Reação de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicações

Universidade Federal do Espírito Santo
Espí
Centro Universitário Norte do Espírito Santo
Universitá Espí

Reação de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicações
Reaç Aplicaç
Prof. Dr. Sandro José Greco
José

H+
R1 R2 R1
NH + R 2 CHO H 2O
N +
R1
R1 H
O H+ HO H
R3
R4
R4 R3
R1 R1
O N
R2 HO
R1 H
N R4 R2
+
R1
H R4 R3 R3

R1 R1
O
R1
Ulrich Franz Carl Mannich O N
NH + R 2 CHO + R3 + H 2O
R4
R1 R4 R2
R3

Síntese de compostos β -aminocarbonilados

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Universitá Espí

I – A DESCOBERTA DA REAÇÃO
REAÇ

Em 1903 – Tollens e Von Marle 1
Rea ção de Mannich Estereosseletiva

O
O
CH2O N
CH3
NH4 Cl
3
acetofenona amina terciária

Em 1917 – Carl Mannich 2

CH3
CH3
CH2O N CH
N CH
N
N 3
3
NH4 Cl
Reaç

α C N
O
O
H2
antipirina
3

------------------------------------------------------------
1 – Tollens, B.; Marle, V. - Ber. 1903, 36, 1351-1357;
2- Mannich, C. - J. Chem. Soc., Abstracts 1917, 112, 634.

1

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II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR – Condição Clássica
REAÇ Condiç Clá

O
O OR R5
H 4
α R2 catálise ácida ou básica R
N αβ
R1 + N6
+

R4 R5 R1
R6 R7 solvente
R3 R2 R3 R
7
composto carbonilado aldeído ou cetona amina 1 a ou 2a Aduto ou base de
enolizável não-enolizável Mannich
Nucleófilo
Eletrófilo

-Aldeídos ou cetonas;
-Sais de imínio;
-Derivados de ácidos carboxílicos;
-Azacetais;
-Compostos β −dicarbonilados;
-Iminas;
Reaç

-Nitroalcanos;
-Aminais;
-Compostos aromáticos ricos em elétrons;
Principais eletrófilos
eletró
-Alquinos terminais
Principais nucleófilos
nucleó

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II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR
REAÇ
O O
O
Cl Cl
Cl
NH N
N
H
O TFA:CH 2Cl2 (1:1)

Et
Et
81% N
N
H
OHC Et H
NHBoc
Anel aromático com TFA = ácido trifluoroacético
alta densidade eletrônica

OPMB OPMB
O O
H O H O
1. KHMDS, TMSCl, THF, -78 oC
H H
H H
2. Me2N=CH 2 I, DMF, 50 oC
H H
H 3C H 3C
CH3 CH3
3. CH 3I, Et 2O
CH 3 CH 3
OCH3 OCH3
4. K 2CO 3, H2O, CH2Cl 2
66%
Cetona enolizável
Reaç

H 3C O
CO 2H
N
O
N H
1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF 31%
H H H
H3C
O N
2. H 3C
O H
H 3C
O
TIPSO O
O
O
H 3C
O

2

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II – MECANISMOS DA REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR
REAÇ
R5 R7
H H H
prototropismo
O H
O O
Meio ácido H O N
+ N
H R6
R6 R7 R4
R4 R5 R4 R5 R4 R5

- H2O
H
OR R
4 5
R
αβ
N6
R1 R5 R7 R5 R7
OH
R2 R3 R N N
R2 +
7
R1
OR R R4 R6 R4 R6
α
4 5 -H
R R3
αβ íon aminocarbênio
N6 íon imínio
R1
H
O
R2 R3 R
7
α R2
R1
R3
Meio básico
bá
R3
R3
Reaç

NH
NH
O R3 +
+ R1 R2
R1 R2 R4
R4 R3 R3
NH
R2 + R R3 N N R3
R1 H2C N H2C N
HO N R3
4
R4 R4 R4 R4
+ H 3O
+ H 2O
R4
2
1

Intermediário reativo – metileno-bis-amina

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III – VERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICH
O O
O
R2 R1 R3
R3

