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Informe fármacos que actuan sobre el aparato respiratorio

  1. 1. DECIMO-SEGUNDAPRÁCTICA:Antiarrítmicoseintoxicacióndigitálica EXPERIMENTONº1:EfectodelosAntiarrítmicosenlafuncióncardiovascular. Fármacos: Digoxina,Milrinona,Atenolol, Verapamilo,Nitroglicerina, Calcio Especies: Humano,RatayGato. Tabla d e r e s u l t a d o s : Drogas Digoxina Nitroglicerina FC + HF + + - + - + Milrinona Atenolol Verapamilo PA - + + ABP LVP VBP LVC RVC LVS + + + + + + + - - - PP PR - AV MV No se evaluó No se evaluó - No se evaluó No se evaluó No se evaluó + + + + + + + Calcio PA=Presiónarterial.FC= Frecuenciacardiaca.HF= Fuerzadelcorazón.ABP=Presiónarterialatrial.LVP=Presiónventricularizquierda. VBP=Presiónvenosacentral.LCV= Contractibilidad delventrículo izquierdo.RVC=Contractibilidad delventrículoderecho. LVS=Tensiónorigidezdelventrículo izquierdo.PP=Presiónpericárdica.PR= Resistencia Discusión: periférica.AV=Válvulaaortica.MV=Válvulamitral. No se evaluó Los glucósidos cardíacos, utilizados para el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) y la fibrilación auricular (FA), son drogas que se obtienen de diferentes plantas (Digitalis purpúrea, digitalis lanata, y Strophantus Kombé), los principales principios activos utilizados son la digoxina, digitoxina, desacetil lanatósido C, ouabaína y beta metil digoxina. Cada glucósido está constituido por una porción denominada aglicona o genina unida a una o varias moléculas de azúcar; la aglicona o genina es un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno. La acción farmacológica fundamental de la Digoxina es la capacidad que tienen estos agentes de aumentar la fuerza de la contracción miocárdica que se evidencia por un aumento en la velocidad y grado de acortamiento de los miocitos independiente de la longitud inicial de estos. Esta acción inotrópica positiva es la principal responsable de la mayor parte de los efectos beneficiosos que se observan en los pacientes con ICC. Los efectos inotrópicos se observan en el músculo auricular y ventricular. Como consecuencia del aumento de la contractilidad del miocardio se produce un aumento del volumen sistólico que lleva a un aumento del volumen minuto cardíaco. Este aumento del gasto cardíaco, reduce la hiperactividad simpática (mecanismo compensador de la insuficiencia cardíaca), con la consiguiente disminución de la resistencia arteriolar sistémica y por consiguiente de la poscarga ventricular izquierda que permite a su vez un mejor vaciamiento sistólico. Otro efecto de los glucósidos cardíacos producen un incremento en la estimulación vagal, que produciría un aumento de la sensibilidad de barorreceptores, produciendo una inhibición del nodo sinusal y del nodo auriculoventricular, lo cual desencadenaría la disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo). El aumento del gasto cardíaco y la disminución de la actividad simpática, aumentan el flujo sanguíneo renal y disminuyen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con lo que aumenta la eliminación de agua y sodio por el riñón (desaparición de la congestión visceral y los edemas). También el incremento del volumen sistólico también conducen a una disminución del volumen y la presión de fin de diástole ventricular con la consiguiente disminución del tamaño cardíaco y de la presión capilar pulmonar y venosa sistémica. El receptor de los glucósidos cardíacos es la adenosina trifosfatasa activada por sodio y potasio del sarcolema (ATPasa Na-K). Los glucósidos cardíacos inhiben la actividad enzimática de la ATPasa Na-K, se produce entonces un incremento de la concentración intracelular de sodio que indirectamente produce un aumento del calcio intracelular (el aumento del sodio intracelular disminuye el intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular). El aumento de la concentración de calcio favorece una corriente lenta de calcio hacia el interior de la célula durante el potencial de acción, con lo que aumenta más el calcio intracelular. El aumento del calcio intracelular sería el responsable final del aumento de la fuerza de la contracción que producen los digitálicos. Debido a su estrecha ventana terapéutica; diversos factores como la dosis, las interacciones medicamentosas, la disminución del potasio plasmático, la administración de otras drogas como la quinidina, amiodarona y diuréticos favorecen los efectos tóxicos de los digitalicos. A dosis terapeuticas de Digoxinase tendrá que la presión arterial se eleva por el efecto inotrópico positivo que hace que se eleve el gasto cardiaco, incrementando asi la presión arterial, también se observa el efecto cronotrópico negativo antes descrito.
