Seguridad hemoderivados métodos inactivación virus

Seguridad de los Hemoderivados. Métodos de inactivación
Dra. C. Alonso Verduras
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
1. Introducción
El plasma humano es el material de partida de una amplia gama de medicamentos, los
hemoderivados, utilizados en el tratamiento y prevención de múltiples enfermedades, pudiéndose
utilizar además como excipientes. Los hemoderivados se producen a escala industrial a partir de
grandes volúmenes de plasma mediante diversos procedimientos de separación y purificación.
Cuando se mezclan grandes cantidades de plasma para fabricar estos productos se incrementa la
probabilidad de que un virus, que esté presente en una sola donación, pueda contaminar a todo
un lote y transmitir una enfermedad viral a un gran número de receptores. Por ello, a pesar de las
medidas tomadas para seleccionar a los donantes y analizar las donaciones, el plasma y sus
derivados se deben considerar un riesgo potencial para los pacientes. En los últimos años ha
desaparecido prácticamente la transmisión de los virus históricamente asociados a estos
productos: VHB (virus de la hepatitis B), VHC (virus de la hepatitis C) y VIH (virus de la
inmunodeficiencia humana). Esto es consecuencia de las mejoras en el cribado de las donaciones
y de las mezclas de plasma, del establecimiento de buenas prácticas de fabricación y de
procedimientos específicos de eliminación/inactivación viral. Otros virus potencialmente
transmisibles son el VHA (virus de la hepatitis A), el parvovirus B19 y el WNV (West Nile Virus).
Actualmente la mayor preocupación es la potencial transmisión por derivados sanguíneos del
prión, responsable de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), ante la cual se
han tomado ya medidas preventivas.
La metodología utilizada para asegurar la ausencia de virus consiste en tres etapas
complementarias: selección de donantes, análisis de las donaciones y aplicación durante la
fabricación de procedimientos de eliminación/inactivación viral. Ninguna de estas etapas se
considera por sí sola suficiente, y es la combinación de las tres la que proporciona un alto nivel de
seguridad. En la Directriz de medicamentos derivados de plasma, elaborada por la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) (1), y las recomendaciones de la OMS (2,3) se recogen todos
los aspectos de calidad y seguridad en la fabricación y control de estos productos con particular
atención a la seguridad viral. Continuamente se están desarrollando nuevas recomendaciones y
actualizando las existentes conforme al progreso de los conocimientos científicos, con especial
atención a los temas de seguridad.
2. Material de partida
La procedencia del plasma, los métodos de recogida, su manipulación y control, son factores
esenciales para la seguridad de los hemoderivados:
2.1. La selección de donantes: juega un papel primordial en la seguridad transfusional. Su
objetivo es la exclusión de donantes potencialmente portadores de un germen que todavía es
indetectable en el laboratorio o para el que no se hace un test de detección. Se han de seguir las
recomendaciones del Consejo de Europa, de la OMS así como las Directivas de la Unión Europea
(4-9) sobre recogida y control de calidad de sangre y derivados, así como los criterios de
aceptación de donantes. Además, la EMA ha emitido recomendaciones de exclusión por
residencia en países de acúmulo de casos de vCJD, básicamente el Reino Unido (10). Por ello, en
el expediente de registro de un hemoderivado (11-12) debe proporcionarse información
actualizada de los Centros de Donación y de los procedimientos estandarizados que garanticen la
idoneidad de los donantes, así como asegurar que los Centros de Donación no recogen muestras
de zonas de alta prevalencia de virus transmisibles por sangre. La Directiva Europea 2002/98/CE
establece normas de calidad y garantiza en todos los Estados miembros un nivel comparable de
calidad y de seguridad en todos los pasos de la cadena de transfusión sanguínea y en el conjunto
de las etapas desde la recogida de la sangre humana y sus componentes hasta su utilización.
2.2. Cribado de donaciones: cada donación debe ser analizada y no reactiva para HBsAg, anti-
VIH1/VIH2 y anti-VHC utilizando métodos sensibles, específicos y validados. Para optimizar estos
procesos se deben aplicar procedimientos reproducibles según un sistema de aseguramiento de
calidad efectivo (1). La sensibilidad de estos métodos, el periodo ventana, y el riesgo de error son
limitaciones de este filtro. Debe establecerse el procedimiento que describa el sistema de
información mutua entre el Centro de recogida de plasma y el fabricante de forma que, si después

de una donación negativa un donante seroconvierte, desarrolla una enfermedad transmisible o
está implicado en una infección postransfusional de un receptor, deben analizarse, si existieran,
las donaciones de los 6 meses anteriores y evaluar la seguridad de los productos afectados. Los
Centros de Donación deben ser informados si un donante desarrolla la CJD o se encuentra,
posteriormente a la donación, que tenía un factor de riesgo para esta enfermedad. No se
considera necesaria la retirada de lotes de hemoderivados fabricados a partir de ese plasma en el
caso de CJD clásico, pero si el donante es diagnosticado por un centro de referencia de la nueva
variante de CJD, como medida de precaución, se retirarán los lotes afectados (10).