R2
(-2H)
R4
H2N
R1 N R4
8
O
R3
H2N R4

O O
-HNR2
R1 N Ar R1 NR2 R1
7 R2 R2
4
alquil-metal
N
X
Reaç

NH3 - NC5H5.HX NuH -HNR2
HO R3
Ar
O
R1 NR2
O
R2
O X
R1 Nu
5
N
R1 R2
R2 6
Ar
O

3

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IV – APLICAÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
APLICAÇ FÁ

OCH 3

O

O
Et
OH OH
N N
H3C
N(CH 3) 2 N O
N
PrO
H
Tramadol (analgésico) Osnervan (antiparkinsoniano) Falicain (anaestético)
Moban (Neuroléptico)

H3C
O
OH OAc H
O O
H H CH3
O
H H
N NHO
O
H3C
H H
Reaç

O
CH3
CH 3 OCH3
(+)-Croomina (antibacteriano)
Be-2254 (anti-hipertensivo) (-)-O-metilshicocina (antitumoral)

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V – DESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLÁSSICA DA REAÇÃO DE MANNICH
CLÁ REAÇ

Condições reacionais drásticas e longos tempos reacionais;
Formação de subprodutos indesejáveis;

O O O O O O NR2
R1
R1 R1 R1 N R1 N R1
R2 R2 R2 R R2 R2 R2
R2N
3
9 12
10 11
Deaminação Poliaminoalquilações

Baixo controle da estereosseletividade para cetonas assimétricas;
Reprodutibilidade de resultados ruim para cetonas complexas, principalmente impedidas estericamente.
Reaç

HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2
H
O O

HCHO, (CH3)2NH, HCl
N(CH3)2
H
A reação não ocorre
O O

4

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VI – VERSÕES MODERNAS DA REAÇÃO DE MANNICH
REAÇ
Utilização de eletrófilos pré-formados
R
N R
R RN N
N NR 2

R1
N
R1
13 R1 NR 2
R
Aminal
Imina Hexaidrotriazinas
RX
HNR2 . HClO 4
CH 3COCl O N
R R - [(CH3) 3Si]2O
NR2 N
- CH3CONR2 N X = Cl, OTf R H N
X = Cl
R1 NR2 X
R1 (CH3) 3SiX, (CH 3)3SiNR2 NR 2
-NR2
14 20 R1
- [(CH3) 3Si]2O
(CH 3)3SiX
Benzotriazóis
X = Cl, OTf
X=I
Reaç

CH 3SiCl3
- CH3Si(OR)Cl2
OR 2
X = Cl
NR
O
(H 3C) 3SiO NR 2
OR2 R1 NR2
N,O-Acetais
R1 NR2

15

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VII – REAÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS
REAÇ

VII.1 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – USO DE AUXILIARES QUIRAIS

A geração de um ou mais centros quirais ocorre concomitantemente à formação da ligação C-C

- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral
OH R1 OH
1) LDA, LiCl, THF, -78oC
N R2 N
R1 Ph 2) Ph
NPMP
, THF, 0 oC
O PMPHN O
R2 H
21a-h 23a-j
22a-e α-alquil-β-aminoamidas
β
Entrada Amida Imina R1 R2 Produto Rendimento % r.d.
1 21a 22a Me Ph 23a 86 Maior 99:1
2 21b 22a Et Ph 23b 72 Maior 99:1
3 21c 22a n-Pr Ph 23c 56 Maior 99:1
4 21d 22a n-Bu Ph 23d 34 Maior 99:1
Reaç

5 21g 22a Bn Ph 23e 48 Maior 99:1
6 21e 22a i-Pr Ph 23f 34 Maior 99:1
7 21f 22a t-Bu Ph - Menor que 5 Maior 99:1
8 21h 22a Ph Ph - Menor que 5 Maior 99:1
9 21a 22b Me 3,4-(MeO)2C6H3 23g 77 Maior 99:1
10 21a 22c Me 2-furil 23h 80 Maior 99:1
11 21a 22d Me 2-tienil 23i 83 Maior 99:1
12 21a 22e Me t-Bu 23j 69 Maior 99:1

