Resistencia a la Insulina y alteraciones metabólicas en pacientes pediátricos José Fuentes Urrutia Nutricionista
Resistencia a la insulina <ul><li>Dificultad para que la insulina cumpla su función reguladora en el metabolismo (glucosa,...
Frenación inadecuada de la  Glucogenolisis y neoglucogenia R.Ins Hiperinsulinismo
Causas de resistencia a la insulina <ul><li>Situaciones fisiológicas: </li></ul><ul><ul><li>Embarazo </li></ul></ul><ul><u...
Pubertad y resistencia insulínica <ul><li>Resistencia fisiológica compensada con  ↑   secreción de insulina </li></ul><ul>...
Pubertad y resistencia insulínica <ul><li>Estudios de clamp en población de 10 -14 á: RI aumenta al inicio de la pubertad ...
Prevalencia de niveles elevados de insulina basal y post carga de glucosa en niños obesos R Burrows y cols: Rev Med Chile
Cambios en la sensibilidad y secreción de insulina en los primeros años de vida en RNTPEG VS AEG Estudio prospectivo en ni...
Mericq V. Diabetología 2005 PEG AEG La ganancia ponderal durante los primeros años es el principal predictor de resistenci...
Obesidad y Resistencia a la insulina OBESIDAD ↑   Grasa Visceral ↑  AGL + tono simpático + lipólisis + flujo muscular - ac...
 
Otros posibles actores en la genesis de resistencia insulínica y SM <ul><li>Adiponectina: rol protector  </li></ul><ul><li...
Resistencia a la Insulina: Principales condiciones acompañantes Resistencia  a la  Insulina  Intolerancia a la glucosa o D...
¿Cómo evaluar resistencia a la insulina? <ul><li>Gold Standard: </li></ul><ul><ul><li>Clamp euglicémico hiperinsulinémico ...
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1096-1101 Validation of surrogate estimates of Insulin sensivity and insulin secretion i...
Obesidad y Resistencia Insulínica <ul><li>En adultos la relación entre Obesidad - RI y Riesgo CV está claramente estableci...
Obesidad y Resistencia Insulínica <ul><li>Caprio et al:  Co-existence of severe insuline resistance and hyperinsulinaemia ...
Resistencia a la insulina a los 8 años según peso de nacimiento y estado nutricional actual (n: 477) Bavdekar A et al. Dia...
PATOGENESIS DE DM 2 Resistencia a la Insulina Suficiencia de la célula  β
Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2 Casos nuevos de  DM en pacientes de 0 -19 años Pinhas-Hamiel y col.J Pediatr 1996;128:...
Obesidad Infantil Riesgo de diabetes crece en niños chilenos Al menos el 40% de los menores obesos sufre del llamado síndr...
Resistencia Insulínica y Dislipidemia <ul><li>Aumento de síntesis hepática de VLDL, ricas en triglicéridos  </li></ul><ul>...
Obesidad y Dislipidemia <ul><li>La prevalencia de dislipidemia es mayor en niños obesos que en población general </li></ul...
Obesidad e Hipertensión arterial <ul><li>La hipertensión primaria es poco frecuente en la población infantil </li></ul><ul...
Resistencia Insulínica e Hipertensión <ul><li>   excreción renal de Na </li></ul><ul><li>   volumen extracelular </li></...
Otras complicaciones metabólicas en niños obesos (Barja, Hodgson et al. Rev Med Chile 2003; 131:259-268)
J Pediatr 2002; 140: 654-659 <ul><li>n = 62 niños de 5 – 16 años </li></ul><ul><li>Roncadores </li></ul><ul><li>IMC 31.2  ...
RI y expresiones del síndrome metabólico en niños obesos chilenos (S.Barja, A.Arteaga, AM.Acosta, MI.Hodgson) Rev Med Chil...
<ul><li>Expresión clínica del hiperinsulinismo secundario a RI (puede ser útil como método de screening) </li></ul><ul><li...
RI y Acantosis nigricans  en niños chilenos ( Rev Med Chile 2003; 131:259-268 )
Insulinemia y glicemia de ayunas en niños obesos y normopeso <ul><li>  Insulinemia   Glicemia   HOMA </li></ul><ul><li>  (...