Han de figurar también en el expediente el tipo de bolsas para la recogida del plasma, con el
cumplimiento de las especificaciones de la monografía de la Farmacopea sobre plasma para
fraccionamiento (13), así como las condiciones de transporte y conservación del mismo.
3. Fabricación
Los métodos usados en la fabricación de hemoderivados son críticos para asegurar tanto su
calidad como su seguridad. Un proceso de fabricación de un hemoderivado no se considera
satisfactorio a no ser que además de dar lugar a un producto de alta calidad, sea también capaz
de eliminar o inactivar agentes infecciosos. En los hemoderivados hay que tener en cuenta
además de los principios generales comunes de normas de correcta fabricación de todo
medicamento, las directrices específicas de derivados plasmáticos (14). Los requerimientos y
especificaciones de los diferentes hemoderivados se establecen en las monografías respectivas
de la Farmacopea. Por otro lado, hay que tener en cuenta que si se utiliza algún reactivo que
provenga de rumiantes debe cumplir las medidas que minimizan el riesgo de transmisión de
encefalopatía espongiforme (15).
3.1. Mezclas de plasma: la fabricación de hemoderivados comienza con la mezcla de las
unidades de plasma, que deben estar identificadas y con los controles correspondientes.
Para paliar el riesgo de error en el cribado de donaciones y/o en la preparación de las mezclas de
plasma, una muestra representativa y homogénea de éstas no debe ser reactiva para los mismos
marcadores (excepto anti-VHC) que las donaciones individuales, utilizando métodos de adecuada
sensibilidad y especificidad (13).
3.1.1 Técnicas de amplificación genómica: la técnica de PCR (polymerase chain reaction)
permite la detección de genomas virales en el periodo ventana antes del desarrollo de
anticuerpos, siendo útil para analizar las mezclas de plasma con el objeto de reducir la carga viral
a la que se enfrentará el proceso de producción. El ensayo de PCR para VHC se requiere en
todas las mezclas de plasma para fraccionamiento (16,17). La tecnología de la PCR está en
continuo desarrollo, y muchos fabricantes, mediante estrategias de “minipooles”, la utilizan para
otros virus.
3.2. Métodos de fraccionamiento y purificación: los más habituales son:
a) Métodos de precipitación:
*físicos: la crioprecipitación ha sido generalmente la etapa inicial para la producción de
concentrados de Factor VIII. Se realizan técnicas posteriores de purificación que incluyen
precipitación y adsorción, así como técnicas cromatográficas.
*físico-químicos: entre éstos los procedimientos de fraccionamiento con etanol, derivados del
método clásico de Cohn, son los más empleados para la producción de albúmina e
inmunoglobulinas. El etanol, agente bactericida y virucida, puede contribuir a la reducción efectiva
de posibles contaminantes virales.
b) Métodos cromatográficos: básicamente se realizan tres procedimientos cromatográficos en la
elaboración de hemoderivados: filtración en gel, intercambio iónico e interacción hidrofóbica y
afinidad. Los métodos cromatográficos en general se consideran inseguros por sí solos, aunque
contribuyen a la eliminación viral.
c) Procedimientos complementarios: la adición resinas y otros productos tales como heparina o
antitrombina que se utilizan durante la purificación, contribuyen a la seguridad viral.
4. Procedimientos de inactivación / eliminación viral
En la fabricación de hemoderivados es obligatoria la introducción de etapas específicas de
inactivación/eliminación viral. Las condiciones de estos procesos y su monitorización deben estar
bien definidas. Para evitar contaminaciones cruzadas es esencial delimitar las zonas de material
ya inactivado de las de material no tratado. Los métodos más utilizados son:

4.1. Inactivación:
a) Pasteurización: el calor en solución acuosa a 60ºC durante 10 h en el envase final es el método
usado en la albúmina, descrito en la farmacopea. Es el procedimiento más antiguo y mejor
documentado de inactivación viral y ha probado su eficacia en mas de 40 años de uso clínico,
utilizándose también para inactivar soluciones líquidas de otros hemoderivados. Su eficacia
depende de la composición de la solución. La distribución del calor es uniforme y la humedad
ayuda a que el calor sea más efectivo en capacidad virucida, pero ejerce un efecto adverso sobre
la función proteica desnaturalizando muchas proteínas, de forma que puede ser necesaria la
adición de un estabilizante que también “estabilizaría” el virus.
b) Calor seco: su efectividad varía según las condiciones de la liofilización (tiempo y temperatura).
