Revisión: Novedades y RAMs en Farmacología Endocrinológica

1. Revisión:
Novedades y RAMs en Farmacología
Endocrinológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015

2. Puntos a Revisar
Levotiroxina (RAMs)
PTU (RAMs)
GLP-1
I SLGT-2
Omnitrope (RAMs)

3. Levotiroxina
Reacciones Adversas.

4. Objetivo:
- Encuestar Médicos para determinar la potencia y componentes de levotiroxina
sódica (LT4) y evaluar la experiencia actual con Respecto a la seguridad de la
Sustitución.
Métodos:
- Miembros de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, Asociación
Americana de Tiroides, y la Sociedad de Endocrinología:
- Colaboraron para crear Encuesta que muestre de manera efectiva la
experiencia clínica de los miembros de la sociedad que prescriben
frecuentemente LT4.
- Más de 18 000 solicitudes fueron enviadas por e-mail para obtener
información, y los sitios Web de cada sociedad tenían vínculos con el
formulario de la Encuesta.
- La encuesta recoge las observaciones clínicas de RAMs o problemas de
disponibilidad de productos por parte de médicos tratantes.
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

5. - Diciembre 2005//Noviembre 2007.
18000
1536
Respuestas
971 no RAM
(63.2%)
565 RAM
335 (L4)
174
(USP)
51 (L3)
- N: 313
- 12: No adherentes
- 44: Tomaban Medicamentos que interferian L4
- 4: Embarazadas
- 28: No tomaban dosis Fija.
- 2: Encuestas hechas por pacientes
- 24: Sin cambios en TSH
- N Final : 199
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

6. RAM Reportados Nº Pacientes
Sintomas Hipertiroidismo 48
- Palpitaciones 5
- Nerviosismo 3
- Pérdida de Peso 2
- Ganancia Peso 2
- Cansancio 1
- Piel Seca 1
- Dificultad para dormir 4
Sintomas Hipotiroidismo 45
- Cansancio 2
- Ganancia Peso 1
- Palpitaciones 1
- Constipación 1
- Caída Pelo 2
- Irregularidad Menstrual 1
- Piel Seca 1
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

7. RAM Reportados Nº Pacientes
Otras 78
- Palpitaciones 5
- Nerviosismo 2
- Caída Pelo 1
- Ganancia Peso 2
- Piel Seca/IM/Constipación 1
- Dificultad para dormir 2
Sintomas Hipo/Hipertiroidismo
- Dificultad para dormir 1
- Palpitaciones/Cansancio/
Nerviosismo
1
- Palpitaciones/Pérdida Peso 2
- Ganancia Peso 1
- Ganancia Peso/Cansancio 1
No Especificado 73
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

8. RAM por Cambio de L4 Nº Pacientes (%)
Visita de Urgencia 13 (24)
Hospitalización 0
Pérdida de Trabajo 17 (31)
Visita a Servicio Urgencia 1 (2)
OTRAS 23 (43)
+ Recurrencia de Ca. Con TSH  2 (4)
+ Hipotiroidismo Congénito 1 (2)
* Hipotiroidismo 4 (7)
- Rabdomiolisis con Estatinas y TSH  1 (2)
- Empeoramiento Depresión 1 (2)
- Hipertiroidismo 1 (2)
- Ansiedad 1 (2)
- FA 1 (2)
Económicos 9 (17)
Derivación Endocrina Innecesaria 1 (2)
Sin Especificar 1 (2)
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

9. Razones sospechó RAM
Síntomas (8.6%)
Cambios en TSH (36.5%)
Ambos (55%)
Se quejaba paciente por “Tomar Pastillas”
En forma oral (82.4%)
Farmacia(2.5%)
Ambos (14.6%)
¿Por qué tomaba L4?
Hipotiroidismo (88.9%)
Cáncer Tiroides (10.1%)
Bocio/Nódulo (0.5%)
Si se cambió L4, que tipo fue:
De Marca a Genérico(78.4%)
De Genérico a Marca (0%)
De Marca a otra Marca (6%)
De Genérico a Genérico (45.2%)
Sin cambios (11.1%)¿Quién completó formulario?
Endocrinologo (96%)
Otro Médico(4%)
Enfermera(0%)
Quien cambió L4:
No contesta (14.6%)
Farmaceutico, con permiso Dr (6.5%)
Farmaceutico, sin permiso Dr (77.9%)
Usted Mismo (1.0%)Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

10. Conclusiones:
- El uso clínico de productos con LT4, hoy en día, continúa
asociándose con algunos RAM.
- Un pequeño número de informes refirieron uso continuado
del mismo producto con LT4.
- Los resultados adversos más frecuentes se asociaron con la
sustitución por genéricos aprobados, con frecuencia sin el
conocimiento del médico prescriptor

11. Propiltiouracilo:
Toxicidad

12. RAM (13%)
Prurito
Rash
Urticaria
Artralgias
Artritis
Fiebre
Disgeusia
Nausea
Vómitos
Ceden con Antihistamínicos,
sin necesidad de
Suspensión
Management Guidelines of ATA and AACE:Thyroid 2011; 21:593.
Werner MC, Am J Med Sci 1989; 297:216.