  2. 2. La disminución en el potasio plasmático favorece el automatismo y las arritmias por lo cual es necesario la aplicación de sales de potasio. El aumento de potasio plasmático promueve la desfosforilación de la bomba Na/K ATPasa, disminuyendo su afinidad por el Digoxina, mientras que la reducción de potasio tiene el efecto contrario de aumentar la afinidad de la bomba a la Digoxina. La Milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Posee una acción inotrópicapositiva y vasodilatadoraperiférica que mejoran el volumen minuto y disminuyen las presiones pulmonares. La Milrinona inhibe la fosfodiesterasa III, enzima que normalmente hidroliza al nucleótido cíclico AMPc. La inhibición selectiva de la enzima reduce la degradación del AMP cíclico lo que activa la PKC que provoca aumento del calcio intracelular y se potencia la liberación del calcio iónico en el sistema contráctil. También potencia la reincorporación de Ca++ en el retículo sarcoplásmico. Los efectos vasodilatadores sobre venas y arterias también son mediados por la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa III. Esto produce un incremento en la captación de calcio en el retículo sarcoplasmático y la salida de Ca++ a través de la membrana, e inhibe el flujo de entrada de Ca++. En consecuencia, disminuye la concentración intracelular de calcio, produciendo vasodilatación arteriovenosa y caída de la PA. Puede administrarse por vía oral u intravenosa. Aproximadamente un 40 % se excreta por riñón sin cambios el resto se metaboliza en el hígado mediante conjugación con ácido glucurónico, glutatión y N-acetilación. En los pacientes con IC tiene una vida media variable con un promedio entre 5 y 8 horas. El Atenolol es un fármaco del grupo de los beta-bloqueadores. La activación de todos los subtipos de receptores beta, desencadena un similar mecanismo de acción mediante el cual, la adenilciclasa ligada al receptor, se activa y cataliza la conversión del ATP en AMPc. La adrenalina y noradrenalina, se ligan al receptor beta, estese une e interactúa con una proteína Gs (estimuladora), esto facilita el desplazamiento del GDP por el GTP, y la interacción con la subunidad catalítica de la adenilciclasa, que se activa y promueve la conversión de ATP en AMPc, luego el aumento en la concentración de AMPc activa una proteinkinasa AMPc-dependiente (PKA). La PKA activada, fosforila enzimas (incluyendo a otras proteinkinasas) y proteínas intracelulares, que desencadenan los efectos fisiológicos y respuestas farmacológicas. La activación de la proteína Gs, puede también estimular directamente a canales de Ca++ voltaje dependientes, provocando su apertura en músculo cardíaco o esquelético. La estimulación de los receptores beta -adrenérgicos desencadena la relajación de un músculo liso, el aumento de la frecuencia cardíaca, o varios efectos metabólicos y de secreción glandular. La respuesta inotrópicapositiva a los agonistas beta 1 ocurre por fosforilación de proteínas específicas, como la troponina y el fosfolamban y la mayor disposición del Ca++ intracelular. En cambio, la relajación del músculo liso, puede ocurrir por aumento intracelular del AMPc, hiperpolarización de la membrana, y disminución o desaparición de los potenciales en “espiga” provocados por la activación de los canales de Ca++ voltaje dependientes. Además la fosforilación de varias proteínas intracelulares, puede producir una reducción del Ca++ citosólico, contribuyendo al efecto relajante sobre el tejido muscular liso. Los beta-bloqueadores tienen acciones antiarrítmicas, efecto que resulta del antagonismo competitivo de los beta receptores. Han sido utilizados en una gran variedad de arritmias ventriculares y supraventriculares y son particularmente eficaces cuando la arritmia tiene relación con un incremento de la actividad simpática. Estas drogas deprimen el automatismo del nódulo sinusal y de los focos ectópicos; también disminuyen la velocidad de conducción y prolongan el período refractario a nivel del nodo auriculoventricular. Tienen efectos cardiacos y vasculares que son poco evidentes en un corazón normal en reposo, pero adquieren importancia cuando se produce una descarga simpática de cierta intensidad, como consecuencia de situaciones fisiológicas o patológicas tales como ejercicio físico, y situaciones de stress intenso. Efecto cronotrópico negativo: Los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, sobre todo en la respuesta simpática al ejercicio o el stress, atenuando la taquicardia esperada. Disminución del volumen minuto y flujos sanguíneos: Como consecuencia de la disminución de la frecuencia cardíaca el volumen minuto (VM), disminuye. Los flujos sanguíneos de casi todos los órganos también disminuyen, incluso el flujo coronario, pero no así el flujo sanguíneo cerebral. Efecto inotrópico negativo: Como consecuencia del bloqueo de los receptores ß 1 del miocardio, existe una disminución de la contractilidad. Este efecto es poco evidente con las dosis terapéuticas y en personas normales, pero puede ser importante en casos de una insuficiencia cardíaca congestiva, situación en la que el sistema simpático brinda un mejoramiento del rendimiento cardíaco. Los beta bloqueantes, usados indiscriminadamente, pueden desencadenar en insuficiencia cardíaca aguda, o edema agudo de pulmón. Depresión de la conductibilidad, la excitabilidad, el automatismo: Los antagonistas ß reducen el automatismo sinusal y la despolarización espontánea de los marcapasos ectópicos generadores de extrasístoles. También producen una disminución de la conductibilidad auricular del nódulo A-V (prolongando el tiempo de conducción A-V), e incrementan el período refractario del nódulo A-V. Estas acciones farmacológicas, generan efectos Antiarrítmicos de utilidad clínica. Consumo de O2 y trabajo cardíaco: Los betabloqueantes disminuyen la demanda de O2 del miocardio, sobre todo en la respuesta dinámica al ejercicio o situaciones de stress. También el trabajo cardíaco neto, disminuye
  3. 3. en estas circunstancias. La descarga simpática que ocurre en respuesta al ejercicio o el stress, produce normalmente un incremento de la frecuencia cardíaca, de la contractilidad miocárdica, de la presión sistólica y del volumen minuto. En este caso las demandas de O2 por parte del corazón y los requerimientos metabólicos aumentan, y el flujo sanguíneo coronario se incrementa paralelamente. En enfermos con insuficiencia coronaria y angina de pecho esta respuesta aumentada del flujo sanguíneo coronario, no puede ocurrir en vista del estrechamiento fijo de las coronarias por la presencia de placas ateroescleróticas. Los antagonistas ß adrenérgicos, al disminuir la respuesta taquicárdica, el efecto inotrópico positivo, y el aumento de la presión sistólica y el volumen minuto, producen una mejoría en la relación: aporte y demanda de O2 cardíaco y un mejoramiento del cuadro clínico. Los ß bloqueantes producen una disminución de la conductibilidad, sobre todo el tiempo de conducción A-V y pueden provocar ocasionalmente bloqueos A-V de distintos grados. Los beta bloqueadores entorpecen la respuesta usual del sistema nervioso simpático a la hipoglicemia (es decir, sudoración, agitación, taquicardia). Estas drogas por lo tanto tienen una capacidad de enmascarar un nivel peligrosamente bajo de glucosa en sangre, lo que, a la larga empobrece su seguridad y utilidad en pacientes diabéticos. Atenolol es una droga β1-preferente, significa que ejerce su efecto de bloqueo en receptores β1-miocárdicos antes que en los β2 en el pulmón. Los receptores β2 son responsables de mantener el sistema bronquial abierto. Si esos receptores fueran bloqueados, el broncoespasmo ocasionaría una seria falta de oxígeno en el cuerpo. Sin embargo, debido a sus propiedades cardioselectivas, el riesgo de reacciones broncoespásticas al usar atenolol se reduce comparando con otras drogas no selectivas como propranolol. El atenolol se desarrolló como reemplazo de propranolol en el tratamiento de la hipertensión debido a que el propranolol atraviesa la barrera hematoencefálica y puede pasar al cerebro, causando efectos depresivos e insomnio; el atenolol fue específicamente desarrollado para no atravesar esta barrera y así evitar dichos efectos. Atenolol es una droga hidrofílica, la vida media promedio de la eliminación es 6 h. La droga atraviesa la barrera de la placenta libremente; por lo cual, puede retardar el crecimiento fetal. Procesos regulados por el calcio en el corazón y músculo liso: PROCESOS REGULADOS POR EL CALCIO CORAZÓN Despolariz. Nód. SA Desp. Nódulo AV Contracción MÚSCULO LISO Contracción músculo liso vascular Músculo bronquial Músculo liso G-I Músculo genitourinario Músculo liso uterino