Prevalencia de hiperinsulinismo y RI de acuerdo a magnitud de la obesidad (n=71) ( Rev Med Chile 2003; 131:259-268 )
Intolerancia a la glucosa en niños obesos Rev Med Chile 2003; 131:419-426   HOMA comparable y  menor  secreción insulínica
Sindrome metabólico Definición propuesta para población pediátrica <ul><li>La presencia de 3 ó más alteraciones constituye...
<ul><li>TTOG en 439 obesos, 31 SP y 20 no obesos </li></ul><ul><li>Otros: PA, lípidos, PCR y adiponectina </li></ul><ul><l...
Prevalence of the insuline resistance syndrome in obesity (n: 103 niños y adolescentes obesos) <ul><li>Resistencia a la In...
¿Qué hacer con un niño o adolescente con RI? <ul><li>Cambios en la alimentación: </li></ul><ul><ul><li>Restricción calóric...
ADA Guidelines for Treatment of Children and Adolescents <ul><li>Only lifestyle changes (diet, exercise), not pharmacother...
Cambio de estilo de vida y RI <ul><li>Resultados muy promisorios en adultos, en prevención de DM 2  ( DPP: NEJM 2002 ) </l...
Efectos positivos del ejercicio   ( J Pediatr 2005; 146:342-348 ) <ul><li>15 obesos (8/7) </li></ul><ul><li>Intervención: ...
Diabetes Incidence Rates by Age Age (years) The DPP Research Group,  NEJM 346 :393-403, 2002
Medicamentos en RI <ul><li>En adolescentes, no en prepúberes </li></ul><ul><li>Biguanidas: Metformina </li></ul><ul><ul><l...
Uso de Metformina ?
Resultados con Metformina <ul><li>La adición de Metformina potencia la baja de peso en adolescentes con IMC > 30 (6.5  ± 0...
Metformina vs placebo en niños y adolescentes obesos con RI Srinavasan et al: J Clin Endocrinol Metab 2006 <ul><li>Estudio...
<ul><li>Sin embargo, el cambio de estilo de vida y la baja de peso continúan siendo la mejor alternativa terapéutica </li>...
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Resist A La Insuli Temuco06

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  • ADA Guidelines for Treatment of Children and Adolescents (cont.) If goals are not met by lifestyle changes, pharmacotherapy is indicated. Use of oral agents, particularly metformin, is preferred for glucose control before insulin therapy, although only insulin is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for use in children. Insulin treatment may be the most effective option for very symptomatic patients or those with very high blood glucose levels. ACE inhibitors are recommended for microalbuminuria. For diabetes prevention in children and adolescents, only lifestyle changes (diet, exercise) are recommended, not pharmacotherapy. American Diabetes Association. Diabetes Care . 2005;28(suppl 1):S4-S36. American Diabetes Association. Diabetes Care . 2000;23:381-389.
  • Resist A La Insuli Temuco06

    1. 1. Resistencia a la Insulina y alteraciones metabólicas en pacientes pediátricos José Fuentes Urrutia Nutricionista
    2. 2. Resistencia a la insulina <ul><li>Dificultad para que la insulina cumpla su función reguladora en el metabolismo (glucosa, lípidos) </li></ul><ul><li>Obedece a diferentes causas </li></ul><ul><li>Prevalencia creciente en relación al incremento de la obesidad </li></ul><ul><li>Tendencia al sobrediagnóstico </li></ul>
    3. 3. Frenación inadecuada de la Glucogenolisis y neoglucogenia R.Ins Hiperinsulinismo
    4. 4. Causas de resistencia a la insulina <ul><li>Situaciones fisiológicas: </li></ul><ul><ul><li>Embarazo </li></ul></ul><ul><ul><li>Pubertad </li></ul></ul><ul><li>Secundaria a uso de fármacos: corticoides </li></ul><ul><li>Predisposición genética: </li></ul><ul><ul><li>A nivel de receptor de insulina </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteraciones post receptor </li></ul></ul><ul><li>Retraso de crecimiento intrauterino (PEG) </li></ul><ul><li>Obesidad </li></ul>