La humedad es un factor crítico: si se realiza en el producto final el contenido de agua debe estar
bien delimitado.
c) Calor húmedo: se usa calor en condiciones de vapor húmedo a presión siendo crítica la presión
parcial de vapor de agua.
d) Tratamiento con solvente-detergente: Se basa en la adición al preparado de un solvente
orgánico (éter, TNBP) y un detergente no iónico (tween, colato sódico, tritón X-100). Ha permitido
inactivar virus envueltos como VIH, VHC y VHB sin que se pierda actividad biológica. Es uno de
los tratamientos preferidos para anular la capacidad infecciosa del virus, al destruir la membrana
lipídica o el sitio de reconocimiento del receptor celular, y mantener la función proteica sin
necesidad de añadir estabilizantes. Este método no inactiva virus sin envuelta.
e) Bajo pH: el bajo pH (aproximadamente 4) puede inactivar algunos virus. Los factores que deben
monitorizarse son: el valor de pH, el tiempo, la temperatura y la composición de la solución.
f) Otros métodos: la betapropiolactona es un agente alquilante que inactiva virus actuando por
desnaturalización de ácidos nucleicos o proteínas. Se ha descrito una preparación de Factor IX
que transmitió VIH, sin que se conozca la causa exacta de este accidente. Otros métodos tales
como la fotoinactivación, radiaciones o el tratamiento con ozono han sido de menor uso
4.2. Eliminación: además de los descritos en la propia purificación, como la precipitación y la
cromatografía, se utiliza:
a) Nanofiltración: es una técnica especialmente diseñada para eliminar virus que está en continuo
desarrollo. Algunos tipos de filtros pueden producir activación de los factores de coagulación por lo
que éstos se deben controlar antes y después de la filtración. Da buenos resultados con
moléculas pequeñas como el Factor IX.
5. Estudios de validación
El objetivo de los estudios de validación es evaluar el grado de reducción de la infectividad viral
durante la fabricación (18-19). Estos estudios han de realizarse por cada fabricante, para cada
proceso específico y para cada sitio de producción. Consisten en simular una etapa de la
fabricación introduciendo previamente virus en la muestra y evaluar la efectividad de ese proceso
para eliminarlos o inactivarlos. No siempre es posible trabajar con los mismos virus que pueden
encontrarse en el plasma y puede ser imposible modelizar completamente las condiciones de
fabricación. La evaluación de la capacidad de inactivación/eliminación viral ha de considerar: a) el
factor de reducción de los virus inoculados, b) la velocidad y la forma de la curva de inactivación,
c) la selectividad de la inactivación para distintos tipos de virus, y d) la robustez del proceso. Si los
estudios implican hacer modelos del proceso a escala reducida, debe demostrarse que éstos
mimetizan exactamente las condiciones del proceso de producción a gran escala. Estos estudios
de validación se realizarán en lugares separados de la planta de producción para evitar riesgo de
contaminación cruzada. Además, recientemente se han evaluado los procedimientos de
inactivación que se utilizan habitualmente, respecto al WNV (20).
5.1 Diseño del procedimiento de fabricación: además de considerar los principios generales de
validación de estudios de inactivación viral de todos los productos biológicos, se tendrán en
cuenta los siguientes principios adicionales:
a) Incorporación de etapas específicas para eliminación/inactivación durante el proceso de
fabricación: es un objetivo que todos los hemoderivados incorporen etapas efectivas en la
eliminación/inactivación de un amplio espectro de virus de diversas características físico-químicas.
Para ello es deseable incorporar dos etapas distintas y efectivas complementarias en su modo de
acción, y al menos una de ellas debe ser efectiva contra virus no envueltos.