MANIFESTACIÓN FISIOLÓGICA O FISIOPATOLÓGICA Actividad marcapaso Conducción AV Contractilidad miocárdica Resistencia periférica espasmo coronario Tono broncomotor Espasmo esofágico. Motilidad G-I Contrac.uréteres -vejiga Dismenorrea, trabajo de parto En el músculo cardiaco la contracción de las célulasdel miocardio puede ser iniciada sin calcio extracelular,pero las reservas de calcio intracelular enla célula miocárdica son limitadas. La entrada decalcio extracelular a las células miocárdicas esesencial para la interacción de las proteínas queson responsables de la contracción mecánica delcorazón.Las proteínas contráctiles actina y miosina recibenla influencia inhibidora de la troponina ytropomiosina. La unión del calcio con el complejotroponina-tropomiosina anula este efecto inhibidorpermitiendo la interacción de la actina con la miosina.La energía para esta interacción también dependedel calcio como activador de la ATPasa delas miofibrillas. Por este motivo las sustanciasque facilitan o promueven el ingreso de calcio a lacélula muscular cardiaca aumentan la contractilidadmiocárdica. La despolarización eléctrica en el músculo cardiacose inicia con un rápido ingreso de sodio através de canales específicos denominados canalesrápidos, el ingreso de calcio sigue un ritmo mucho más lento y tiene lugar durante la meseta del potencial de acción, el calcio pasa a través dela membrana celular por canales denominadoscanales lentos (operados por voltaje) ya que estocanales se abren y cierran más lentamente que los canales rápidos.
  4. 4. Los agentes bloqueadores del calcio afectan elmovimiento del calcio en este sitio de la membranacelular.Debe recordarse que en el músculo esquelético elcalcio está ampliamente almacenado en el retículosarcoplásmico, el que provee suficiente calciopara iniciar y mantener la contracción, no necesitandopor lo tanto, el músculo esquelético de laentrada de calcio extracelular para cada contracción.Por eso los antagonistas cálcicos no ejercenacción sobre el músculo esquelético. El calcio participa activamente en la generación del potencial de acción de las fibras cardiacas, ya sea del tejido especializado de conducción como de la fibra muscular contráctil. Las células del nódulo sinusal y las de la porción proximal del nódulo AV, presentan un potencial de transmembrana en reposo menor (-65 mV) por lo que tienen una despolarización más lenta que le confiere una baja velocidad de conducción. La configuración general del potencial de acción es más redondeada. Este potencial de acción está muy influido por la corriente lenta de calcio. El Verapamilo es un bloqueador de los canales de Sodio. Los bloqueantes de los canales de calcio producen relajación arteriolar, vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo coronario. Esta acción vasodilatadora coronaria es consecuencia de los efectos de sobre el músculo liso vascular. La disminución de la presión arterial es otra acción característica de los bloqueantes cálcicos. Esta acción hipotensora se debe fundamentalmente a la relajación arteriolar sistémica con vasodilatación que es tas drogas producen. El Verapamilo produce disminución de la presión arterial por vasodilatación arteriolar pero su efecto es menor por lo que la respuesta simpática refleja es más atenuada. Los bloqueantes cálcicos disminuyen la entrada de calcio en el músculo liso arterial, bloqueando los canales lentos de calcio dependientes de voltaje, la menos concentración intracelular de calcio lleva a una disminución del estado contráctil con la consiguiente vasodilatación arterial. Los antagonistas de los canales de calcio al disminuir la entrada de calcio que se produce durante la meseta del potencial de acción ejercen un efecto inotrópico negativo. En este sentido el Verapamilo es una droga que tiene los efectos inotrópicos negativos más definidos. Acciones antiarrítmicas. En los nódulos sinusal y AV la despolarización depende de una corriente lenta de calcio, por este motivo, otro de los efectos que se observan con los antagonistas cálcicos es la disminución de la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción a nivel nodal. El Verapamilo es el que ejerce los efectos más claros sobre el tejido especializado de conducción y son estos efectos la base de su uso en el tratamiento de las taquicardias supraventriculares con mecanismo de reentrada.