5

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- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral
Controle diastereofacial

OLi(solvente) n
H H OLi(solvente)

Ataque preferencial na face si
n
H3C N
R menos impedida estericamente
H 3C
H

PMPH2
N

R2 H
Formação do diastereoisômero anti

OH
N
R1 OH
R1 Ph
Ln O
Reaç

H R2 N
OLi
(X)nLi H Ph
+ Me
MeN PMPHN O
PMPH 2 R2
N
Ln Li O 23a-j
HN
R2 H
PMP R1

X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA)

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- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

X
OH
O O
NH

1) BuLi, THF, -78oC, 0,5h
O O
Ph
2) Ácido de Lewis
(R,R)
X
3)
N Ph
2,6-bis(2-isopropilf enil)3,5-dimetilf enol

(R,R) (R,R)
Auxiliar quiral

Entrada Aldimina Ácido de Lewis Rendimento % % e.d.
1 X=OCH3 Et2Zn 82 91
2 X=OCH3 Me2Zn 70 92
3 X=OCH3 i-Bu3Al 69 92
Reaç

4 X=OCH3 Et3Al 40 86
5 X=OCH3 BF3.OEt2 34 65
6 X=OCH3 Me3Ga 67 94
7 X=F Et2Zn 55 94
8 X=Cl Et2Zn - -

6

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- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

L
Ln-1
O
M Ln-1 M

O L O
O

Equilíbrio entre as formas U e W do enolato
*RO *RO

Forma U Forma W

(R,R)

Ln OCH 3
CH 3
OCH 3 M O
N Ph O
NH
O Li
MLn
O
O
Li Ph
ON
Reaç

*RO R
H

Ataque preferencial na face si
Modelo bote torcido

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- Pilli e colaboradores – uso de íons N-acilimínio como auxiliar quiral
O
OH
H
O

OCH3 O
O 1. H2, Pd-C N
Ph
Ph OTBS
O
O N
O N 2. NaOMe, MeOH, 110oC O
TiCl4, TMSOTf
+
+
-78 oC
CH 2Cl2, O OH
H
O
N
O
Ph
O
O N
r.d = 3:1
butenolidas
Reaç

Análise de difração de raio-X
Aná difraç raio-

7

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- Williams e colaboradores – uso de enolatos de alumínio da oxazinona como auxiliar quiral
Aproximação da imina pela face
oposta aos grupos fenilas
OH

Ph
Ph 1. LHMDS
H 2N
Ph
Ph O
2. Me2AlCl O
O
Cbz N
NBn
Cbz N 3. NH
O
O
TBSO
Oxazinona quiral N NH
TBSO NHBn
H
THF, 1h, -780C 66% - r.d. = 3,3:1 2S,3R-Capreomicidina
Mistura inseparável dos diastereisômeros Propriedades tuberculostática

- Viallefont e colaboradores – uso da pirrolidinopiperazinediona como auxiliar quiral
O
R
O S
Reaç

R N
1. 1eq. ZnCl2, Et 2O N Bn
S HN
H3C OSiCH 3 N N Bn S
H 3C
N
78 oC S
+ CH 2Cl2, 8h, - O
H Ph
OCH 3 H3C
H 3C S Ph
O 2. Cromatograf ia
CO 2CH 3
Ph
80%, r.d. = 12:1
Ataque preferencial pela face re da imina

Espí
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O
- Li e colaboradores – uso de oxazolidinonas como auxiliar quiral Ph
OH
TsN
Reação tipo halo-Mannich

O O
NHTs O Preparação de pirrolidinas quirais
O Et 2AlI, CH 2Cl2
Ph N
N O ou
Ph
O NTs I O
O
Ph
Ph
Ph
N O
82%, r.d. = maior que 95% HN

Ph
Derivados da β− prolina
Et
Et
Al
O
O
Reaç

Ph
I N O
TsN H
H
Ph

Modelo proposto para a indução assimétrica

8

Espí
Universitá Espí

VII.2 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – Uso de Substratos Quirais