13. Agranulocitosis
• Es una complicación poco frecuente pero grave,
con una prevalencia de 0,1-0,5%, y por lo general
ocurre dentro de los primeros 2m de
Tratamiento.
• Controversia: Si Monitorizar o no Recuento GB.
• La Mayoría de los Médicos en USA no
recomiendan el control periódico, y las
directrices de ATA no recomiendan el monitoreo
Watanabe N, J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49.
Bahn Chair RS, Thyroid 2011; 21:593.

14. Objetivo:
- Establecer importancia de la vigilancia rutinaria de los recuentos de GB en
pacientes con Enf. Graves que reciben tratamiento con Fármacos Antitiroideos.
- Período de 12 años desde 1975 hasta 1987. N: 15.398. Agranulocitosis define
GB: < 500
- De estos, 55 (0,4%) se encontró que tenían agranulocitosis.
- 12 de los 55 Infección. 43 Restantes Asintomáticos
- 14 /43 pacientes recuperaron conteo al retirar F. Antitiroideos
- Se realizaba hemogramas cada dos semanas durante los dos primeros meses de
tratamiento
Conclusión:
- “Monitoreo de rutina" del recuento de GB podría ser la forma más eficaz de
predecir y detectar agranulocitosis
Tajiri J, Arch Intern Med 1990; 150:621.

15. Agranulocitosis
• La recuperación tarda generalmente unos
pocos días, pero puede prolongarse, y
aumentaría morbimortalidad por infecciones
graves.
• Factor estimulante de colonias Granulociticas
(G-CSF) se ha utilizado como terapia
adyuvante en casos severos.
• Corticoides son inefectivos.
Balkin MS, Thyroid 1993; 3:305.

16. Vasculitis ANCA (+)

17. - 2010
- N: 46 ANCA (+) en Tratamiento con PTU
- N: 30 Enf. Graves N:16 BMN
- Se descontinuó por 2 años tratamiento y se midió ANCA:
- ANCA (+): 19 13/30 Enf. Graves; 6/16 BMN
- Sin significacia estadistica entre E. Graves vs BMN
- Sin relación género, Anticuerpos, GOT, GPT ni RAN
- Pacientes ANCA (+) eran Asintomáticos
- Conclusiones:
- Se sugiere que PTU y no la enfermedad de Graves en sí es el factor más importante
para el desarrollo ANCA.
- La frecuencia de positividad de ANCA: 41,3% sin significancia entre Enf. de Graves y
BMN
- Tras suspensión PTU, no se desarrolló vasculitis durante los 2 años de seguimiento a
pesar del ANCA positivo.
Yazisiz V, Int J Clin Pract 2010; 64:19.

18. Vasculitis ANCA (+)
• Dado que la mayoría de los pacientes positivos de
ANCA no presentan síntomas clínicos de
vasculitis, la importancia de este hallazgo es
incierto.
• Se recomienda sólo evaluar niveles de ANCA en
aquellos pacientes que tienen síntomas
compatibles con una posible vasculitis.
• Por otro lado, se trata de una de las varias
razones por las que se prefiere uso de metimazol
o carbimazol en lugar de PTU.
Douglas S Ross; Professor of Medicine Harvard Medical School, 2015

19. Hepatotoxicidad
David Cooper, J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1881–1882

20. Hepatotoxicidad
• En los últimos 20 años, 22 casos de
hepatotoxicidad grave se ha reportado en
adultos en USA con resultado de 9 muertos y
5 Trasplantes de hígado.
• Insuficiencia Hepática Aguda Se estima que
ocurre en 1: 10.000 adultos que toman PTU).
• Tipicamente ocurre a los 90 días en Promedio
de inicio Tratamiento, sin ser dosis
dependiente.
Cooper DS, J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1881.