  5. 5. El factor de relajación endotelial-EDRF ha sido identificado químicamente como óxido nítrico. Se produce por las células endoteliales y se libera por acción de diferentes mediadores endógenos difundiendo al músculo liso vascular e induciendo vasodilatación. Se libera a partir del aminoácido L-arginina mediante la presencia de una enzima, el óxido nítrico sintetasa. Existe una óxido nítrico sintetasa denominada “constitutiva” porque está continuamente presente en el endotelio, y para actuar requiere calcio y calmodulina. Y una segunda forma de óxido nítrico sintetasa llamada “inducida”. Esta enzima aparece en ciertas células cuando son activadas, por ejemplo por una endotoxina. Sus cofactores son diferentes, ya que no necesitan calcio ni calmodulina para generar oxido nítrico y es inhibida por los glucocorticoides. Se cree que se originaría en los macrófagos cuando se activan por estímulo inmunológico, por ejemplo por bacterias. Su hiperproducción sería la responsable de la hipotensión del shock endotóxico. El EDRF induce relajación vascular, ligándose al grupo Hem de la enzima guanilatociclasa soluble, que transforma el GTP en GMPc que relaja el musculo liso vascular produciendo vasodilatación a nivel arteriolar. Las drogas nitrovasodilatadoras actúan liberando óxido nítrico. Algunos nitritos como la nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide deben ser metabolizados primero por la célula muscular lisa antes de generar óxido nítrico. La Nitroglicerina, mediante el óxido nítrico, produce una caída en la RVP con lo cual la PA disminuye, y se acompaña de una taquicardia refleja. Conclusiones: La Digoxina produce:  Ionotropismo positivo, incrementando la fuerza de contracción.  Aumenta el automatismo.  Cronotropismo negativo, disminuyendo la frecuencia cardiaca.  Dromotropismo negativo, al retardar la conductibilidad A-V.  Batmotropismo negativo, por deprimir la excitabilidad temprana en aurícula y tardía en ventrículo.  Aumenta el volumen minuto.  Disminuye la RVP.  Disminuye la PVC.  Disminuye la Presión Capilar Pulmonar.  Disminuye la Presión Diastólica Pulmonar. La Milrinona produce:  Efecto inotrópico positivo  Aumento de la FC  Vasodilatación con disminución de la RVP y de la PA El Atenolol produce:  Efecto cronotrópico negativo: Los betabloqueantes reducen la frecuencia cardiaca  Disminución del volumen minuto y flujos sanguíneos: Como consecuencia de la disminución de la frecuencia cardíaca el volumen minuto disminuye.  Efecto inotrópico negativo: Como consecuencia del bloqueo de los receptores ß 1 del miocardio, existe una disminución de la contractilidad.  Depresión de la conductibilidad, la excitabilidad, el automatismo: Los antagonistas ß reducen el automatismo sinusal y la despolarización espontánea de los marcapasos ectópicos generadores de extrasístoles.  Disminución de la conductibilidad auricular del nódulo A-V  Disminuyen la demanda de O2 del miocardio.  Pueden producir broncoespasmo e hiperglucemia en dosis altas. El Verapamilo produce:  Efecto inotrópico negativo.  Disminución de la frecuencia cardíaca.  Relajación arteriolar.  Vasodilatación.  Disminución de la presión arterial.  Aumento del flujo sanguíneo coronario.  Acciones antiarrítmicas.  Disminución de la velocidad de conducción a nivel nodal. La nitroglicerina produce:  vasodilatación.  produce una caída en la RVP  Disminución de la PA, y se acompaña de una taquicardia refleja. El calcio produce: Sobre el corazón:
  6. 6.       Actividad sobre el Nódulo Sinusal Atrial potenciando la despolarización (automatismo). Actividad sobre el Nódulo Auriculo Ventricular potenciando la Conducción AV. Aumento de la contractibilidad miocárdica (inotropismo positivo) Sobre el musculo liso: Contracción del musculo liso vascular produciendo vasoconstricción (aumento en RVP). Aumento de la PA a nivel arteriolar y venoso. Aumenta el tono muscular bronquial.