    5. 5. Pubertad y resistencia insulínica <ul><li>Resistencia fisiológica compensada con ↑ secreción de insulina </li></ul><ul><li>Resistencia a la insulina coincide con el período de máximo crecimiento y es transitoria </li></ul><ul><li>Tanner 1  3 la sensibilidad a la insulina se reduce en 32%  ↑ glicemia e ↑ insulinemia ( Longitudinal Study on pubertal insulin resistance. M Goran: Diabetes 2000 ) </li></ul>
    6. 6. Pubertad y resistencia insulínica <ul><li>Estudios de clamp en población de 10 -14 á: RI aumenta al inicio de la pubertad (T2), máxima en T3 y valores prepuberales en T5. Mayor en mujeres. Morán, Diabetes 1999 </li></ul><ul><li>Datos nacionales: </li></ul><ul><ul><li>Mayor insulinemia y resistencia insulínica en los grados 3 y 4 de Tanner (p<0.05). UC 2003 </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento progresivo de Insulinemia y < sensibilidad a la insulina a > edad y pubertad en 221 escolares sanos de 6 a 15 años. Burrows y cols 2004 </li></ul></ul><ul><li>En diabéticos tipo 1  incremento de 30 a 50% en los requerimientos de insulina en etapa puberal </li></ul>
    7. 7. Prevalencia de niveles elevados de insulina basal y post carga de glucosa en niños obesos R Burrows y cols: Rev Med Chile
    8. 8. Cambios en la sensibilidad y secreción de insulina en los primeros años de vida en RNTPEG VS AEG Estudio prospectivo en niños chilenos Mericq V. Diabetología 2005 PEG n:55 AEG n:13
    9. 9. Mericq V. Diabetología 2005 PEG AEG La ganancia ponderal durante los primeros años es el principal predictor de resistencia a la insulina a los 3 años en niños con retardo de crecimiento intrauterino
    10. 10. Obesidad y Resistencia a la insulina OBESIDAD ↑ Grasa Visceral ↑ AGL + tono simpático + lipólisis + flujo muscular - acción insulínica <ul><li>+ gluconeogénesis </li></ul><ul><li>hepática </li></ul><ul><li>Captación de glucosa </li></ul><ul><li>por músculo </li></ul>+ citoquinas ->↓acción insulina
    11. 12. Otros posibles actores en la genesis de resistencia insulínica y SM <ul><li>Adiponectina: rol protector </li></ul><ul><li>Resistina: imp. en roedores </li></ul><ul><li>Factor de necrosis tumoral α </li></ul><ul><li>Interleukina 6 </li></ul><ul><li>Inhibidor del factor activador del plasminógeno (PAI-1) </li></ul>↑ en obesidad
    12. 13. Resistencia a la Insulina: Principales condiciones acompañantes Resistencia a la Insulina Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo 2 Hipertensión arterial Dislipidemia Acantosis nigricans Obesidad Abdominal Esteatosishepática SOP Hiperuricemia Disfunción endotelial e Inflamación (Metabolism, Oct 2005) Steinberger,Circulation 2003
    13. 14. ¿Cómo evaluar resistencia a la insulina? <ul><li>Gold Standard: </li></ul><ul><ul><li>Clamp euglicémico hiperinsulinémico </li></ul></ul><ul><ul><li>TTEVG con múltiples muestras </li></ul></ul><ul><li>Alternativas de uso clínico: </li></ul><ul><ul><li>Insulinemia en ayunas </li></ul></ul><ul><ul><li>Glicemia / Insulinemia (FGIR) </li></ul></ul><ul><ul><li>HOMA (homeostatic model assessment) </li></ul></ul><ul><ul><li>QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) </li></ul></ul>
    14. 15. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1096-1101 Validation of surrogate estimates of Insulin sensivity and insulin secretion in children and adolescents N Gungor, R Saad, J Janosky, S Arslanian Children’s Hospital, University of Pittsburgh, Pennsylvania J Pediatr 2004; 144: 47-55 Pediatrics 2005; 115: e500-e503 HOMA is more reliable than FGIR and QUICKI for assessing IR among Obese Children and Adolescents M Keskin, S Kurtoglu, M Kendirci, M Emre Atabek, C Yazici