Aunque sería suficiente el uso de una sola etapa específica, si ésta se demuestra efectiva para un
amplio rango de virus incluyendo envueltos y no envueltos y de diversas características físico-

químicas, si además existen etapas adicionales efectivas durante la fabricación que contribuyen a
la inactivación viral.
b) Contribución de la distribución al proceso de eliminación viral: Se reconoce que el efecto de
distribución (“partitioning”) a través del proceso de fraccionamiento y fabricación puede contribuir a
la eliminación de virus. Sin embargo, ha habido casos de transmisión viral por inmunoglobulinas y
factores de coagulación que dependían exclusivamente de este efecto de separación. Estos
procesos implican variables difíciles de controlar y de extrapolar en los estudios de validación.
c) Selección de etapas específicas: se debe justificar la elección de las etapas específicas, y los
fabricantes deben revisar constantemente estas técnicas a la luz de los nuevos conocimientos y
ante la posibilidad de aparición de un nuevo virus transmisible por sangre.
d) Efecto de las etapas de inactivación/eliminación sobre el producto: debe considerarse
especialmente el mantenimiento de la integridad de los componentes plasmáticos y su eficacia
clínica, especialmente la formación de neoantígenos, la posibilidad de aumentar la
trombogenicidad por la activación de factores de la coagulación, la presencia de residuos tóxicos
de reactivos utilizados en el proceso, así como la seguridad viral.
e) Aspectos específicos en cada producto:
*Factores de coagulación: Son indispensables etapas efectivas específicas para virus envueltos.
Con sólo estos procedimientos estos productos han transmitido virus no envueltos como VHA y
parvovirus B19 y es prioritario introducir métodos que excluyan también virus no envueltos.
Aunque haya etapas de inactivación para estos virus se reconoce la dificultad de eliminar el
parvovirus, y si no se logra una reducción efectiva debe reflejarse esta limitación en la ficha
técnica del producto.
*Inmunoglobulinas: algunas inmunoglobulinas intravenosas que no tenían etapas específicas de
eliminación de virus envueltos han transmitido hepatitis C, por lo que es esencial el que haya
etapas de eliminación para estos virus.
Las inmunoglobulinas intramusculares se han considerado productos seguros, sin embargo la
relación de contenido de virus y anticuerpos está cambiando por el cribado de las donaciones y
por cambios en la epidemiología de las infecciones virales en las poblaciones de donantes. Por
ello, los procesos de inactivación que se han ido introduciendo en las inmunoglobulinas
intravenosas se deben aplicar a las intramusculares. Las inmunoglobulinas se utilizan para el
tratamiento o la prevención de virus no envueltos como el parvovirus o la hepatitis A. Si el nivel de
anticuerpos protectores se mantiene es poco probable que se produzca infección por tales virus.
Sin embargo la posible transmisión de un nuevo virus no envuelto o la disminución de anticuerpos
a niveles no protectores en los donantes no puede excluirse, por lo que es deseable la adición de
etapas específicas para virus no envueltos.
*Albúmina: se fabrica por un procedimiento que incluye la pasteurización en el producto terminado
y es un producto seguro. No obstante deben realizarse también estudios de validación de su
efectividad. Se utiliza ampliamente como estabilizante en la formulación de otros productos
plasmáticos o como excipiente en otros medicamentos como vacunas o proteínas recombinantes.
Su calidad ha de ser la misma que si es principio activo.
5.2. Diseño y elección de virus en los estudios de validación: se seguirán las mismas reglas
generales que para cualquier producto biológico(19). Los estudios de validación en
hemoderivados se llevarán al cabo al menos con los siguientes virus:
a) VIH1 : No es necesario hacer estudios adicionales con VIH2.
b) Modelo de VHC: ante la imposibilidad de cultivar in vitro VHC, caracterizado bioquímicamente
como de la familia Flaviridae, se utilizan varios modelos de este virus que incluyen togavirus
(Sindbis), flavivirus (la fiebre amarilla), o pestivirus (diarrea bovina).
c) Virus no envueltos: Se debe utilizar el propio VHA para factores de coagulación ya que se
comporta diferente a otros picornavirus. Los estudios de validación para factores de coagulación
también deben incluir un modelo apropiado para el parvovirus como parvovirus porcino, bovino o
canino. Sin embargo en el caso de las inmunoglobulinas no se requieren estudios con VHA y
parvovirus humano ya que hay niveles protectores de anticuerpos en el producto y que interferirían
en el ensayo. En este caso deben realizarse los estudios con virus no envueltos, para los que la
presencia de anticuerpos sea poco probable, con el fin de evaluar la capacidad del proceso para
eliminar/inactivar otros posibles virus no envueltos.
d) Virus DNA envueltos: No se pueden realizar estudios con el VHB y hasta ahora no se han
asociado transmisiones de herpesvirus con el uso de derivados sanguíneos no celulares. Sin
embargo, se deben realizar estudios con virus DNA envuelto, por ejemplo con un herpesvirus
como pseudorabia ya que continúan apareciendo nuevos herpervirus linfotrópicos que pueden

ocasionar viremia.