  7. 7. DECIMO-TERCERAPRÁCTICA:Fármacosqueactúanenelaparatorespiratorio EXPERIMENTONº2: SinergismoHistamina–Acetilcolina Fármacos: Acetilcolina, Histamina Especie: Íleonaisladoderata Agonista 1 Histamina 2 ACh 3 Lavado 4 ACh 5 Lavado 6 ACh 7 Lavado 8 ACh 9 Lavado 10 ACh 11 Lavado 12 ACh -8 Mol/L E-8 = 10 25 E-8 2.5 E-8 -2.5 E-8 -5.0 E-8 -7.5 E-8 -10.0 E-8 -12.5 E-8 Efecto 40 87 3 32 3 46 1 63 1 74 4 82 Discusión: La histamina (2-[4-imidazol] etilamina) es sintetizada y almacenada por mastocitos y basófilos. También es sintetizada en células nerviosas, monocitos, células T, células dendríticas, células de tipo enterocromafín, etc. La histamina se forma por descarboxilación de L-histidina, reacción catalizada por la L-histidina-descarboxilasa o, de forma más inespecífica, por la L-dopa descarboxilasa. Se inactiva por dos vías. La mayor parte de la histamina sufre N-metilación por la imidazol-N-metiltransferasa y posteriormente oxidación a ácido N-metilimidazol-4-acético por la monoaminooxidasa (MAO). En menor proporción, la histamina es degradada por desaminación oxidativa (por la diaminooxidasa) a ácido imidazol-4-acético. Estos derivados pueden conjugarse con ribosa y excretarse como ribósidos. Tanto la L-histidina como las enzimas que participan en la síntesis y el metabolismo de la histamina están presentes prácticamente en todos los tejidos. La estimulación del receptor H1, da como resultado la activación de la fosfolipasa C (PLC) por vía de una proteína 2+ Gq/11. Como consecuencia, se produce un incremento de inositol-1,4,5-trifosfato y la movilización de Ca intracelular. El receptor H1 puede activar también otros sistemas de señalización. Como es el caso de la vía 2+ dependiente de Ca /calmodulina, la cual estimula la actividad de la óxido nítrico-sintasa (NOS) en varios tipos celulares. Además, produce la liberación de ácido araquidónico y la síntesis de prostaciclina (PGI 2) y tromboxano A2 (TXA2). Por otro lado, aunque la estimulación del receptor H1 no activa directamente la adenililciclasa, puede aumentar la respuesta mediada por otros receptores, como los H 2 o los receptores A2 de la adenosina, muchas 2+ veces con la participación del Ca intracelular y la proteincinasa C. El receptor H2 está acoplado a la proteína Gs y produce activación de la adenililciclasa y aumento de los niveles de AMPc. Ésta es la vía de estimulación de la secreción ácida en la célula parietal. En algunas células, los receptores H 2 pueden estar directamente acoplados a la vía de señalización de los fosfoinosítidos y activan las enzimas proteincinasa C, proteincinasa activada por mitógeno (MAPK) y cinasa p70 S6. La activación de estas vías podría
  8. 8. estar involucrada en la regulación del crecimiento y la diferenciación celulares por el receptor H2, que induce la activación transcripcional del protooncogén c-fos mediante un mecanismo dependiente de la proteincinasa C. La funcionalidad y expresión de estos receptores están reguladas de forma dinámica. Así, los receptores H 2 sufren una rápida desensibilización y pueden ser también internalizados y subregulados tras su activación por histamina o agonistas H2. Por otro lado, un bloqueo prolongado del receptor produce un aumento en la sensibilidad de la célula parietal a los agonistas H2, así como hiperacidez gástrica tras la supresión brusca del antagonista y la aparición de tolerancia, fenómenos relacionados con la sobrerregulación del receptor H 2. Se encuentra, además, en mastocitos, basófilos, linfocitos, neuronas, músculo liso, células cardíacas, etc. En la aplicación N° 1 se observa que al aplicar histamina la magnitud de la contracción es 40 g. Es necesario considerar que influye la cantidad de receptores H1 disponibles, ya que en las ratas éstos no son tan numerosos como en el íleon humano o en el de los cobayos. De los 4 receptores histamínicos, el que actúa es el H 1 que como ya 2+ mencioné se acopla a la proteína Gq/11 y activan la vía de PLC-IP3-Ca , lo que activa la PKC, enzimas dependientes de 2+ Ca /calmodulina y PLA2, lo cual genera contracción. Luego en el N°2 se aplica ACh, la magnitud de la contracción se eleva a 87 g. Evidenciándose una especie de sinergismo (potenciación) ya que la respuesta farmacológica es mayor a la suma de las acciones de cada fármaco por separado. Los N°3, 5, 7, 9 y 11 corresponden a lavados entre cada aplicación de ACh, en los que evidentemente la magnitud de la fuerza se ve reducida a valores ínfimos. Las aplicaciones de ACh muestran una relación dosis-dependiente en la que la última (N° 12) genera un aumento de la magnitud de la fuerza equivalente a 78 g. Mientras que la N° 4 ocasiona un aumento de fuerza de 29 g; la N° 6, 43 g; N° 8, 62 g y la N° 10, 73 g. La ACh es un agonista de receptores muscarínicos y nicotínicos. En este caso el receptor nicotínico no se va a encontrar en el ileón aislado, ya que es un receptor preganglionar y su ubicación es en el ganglio donde hacen sinapsis las neuronas que inervan el intestino. Entonces el receptor que participaría sería el muscarínico, específicamente el M3 que está presente en la musculatura lisa, no sólo del aparato digestivo sino también del respiratorio y del genitourinario. Al igual que la histamina el receptor se va a unir a una proteína Gq/11, la cual estimula la actividad de la PLC. Como resultado inmediato es la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5 difosfato de 2+ membrana para dar origen a fosfatos de inositol. El trifosfato de inositol (IP 3) causa la liberación de Ca intracelular desde el retículo endoplasmático, produciendo contracción. Otro producto de la reacción de PLC es el diacilglicerol 2+ (DAG) que activa PKC en combinación con Ca y fosfatidilserina. Conclusiones: La ACh genera contracción al actuar sobre los receptores M3, guarda una relación directa entre la cantidad del fármaco, el número de receptores activados y por lo tanto, el efecto alcanzado. Dependiendo de cada especie, la histamina produce contracción intestinal por efecto del receptor H 1.
