidores do DPP-4
Inibição da atividade da
DPP-IV, ↑ incretina pós-
prandial ativa (GLP-1 e
GIP) e, logo, regula a
secreção de insulina e
de glucagon.
Ligação aos receptores
do GLP-1 nas células β-
pancreáticas e
promoção secreção de
insulina dependente de
glicose; redução da
secreção de glucagon e
do esvaziamento
gástrico.
Incretinomiméticos
Eliminação renal de
23% da droga
inalterada
Eliminação renal de
75-80% da droga
inalteradaT½ curta.
Eliminação renal de
75% da droga
(inalterada +
metabólito ativo).
Eliminação fecal; a
eliminação renal é
de apenas 5%.

29. III. Outros hipoglicemiantes
Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitual
DRC estágio
III
DRC estágio
IV
DRC estágio
V
Sitagliptina 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg
Vildagliptina 50 mg x2 50 mg 50 mg 50 mg
Saxagliptina 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Linagliptina 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
Exenatida
5 μg x2 a 10
μg x2
5 μg x2 Evitar Evitar
Liraglutina 0,6 a 1,8 mg
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Sem ajuste
necessário,
mas ausência
de evidência.
Inibidores do DPP-4
Inibição da atividade da
DPP-IV, ↑ incretina pós-
prandial ativa (GLP-1 e
GIP) e, logo, regula a
secreção de insulina e
de glucagon.
Ligação aos receptores
do GLP-1 nas células β-
pancreáticas e
promoção secreção de
insulina dependente de
glicose; redução da
secreção de glucagon e
do esvaziamento
gástrico.
Incretinomiméticos
↑t½ progressivo
se ↓TFG.
Clearance e
degradação pelos
rins.
T½ ~ 13 h (SC).
Muito pouca ou
nenhuma
extração renal.

30. III. Outros hipoglicemiantes
Classe Mecanismo de ação
Nome das
drogas
Dose
habitual
DRC estágio
III
DRC estágio
IV
DRC
estágio V
Tiazolidine-
dionas
(glitazonas)
Melhora a
sensibilidade da
insulina; ligante
para o receptor
PPAR-γ.
Pioglitazona 15-45 mg
Sem ajuste
de dose
necessário
Sem ajuste
de dose
necessário
Sem ajuste
de dose
necessário
Acarbose 75-300 mg Evitar Evitar Evitar
Miglitol 75-300 mg Evitar Evitar Evitar
Inibidores da
α-glicosidase
Bloqueio da α-
glicosidase nas
bordas escovadas
do intestino
delgado, retarda a
absorção dos
carboidratos.
T½ ~3-7 h e 6
metabólitos
hepáticos (3
ativos). Sem
acúmulo se ↓TFG.
Efeitos colaterais:
retenção hídrica e
ICC.

31. Classe Mecanismo de ação
Nome das
drogas
Dose
habitual
DRC estágio
III
DRC estágio
IV
DRC
estágio V
Tiazolidine-
dionas
(glitazonas)
Melhora a
sensibilidade da
insulina; ligante
para o receptor
PPAR-γ.
Pioglitazona 15-45 mg
Sem ajuste
de dose
necessário
Sem ajuste
de dose
necessário
Sem ajuste
de dose
necessário
Acarbose 75-300 mg Evitar Evitar Evitar
Miglitol 75-300 mg Evitar Evitar Evitar
Inibidores da
α-glicosidase
Bloqueio da α-
glicosidase nas
bordas escovadas
do intestino
delgado, retarda a
absorção dos
carboidratos.
III. Outros hipoglicemiantes
Quebrada pela flora
intestinal em 13
metabólitos (1 ativo).
Acúmulo se ↓TFG,
mas significado clínico
desconhecido.
> Absorção sistêmica
que a acarbose e não
é metabolizado.
Acúmulo se ↓TFG.

32. III. Hipoglicemiantes orais
 Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2
(SGLT2)
 ↓ absorção da glicose no túbulo contorcido proximal e,
logo, ↑ excreção renal de glicose.
 Drogas: canagliflozina e dapagliflozina.
 Efeito hipoglicemiante depende da TFG
 Se ↓TFG = ↓ eliminação de glicose
 Efeito adverso: maior prevalência de ITU (especialmente
candidúria)

33. III. Hipoglicemiantes orais
 Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2
(SGLT2)
 Canagliflozina
 T½ ≈ 10-13 h
 Eliminação da droga inalterada nas fezes: 41,5%
 Eliminação de metabólitos por via urinária: 30,5%
 Dose: 100-300 mg – 1x por dia.
 Se ClCr entre 45-60 mL/min/1,73 m2 → 100 mg – 1x por dia.
 Se ClCr < 45 mL/min/1,73 m2 → evitar o uso.
 Dapagliflozina
 T½ ≈ 13 h.
 Metabolização hepática e renal.
 Dose: 5-10 mg – 1x por dia.