Además los fabricantes de hemoderivados deben de evaluar la capacidad del proceso de
fabricación para la eliminación/inactivación de virus, conocidos o posibles emergentes, teniendo
en cuanto una serie de factores (p.e. epidemiología, título virémico) que puedan determinar el nivel
potencial de partículas virales que podría haber en una dosis de producto final según cada tipo de
virus (21).
6. Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Se han documentado en el Reino Unido cuatro casos de probable transmisión del prión asociado
a la vCJD por transfusión de hematíes de donantes que posteriormente a la donación
desarrollaron la enfermedad (22-26), que incluyen tres casos clínicos confirmados y uno en que se
encontró el prión en tejido linfoide post-mortem sin síntomas clínicos. Ello plantea un riesgo teórico
para los hemoderivados: sin embargo, el riesgo tiene que ser menor que para los componentes
sanguíneos, tanto por el efecto de dilución en la mezcla de plasma como por la comprobada
eliminación de priones durante las etapas de fraccionamiento del plasma. En febrero del 2009 (27-
30) se ha notificado la presencia del prión anómalo en el bazo de un paciente con hemofilia,
asintomático y fallecido por otra causa, pero tratado con dos lotes de Factor VIII en los que había
intervenido plasma de un donante que desarrolló posteriormente vCJD. Es la primera vez que se
ha encontrado el agente de vCJD en una persona tratada con un producto plasmático. Sólo fue
positiva una muestra de un estudio de 17 pacientes hemofílicos asíntomaticos de vCJD y tratados
con productos obtenidos de plasma del Reino Unido. Los estudios de estimación de riesgo relativo
frente a exposición por otras causas, incluyendo la dieta y otros procedimientos médicos, sugieren
que la causa más probable de la infección se debe a otros lotes “no implicados” de Factor VIII (31-
32). Aunque varias compañías están trabajando en un ensayo para detectar el prión en el plasma,
todavía no hay un método validado. Pese a que el prión es muy resistente a la inactivación las
etapas de precipitación con etanol, las cromatografías y la nanofiltración son muy efectivas en su
eliminación (33). Según las recomendaciones de la EMA cada fabricante debe evaluar sus
procedimientos de fabricación respecto a la eliminación del prión para reducir el riesgo de vCJD,
de forma similar a los estudios de validación viral (34-35).
Hay que tener en cuenta que en hemoderivados es difícil una clara demostración
experimental de la efectividad de los procesos de inactivación/eliminación viral o priónica así como
la interpretación de los resultados de su validación. Dado que la experiencia ha demostrado que el
plasma puede contener virus/agentes emergentes (36), es necesario continuar trabajando en el
desarrollo de procesos innovadores que inactiven o eliminen virus/priones de forma efectiva. En
último término el seguimiento clínico de los receptores de estos productos es indispensable para la
prueba definitiva de su seguridad.
Referencias
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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500109627.pdf.p
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human plasma for fractionation. Annex 4. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_941.pdf
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intended to assure the viral safety of human blood plasma products. Annex 4.
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_924.pdf
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Directorate for the Quality of Medicines& HealthCare.16th edition. 2010
5. Recomendación 98/463/CE sobre idoneidad de donantes y cribado de las donaciones.
6. Directiva 2002/98/CE por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción,
verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que
se modifica la Directiva 2001/83/CE. http://eur-lex.europa.eu
7. Directiva 2004/33/CE por la que se aplica la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo
en lo que se refiere a determinados requisitos técnicos de la sangre y los componentes sanguíneos.
http://eur-lex.europa.eu
8. Directiva 2005/61/CE sobre requisitos de trazabilidad y notificación de reacciones adversas. http://eur-
lex.europa.eu
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www.europa.eu.in/ eur-lex
10. CHMP Position Statement on CJD and Plasma-derived and Urine-derived Medicinal Products.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_statement/2011/06/WC500108071.pdf.

11. Guideline on the Scientific Data Requirements for Plasma Master File.CPMP/BWP/3794/03. Rev 1.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003663.pdf
12. Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections. Human Medicines. Scientific
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13. Human Plasma for fractionation. Eur. Pharmacopoeia. 7th
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14. Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use.
Annex 14. Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/annex14_rev30-03_2011_en.pdf
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