  9. 9. EXPERIMENTONº3:Antagonismo Histamina–Mepiramina Fármacos: Histamina / Mepiramina Especie: Íleonaisladoderata Resultados Cálculo de dosis Considerando que cada dosis administrada fue de 1 mililitro, se calculó para cada uno la dosis en gramos considerando las masas molares: histamina de 111.15 gramos por mol; mepiramina de 285.38 gramos por mol. 1: 2.78 x 2: 5.56 x 3: 8.34 x 4: 7.13 x 5: 5.56 x 6: 2.85 x gramos (histamina) gramos (histamina) gramos (histamina) gramos (mepiramina) gramos (histamina) gramos (mepiramina) Discusión: Tras la primera administración de histamina al sistema de órganos aislados, donde se encontraba un segmento de íleon, se observó un efecto de contracción del 46%. Esto indica que la histamina estimula los miocitos de la pared muscular intestinal para su contracción. Esto se debió al siguiente mecanismo: la histamina interactuó con los receptores H1 de los miocitos de la capa circular interna y longitudinal externa del íleon, los cuales al estimularse activaron a su proteína Gq asociada, para luego activar a la PLC que forma IP3 y DAG, el IP3 libera calcio del retículo endoplasmático, el cual junto al DAG activan a la PKC, esta finalmente fosforila y activa al canal de calcio tipo L en la membrana celular, de tal manera que como resultado final se acumula mucho calcio citoplasmático. La acumulación de calcio es bien sabido mediante su unión a calmodulina promueve la contracción de filamentos de actina y miosina y por tanto la contracción de la célula en mención y del tejido en general. Es por esta razón que la histamina originó contracción del músculo liso del íleon. Cabe resaltar que a nivel respiratorio, en el músculo liso bronquial, se ejerce el mismo efecto, por tanto al liberarse histamina endógena in vivo se produce contracción intestinal y broncoconstricción. De ahí viene el efecto de hipersensibilidad de los asmáticos, en donde ante un estímulo antigénico que se adquirió anteriormente hipersensibilidad, se produce gran liberación de histamina y una marcada
  10. 10. broncoconstricción. Cabe mencionar que en estos casos también la histamina es capaz de irritar terminaciones nerviosas vagales, originando una reacción vagal refleja de contracción bronquial, potenciando así la broncoconstricción inicial. Tras la segunda administración de histamina se observó un mayor aumento en la intensidad de contracción del íleon llegando al 76%. Esta elevación de intensidad de contracción se dio debido a la mayor concentración de histamina diluida en la solución de Ringer Locke (el “ambiente” del íleon) que actuaría como líquido extracelular si se compararía con un íleon en un organismo vivo. Al estar en mayor concentración que antes, la mayor cantidad de moléculas de histamina interactúan con mayor cantidad de receptores H1 de los miocitos lisos, generando que más células aumenten su calcio citoplasmático y por tanto, da como resultado final en el tejido, que haya una mayor contracción muscular. Tras la tercera administración de histamina se observó un último aumento de la intensidad de contracción llegando a un 80%. Es obvia la razón del aumento de esta intensidad, lo resaltante aquí es que aumentando la misma proporción de dosis que la administración anterior no se elevó en porcentaje en la misma proporción, sólo se elevó un 4%. Esto se debió a que al aumentar la concentración de histamina, llegó un punto en el cual la mayoría de receptores H1 de todos los miocitos del íleon llegaron a saturarse, siendo así más difícil estimular nuevos receptores “vacíos” para aumentar más la intensidad. Es por esto que se genera una curva parabólica en la relación dosis respuesta y no una línea oblicua ascendente, llega un punto en el cual así se aumente mucho la dosis la respuesta sólo se va incrementando levemente. En la administración nro. 4 se dio la primera dosis de mepiramina, originando una drástica disminución de la intensidad de contracción intestinal llegando casi a la relajación total, 1% de intensidad de contracción. Esto se debió a que la