    15. 16. Obesidad y Resistencia Insulínica <ul><li>En adultos la relación entre Obesidad - RI y Riesgo CV está claramente establecida (estudios clásicos: Framingham, Harvard Study) </li></ul><ul><li>Niños obesos tienen > insulinemia de ayuno que controles normopeso (Waliul Islam, 1995) </li></ul><ul><li>Insulinemia correlaciona (+) con TG, PrAS y (-) con CHDL </li></ul><ul><ul><li>14.0±5.9 vs 4.8±1.8 en mujeres </li></ul></ul><ul><ul><li>13.4±6.7 vs 4.9 ±1.9 en hombres </li></ul></ul>
    16. 17. Obesidad y Resistencia Insulínica <ul><li>Caprio et al: Co-existence of severe insuline resistance and hyperinsulinaemia in preadolescent obese children (Diabetologia, 1996) </li></ul><ul><li>Arslanian S: Insulin sensitivity, lipids and body composition in childhood: is ¨syndrome X¨ present ? (J Clin Endocrinol Metab, 1996) </li></ul>
    17. 18. Resistencia a la insulina a los 8 años según peso de nacimiento y estado nutricional actual (n: 477) Bavdekar A et al. Diabetes 1999 Peso a los 8 años PN
    18. 19. PATOGENESIS DE DM 2 Resistencia a la Insulina Suficiencia de la célula β
    19. 20. Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2 Casos nuevos de DM en pacientes de 0 -19 años Pinhas-Hamiel y col.J Pediatr 1996;128:608-15 Proporción de DM 1 y 2 (1982 a 1994): Edad diagnóstico: 13.8 ± 1.9 años >85% obesos al Dg. de: IMC = 37.7 ± 9.6
    20. 21. Obesidad Infantil Riesgo de diabetes crece en niños chilenos Al menos el 40% de los menores obesos sufre del llamado síndrome metabólico que genera insulinorresistencia y problemas cardiovasculares en la adultez Diario El Mercurio 7 de Noviembre 2005
    21. 22. Resistencia Insulínica y Dislipidemia <ul><li>Aumento de síntesis hepática de VLDL, ricas en triglicéridos </li></ul><ul><li>Menor acción de lipasa lipoproteica en tejidos periféricos favorece aumento de TG y LDL </li></ul><ul><li>Aumento del catabolismo neto de HDL </li></ul>
    22. 23. Obesidad y Dislipidemia <ul><li>La prevalencia de dislipidemia es mayor en niños obesos que en población general </li></ul><ul><li> ( datos internacionales: 7-10% vs. 25-40% ) </li></ul><ul><li>Adolescentes obesos tendrían un perfil lipídico aterogénico: Hipertrigliceridemia, Col LDL alto y HDL bajo ( Am J Clin Nutr 1996 ) </li></ul><ul><li>La resistencia insulínica, frecuente en niños obesos, se ha planteado como mecanismo etiopatogénico de la dislipidemia ( Steinberger 1995 ). </li></ul>
    23. 24. Obesidad e Hipertensión arterial <ul><li>La hipertensión primaria es poco frecuente en la población infantil </li></ul><ul><li>Su incidencia ha aumentado en paralelo con la mayor prevalencia de obesidad </li></ul><ul><li>A mayor IMC mayor riesgo de HT (6, 12, 23 y 34% en p25, 75, 90 y 95 de IMC) </li></ul>Sorof: Hypertension 2002; 40:441
    24. 25. Resistencia Insulínica e Hipertensión <ul><li> excreción renal de Na </li></ul><ul><li> volumen extracelular </li></ul><ul><li> volemia, gasto cardíaco y resist. Periférica </li></ul><ul><li> tono simpático (obesos >FC que normopeso) </li></ul><ul><li> retención de Na y K </li></ul><ul><li> reactividad vascular </li></ul><ul><li>¿Obesidad o hiperinsulinemia como factor causal? </li></ul><ul><li>Est. Bogalusa: correlación entre Insulinemia de ayuno y presión arterial a partir de los 5 años </li></ul>
    25. 26. Otras complicaciones metabólicas en niños obesos (Barja, Hodgson et al. Rev Med Chile 2003; 131:259-268)