A) Uso de enolatos

- Seebach e colaboradores – Diastereosseletividade anti preferencial

Li O N
O O N
OTiCl3
+
N N N
- 70oC Ph
Ph + Ph
Ph OLi Ph
- 70oC
syn
ant i
44%, anti:syn = 4:1

OTiCl3
Reaç

N
H
Ph H

Estado de transição estabilizado eletrostaticamente

Espí
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- Katritzky e Harris – Uso de enolatos e benzotriazóis

N
OLi
N
22 oC, 16h O N
N O N Sofre uma deaminação

+ + Pref erencialmente
N Ph Ph
Ph

Benzotriazol
syn
ant i
48%, anti:syn = 4:1

N
O
N
OSiMe3 CH 3Li, THF OLi
N
+
25 oC, 1h N
N
Silil enol éter da cânf ora
Reaç

Ph

endo + exo
A razão endo:exo não foi informada pelos autores

9

Espí
Universitá Espí

- Holy e colaboradores – Uso de enolato de potássio da cânfora

H
H 2C=N(CH3) 2 I N(CH 3)2

KH, THF N(CH 3)2 + H
0 oC
O OK O O
1R-(+)-cânf ora endo exo
70%, endo:exo = 4:1
Equilíbrio termodinâmico

H
CHOH HN(CH3) 2 N(CH 3)2
N(CH 3)2 + H
H 2, Pt, HCl
O O
Reaç

O
endo exo
3-(hidroximetileno)-d-cânf ora
90%, endo:exo = 4:1

Confirmação da diastereosseletividade
Confirmaç

Espí
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B) Uso de Boro Enol Éter

O N(CH 3)2 O N(CH 3)2
N(CH3) 2
OBBu2
+

Ph Ph + Ph Ph
Ph N(CH3) 2
Ph

ant i syn

Temperatura (oC) Tempo de reação Razão anti:syn Rendimento (%)

-78 5 a 20 minutos 1:4 33
N

25 6 horas 1:1 90 Ph N

25 16 a 20 horas 17:1 90
Reaç

Boro enol éteres são mais nucleofílicos do que os enolatos;
nucleofí
Os resultados não são reproduzidos
Metodologia experimental difícil.
difí com outros aminais

10

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Universitá Espí

- Nolen e colaboradores – Uso do boro enol éter da cânfora

(H3C) 2N N(CH 3)2
N(CH 3)2
Bu 2BOSO2CF 3

H
CH 2Cl2
OBBu2 O
OSi(CH 3)3
39%, exo
C) Uso de Silil Enol Éter

São melhores nucleófilos do que os correspondentes derivados carbonilados ;
nucleó
Condições reacionais muito mais suaves;
Condiç
Níveis efetivos de estereosseletividade.

- Enders e colaboradores – Uso silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas
Reaç

O
O OSiMe3
R
LDA, HMPA, THF
R R H 3CO NBn2 NBn2
(CH3) 3SiCl, -70oC BF 3.Et2O, CH2Cl2 HextMe2Si
SiMe2tHex SiMe2tHex
100% -95oC
Z:E maior 50:1 94-95%, 92-96% e.d.
α-sililcetona

Espí
Universitá Espí

- Enders e colaboradores – Uso do silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas

Bn 2 H 2C=NBn 2
OCH3
R H
N CH 3

O
(H3C) 3Si ou (H3C)3SiO
Si(CH3) 2tHex
Si(CH3) 2tHex
R
Estado de transição acíclico
Estado de transição cíclico
Reação tipo SN1
Reação tipo SN2
Face re do silil enol éter bloqueada pelo grupo Si(CH3)2tHex

- Mosher e colaboradores – Uso do silil enol éter da cânfora

H H
Reaç

H 2C=N(CH3) 2 X
Zn, (CH 3)3SiCl N(CH 3)2
N(CH 3)2 +
Br H
O OSi(CH 3)3 O O
endo exo
X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85
X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97

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