21. • Sin embargo, informes adicionales de PTU
relacionados con insuficiencia hepática grave
han aumentado la preocupación sobre su uso
rutinario por parte FDA.
• Alerta 2010.
www.fda.gov
Hepatotoxicidad

22. - 2014
- 2 Centros Tx Hepático H. Salvador y Clínica Alemana
- 2001-2014
- N: 168 Falla Hepática Aguda
Zapata R. Et al, Annals of Hepatology, 2014

23. GLP-1
Glucagon Like Peptide 1

24. Von Websky et al 2013

25. Carrera et al 2013

26. GLP-1
• Indicaciones:
– Dm2 Adultos mal control Metabólico, con
tratamiento combinado con hipoglicemiantes
orales o Insulina Basal.
• Escenario Clínico más adecuado:
– Obesidad
– Alta carga de FR Cardiovasculares
– Antecedentes de hipoglicemias.

27. GLP-1
• Exenatida:
+Dm2 que no alcanzan control glicémico adecuado con
dosis máx. toleradas con:
Terapia con Metformina + Sulfonilurea +
Tiazolidinedionas
Metformina + Sulfonilurea
Metformina + Tiazolidinedionas
+Terapia Adyuvante a Insulina basal con o sin
Metformina y/o Pioglitazona, en adultos que no alcanzan
control glicémico adecuado

28. GLP-1
• Efectos Favorables:
– Glicémicos:
•  Glicemias Ayunas y PostPrandial (mejora HbA1c)
• Bajas Tasas de Hipoglicemia
– ExtraGlicémicos:
•  FRCV: Peso, PAS, Lípidos
•  Biomarcadores de Riesgo.
• Efectos Desfavorables:
– RGE, Nauseas y Vómitos
– Pancreatitis
– Astenia, Nerviosismo, Reacción Local
• Contraindicaciones:
– Hipersensibilidad
– Gastroparesia Diabética
– Insuficiencia Renal Avanzada

29. Petrie et al 2013

30. Inhibidores SGLT 2
Sodium-Glucose Linked Transporter 2

31. Whaley et al. 2012

32. I. SLGT 2
No Aprobada Julio 2015
Aprobada Agosto 2014

33. I. SLGT 2
• Indicación General:
– Dm2 Adultos mal control Metabólico, en
Monoterapia como alternativa a Metformina
(Intolerancia); Tratamiento combinado con ADO
orales o Insulina Basal.
• Escenario Clínico más adecuado:
– Obesidad//Sd. Metabolico//Buena Fx Renal
– Antes de añadir Insulina.
– Complemento a Metformina en vez de SU, iDDP4

34. I. SLGT 2
• Efectos Favorables:
– Glicémicos:
•  Glicemias Ayunas y PostPrandial (0,5% - 1.5%)
• Bajas Tasas de Hipoglicemia
•  Resistencia a la Insulina
– ExtraGlicémicos:
•  Peso (3 -4 Kg)
•  Presión Arterial (3 – 4 mmHg PAS)
• Efectos Desfavorables:
– Infecciones Genitourinarias
– Hipotensión
• Contraindicaciones:
– Insuficiencia Renal :
• Dapagliflozina (Forxiga®) Suspender si TFG <60
• Canaglifozina (invokana®) <100 mg si TFG 60- 45
– Terapia con Diuréticos de Asa.

35. Omnitrope ®

36. Biosimilar
• Sucesores de un producto medicinal biológico
que ha dejado de estar protegido por medio
de una patente
• Reclamo FDA 2004
• Sandoz estaba solicitando registro sanitario
para Omnitrope® basándose parcialmente en
la información y evidencia clínica del producto
Genotropin® (Somatropina) de Pfizer.
VS

37. • Argumentos en Contra Biosimilar:
– Imposible demostrar científicamente que los
ingredientes activos de dos productos
biotecnológicos son “suficientemente similares”
• FDA 2006:
– La agencia afirmó que la evidencia presentada por
Sandoz consiguió demostrar que Omnitrope es lo
suficientemente similar a Genotropín.

38. • Terapia de sustitución con deficiencia
pronunciada de Hormona Crecimiento.
– Patología pituitaria conocida + deficiencia
hormonal pituitaria que no sea prolactina
– Realizar una prueba dinámica.
www.ispch.cl

39. RAM
Frecuentes:
- Edema Periférico
- Rigidez
- Artralgia
- Mialgia
- Parestesias
- Formación de Ac.
Poco Frecuente:
- Sd. Tunel Carpiano
Raros:
- Dm2
- HIC Benigna
Muy Raros
- Leucemia
www.ispch.cl

40. Revisión:
Novedades y RAMs en Farmacología
Endocrinológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015