    26. 27. J Pediatr 2002; 140: 654-659 <ul><li>n = 62 niños de 5 – 16 años </li></ul><ul><li>Roncadores </li></ul><ul><li>IMC 31.2 ± 7 </li></ul><ul><li>Polisomnografía </li></ul><ul><li>Estudio metabólico </li></ul><ul><li>RDI: Nº episodios de apnea central u obstructiva / hr sueño </li></ul>
    27. 28. RI y expresiones del síndrome metabólico en niños obesos chilenos (S.Barja, A.Arteaga, AM.Acosta, MI.Hodgson) Rev Med Chile 2003; 131:259-268 0 10.5 63.0 A.Nigricans o hiperpigm. (%) 87±16 144.4±36 209.5±59 % MG obs/esp. -0.2±0.6 1.7±0.5 4.74±1.6 IMC (score z) 98.3±7.7 122.5±3.3 159.6±20 P/T (%) 13.3±2.8 12.8±2.2 12.6±2.5 Edad (años) Eutróficos Sobrepeso Obesos
    28. 29. <ul><li>Expresión clínica del hiperinsulinismo secundario a RI (puede ser útil como método de screening) </li></ul><ul><li>Influencia racial. </li></ul><ul><li>Presente en 60-90% niños con DM 2. </li></ul>Acantosis Nigricans
    29. 30. RI y Acantosis nigricans en niños chilenos ( Rev Med Chile 2003; 131:259-268 )
    30. 31. Insulinemia y glicemia de ayunas en niños obesos y normopeso <ul><li> Insulinemia Glicemia HOMA </li></ul><ul><li> (uU/ml) (mg/dl) </li></ul><ul><li>Obesos 24,4 ± 10,1* 87,6 ± 9,9º 5,3 ± 2,2* </li></ul><ul><li>Sobrepeso 16,4 ± 3,8 83,4 ± 6,7 3,4 ± 0,8 </li></ul><ul><li>Normopeso 12,2 ± 2,6 78,8 ± 7,8 2,3 ± 0,5 </li></ul><ul><li>*p 0.00 a>b, a>c </li></ul><ul><li>ºp 0.02 a>c </li></ul><ul><li>Rev Med Chile 2003; 131:259-268 </li></ul>
    31. 32. Prevalencia de hiperinsulinismo y RI de acuerdo a magnitud de la obesidad (n=71) ( Rev Med Chile 2003; 131:259-268 )
    32. 33. Intolerancia a la glucosa en niños obesos Rev Med Chile 2003; 131:419-426 HOMA comparable y menor secreción insulínica
    33. 34. Sindrome metabólico Definición propuesta para población pediátrica <ul><li>La presencia de 3 ó más alteraciones constituye diagnóstico de sindrome metabólico </li></ul>de Ferranti et al (Circulation 2004; 110:2494-2497) > Perc 75 para la edad y sexo Obesidad central (perím.cintura) ≤ 1.3 mmol/l (50 mg/dl) ≤ 1.07 (45) en hombres 15 - 19 a Col-HDL bajo > 6.1 mmol/l (110 mg/l) Hiperglicemia de ayuno > Perc 90 para edad, sexo y talla Hipertensión ≥ 1.1 mmol/l (98 mg/l) Hipertrigliceridemia
    34. 35. <ul><li>TTOG en 439 obesos, 31 SP y 20 no obesos </li></ul><ul><li>Otros: PA, lípidos, PCR y adiponectina </li></ul><ul><li>A > obesidad > prevalencia de S Met (50% en los muy obesos) </li></ul><ul><li>A > resistencia insulínica > prevalencia SMet </li></ul><ul><li>Niveles de PCR ↑ y los de Adiponectina ↓ a mayor obesidad </li></ul>NEJM 2004; 350:2362-2374
    35. 36. Prevalence of the insuline resistance syndrome in obesity (n: 103 niños y adolescentes obesos) <ul><li>Resistencia a la Insulina: 40% </li></ul><ul><li>Intolerancia a la glucosa: 11% </li></ul><ul><li>Síndrome Metabólico: 33% </li></ul><ul><li>(≥ 3 componentes) </li></ul>Viner RM et al (Arch Dis Child 2005; 90: 10-14)
    36. 37. ¿Qué hacer con un niño o adolescente con RI? <ul><li>Cambios en la alimentación: </li></ul><ul><ul><li>Restricción calórica  reducir peso </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuir azúcares: menor índice glicémico? </li></ul></ul><ul><li>EJERCICIO </li></ul><ul><li>Medicamentos: </li></ul><ul><ul><li>Sólo en casos seleccionados </li></ul></ul><ul><ul><li>Asociación con SOP </li></ul></ul><ul><ul><li>Intolerancia a la glucosa? </li></ul></ul><ul><ul><li>DM 2 </li></ul></ul>
    37. 38. ADA Guidelines for Treatment of Children and Adolescents <ul><li>Only lifestyle changes (diet, exercise), not pharmacotherapy, recommended for diabetes prevention </li></ul><ul><li>If goals not met by lifestyle changes, pharmacotherapy indicated (En DM 2) </li></ul>American Diabetes Association. Diabetes Care . 2005;28(suppl 1):S4-S36; 2000;23:381-389.