mepiramina (también llamada pirilamina) es un antagonista del receptor H1, es decir, evitó que las moléculas de histamina que estimulaban a los receptores sigan haciéndolo, promoviendo así la disminución de estimulación de proteína Gq y por tanto, al final de inhibir toda la cascada, disminuyendo la cantidad de calcio intracelular y la contracción intestinal. Es notable cómo con sólo una administración de mepiramina se disminuyó casi por completo la actividad histaminérgica, esto es porque las moléculas de mepiramina, a pesar de ser menos en cantidad comparado a la histamina, tienen mayor afinidad por los receptores H1, de tal forma que esta pequeña cantidad es capaz de inhibir casi en su totalidad la acción de todas las moléculas de histamina. Luego se procedió a administrar una nueva dosis de histamina, generándose así de nuevo un aumento en la intensidad de contracción intestinal, llegando a un 68%. El mecanismo por el cual se origina la contracción por aumento de calcio citoplasmático es conocido, pero cabe resaltar otros efectos que puede causar la histamina por su interacción con otros subtipos de receptores mediante diferentes mecanismos de acción. La histamina al interactuar con receptores H2 de los miocitos, activa la vía de la proteína Gs, activando así la adenilciclasa y formando AMPc, este último activa la PKA la cual inhibe la acción del calcio (de promover el deslizamiento de fibras de actina y miosina y por tanto la contracción). Por tanto es factible afirmar que la histamina al estimular receptores H1 y H2 promueve efectos contrarios, de contracción y relajación; sin embargo, lo que normalmente predomina es la acción H1, por tanto predomina la contracción. También la histamina potencia más la contracción por la estimulación de otros subtipos de receptores, los H3 y H4, los cuales están acoplados a proteína Gi, que inhibe la adenilciclasa por tanto la formación de AMPc, de esta forma no se inhibe la acción del calcio y se promueve la contracción. Finalizando con la administración de fármacos, se procedió a dar una última dosis de mepiramina, observándose una reducción de la intensidad de contracción llegando a 30%. Esta disminución se dio evidentemente por la actividad antagonista de receptores H1 que tiene dicho fármaco. Se ve también que se guarda una proporción en las disminuciones; después de la dosis nro.3 donde había un porcentaje de 80% al administrar una dosis de 2.5 (se colocan solo las dos primeras cifras) se reduce prácticamente el 80%, en tanto después de administrar la dosis nro. 5 se encontraba el porcentaje en 68% se dio una dosis de 1 de mepiramina y disminuyó el porcentaje en un 38% (llegó al 30%), se guardó (aunque no estrictamente) una proporcionalidad en la relación dosis respuesta para la mepiramina. Por último, se procedió a realizar el lavado final, donde se redujo el porcentaje de intensidad de contracción a un 2%. Esto se debió a que el lavado ocasionó que se acabara toda interacción entre receptor y ligando, incluyendo a los antagonistas; es así como, al no haber histamina que estimula, se redujo casi por completo la intensidad de contracción muscular intestinal.
  11. 11. Conclusiones: La histamina al interaccionar con receptores H1 mediante la vía de proteína Gq-PLC-IP2,DAG promueve la contracción de músculo liso. La histamina al interaccionar con receptores H2 mediante la vía de proteína Gs-adenilciclasa-AMPc promueve la relajación de músculo liso La histamina al interaccionar con receptores H3 y H4 mediante la vía de proteína Gi, que inhibe a la adenilciclasa, promueve la contracción de músculo liso. Los efectos sobre musculatura lisa de la histamina se evidencian en un organismo vivo en bronquios y tracto gastrointestinal, mas no en vasos sanguíneos. La relación dosis-respuesta de la histamina y el efecto de contracción muscular origina una curva parabólica. La mepiramina es un potente antagonista de receptores H1, bloqueando casi por completo la acción de la histamina.

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