    38. 39. Cambio de estilo de vida y RI <ul><li>Resultados muy promisorios en adultos, en prevención de DM 2 ( DPP: NEJM 2002 ) </li></ul><ul><li>En niños y adolescentes: Mejoría de sensibilidad insulínica y dislipidemia con baja de peso ≥ 0.5 ds en IMC en un año ( Pediatrics 2004 ) </li></ul><ul><li>La inactividad y mal estado físico son factores de riesgo de RI en mujeres adolescentes ( J Clin Endocrinol Metab 2005 ) </li></ul>
    39. 40. Efectos positivos del ejercicio ( J Pediatr 2005; 146:342-348 ) <ul><li>15 obesos (8/7) </li></ul><ul><li>Intervención: </li></ul><ul><li>45’ ejercicio </li></ul><ul><li>3 vs por semana </li></ul><ul><li>x 3 meses </li></ul><ul><li>Mantienen peso </li></ul><ul><li>< masa grasa </li></ul>Cambio en sensibilidad a insulina
    40. 41. Diabetes Incidence Rates by Age Age (years) The DPP Research Group, NEJM 346 :393-403, 2002
    41. 42. Medicamentos en RI <ul><li>En adolescentes, no en prepúberes </li></ul><ul><li>Biguanidas: Metformina </li></ul><ul><ul><li>Principal riesgo: acidosis láctica </li></ul></ul><ul><li>Tiazolidindionas: aún no aprobadas para uso pediátrico, buenos resultados en adultos </li></ul><ul><li>Orlistat: tendría algunos efectos beneficiosos en sindrome metabólico </li></ul>
    42. 43. Uso de Metformina ?
    43. 44. Resultados con Metformina <ul><li>La adición de Metformina potencia la baja de peso en adolescentes con IMC > 30 (6.5 ± 0.8 vs 3.8 ± 0.4%) n=24. ( Kay JP 2001 ) </li></ul><ul><li>Metformina asociada a dieta bajó IMC en 1.3% y disminuyó glicemia e insulinemia en adolescentes obesas con historia familiar de DM2 ( Freemark 2001 ) </li></ul><ul><li>Mejoría de pruebas hepáticas y de sensibilidad a insulina en 10 niños con esteatohepatitis ( Schwimmer 2005 ) </li></ul>
    44. 45. Metformina vs placebo en niños y adolescentes obesos con RI Srinavasan et al: J Clin Endocrinol Metab 2006 <ul><li>Estudio randomizado, doble ciego, cruzado </li></ul><ul><li>Pacientes: n 28, edad: 12.5 ± 2.2 años, IMC 35.2 ± 5.0 </li></ul><ul><li>Evaluación de composición corporal y sensibilidad insulínica a los 0 – 6 y 12 ms. </li></ul><ul><li>> efecto en peso (-4.3 kg), IMC (-1.26), perímetro de cintura e insulinemia de ayuno (-2.2 mU/l ) </li></ul><ul><li>Sensibilidad insulinica mejoró en 45% pac M y 27% placebo (p 0.21) </li></ul><ul><li>No evaluaron dieta ni ejercicio </li></ul>
    45. 46. <ul><li>Sin embargo, el cambio de estilo de vida y la baja de peso continúan siendo la mejor alternativa terapéutica </li></ul><ul><li>No hay estudios que avalen el tratamiento farmacológico en prepúberes, y su uso sigue siendo controvertido en adolescentes </li></ul>
    46. 47. Muchas gracias

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