IMPACTO DA CIRURGIA COMPARTIMENTAL NO TRATAMENTO DOS PACIENTES PORTADORES DE SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

1. Defesa de Tese de DoutoradoemOncologia PósGraduaçãoStrictuSensuemOncologia do INCA IMPACTO DA CIRURGIA COMPARTIMENTAL NO TRATAMENTO DOS PACIENTES PORTADORES DE SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Carlos Eduardo Rodrigues Santos Orientador: Dr. Mauro Monteiro Correia

2. SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO INTRODUÇÃO Sarcomas de partes moles sãotumoresrarosquerepresentam 1-2% de todosostumoresmalignossólidos. Somente 10-20% destestumoresestãolocalizados no retroperitônio. INCA 66587 ult 10 anosaprox1531 (2,29%) sarcomas e somente 8 a 10 sarcomas retroperitoniaisaoanosãooperados

3. Patologia Metástases para linfonodos são muito raras Metástases à distância (pulmão e fígado), são infreqüentes ( alto grau ) - IV Invasão local Localização Diagnóstico Tardio SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO

4. Tipos Histológicos Lipossarcoma Leiomiossarcoma Fibrossarcoma Neurofibrossarcoma Histiocitoma fibroso maligno Rabdomiossarcoma Hemangiopericitoma Ganglioneuroblastoma Sarcoma sinovial GIST Outros sarcomas não classificados. SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO

5. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Leiomiossarcoma

6. SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO Diagnóstico

7. SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO Diagnóstico Grandes massas TC, RM ou USG ( INCa med 20,5 cm / 6 a 55 cm ) Diferencial Tumor Visceral X Extra Visceral PET Scan Diag Malignidade ( Neurofibromatose ) Estadiamento Diag Histológico Operatório

8. Estadiamento TNM T: Tumor primário T0: Sem evidência de tumor primário T1: Tumor ≤ 5 cm T1a: tumor superficial T1b: tumor profundo T2: Tumor > 5 cm T2a: tumor superficial T2b: tumor profundo N: Linfonodos regionais N0: Ausência de linfonodos regionais comprometidos N1: Metástase para linfonodos regionais M: Metástase à distância M0: Ausência de metástase à distância M1: Metástase à distância SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO G: Grau G1 bem diferenciado G2 moderadamente diferenciado G3 pouco diferenciado G4 indiferenciado Ou Alto grau (G1+G2) Baixo grau (G3+G4)

9. Estadiamento por grupo: Estadiamento Ia T1a N0 M0 baixo grau T1b N0 M0 baixo grau EstadiamentoIbT2a N0 M0 baixo grau T2b N0 M0 baixo grau EstadiamentoIIaT1a N0 M0 alto grau T1b N0 M0 alto grau EstadiamentoIIb T2a N0 M0 alto grau Estadiamento III T2b N0 M0 alto grau Estadiamento IV qualquer T N1 M0 qualquer grau qualquer T qualquer N M1 qualquer grau SARCOMAS DE PARTES MOLES DO RETROPERITÔNIO *Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. TNM: classificação de tumores malignos / traduzidopor Ana Lúcia Amaral Eisenberg. 6. ed. - Rio de Janeiro: INCA, 2004. 254p. Tradução de: TNM: classification of malignant tumours. (6thed)

10. Neurofibrossarcoma Tratamento CirúrgicoDifícil pelo Tamanho e Localização

11. Tratamento Quimioterapia Controversa ( Adriamicina ) Intraperitonial ( Sugarbaker ) Baixa eficácia ( Rabdomiosarcoma ) GIST Mesilato de Imatinibe alta taxa de resposta Avaliar c-kit - Leiomiossarcoma Impacto negativo na sobrevida Risco de morte de 3 a 4,6 X SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

12. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Radioterapia Braquiterapia Redução da toxicidade. Intra operatória Única fração de alta dose (maior que 25 Gy). Pré operatória 1- A margem tumoral é melhor definida; 2- O tumor desloca as alças intestinais para fora do campo terapêutico; 3- O tumor é tratado “in situ” antes da possível contaminação neoplásica da cavidade abdominal, que pode ocorrer durante a cirurgia. Pós operatória Nenhum comprovou aumento na sobrevida Todos apresentam toxicidade

13. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Tratamento da Recorrência Re-ressecção nas recidivas; Ressecção das metástases pulmonares e hepáticas.

14. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Fatores Prognósticos Clássicos Ressecção completa com margens negativas Diâmetro da lesão Grau de diferenciação celular Re-ressecção possível e radical Ausência de Hemotransfusão intra-operatória

15. Revista Brasileira de Cancerologia2007; 53(4): 443-452

16. Revista do Colégio Brasileiro de CirurgiõesVol. 32 - Nº 5, Set. / Out. 2005

17. Análise retrospectiva de 91 pacientes com sarcoma primário de retroperitônio, operados na Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer, no período de junho 1992 a janeiro 2008, idade ≥18 anos. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

18. Objetivos: Validar a importância prognóstica da cirurgia compartimental de princípio no tratamento cirúrgico dos sarcomas primários do retroperitônio Avaliar seu impacto em relação a morbimortalidade dos pacientes operados. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

19. Foram avaliados: 51 mulheres (56,1%), 40 homens (43,9%) 64 brancos (70,3%), 27 afrodescendentes (29,7%) Idade mediana: 52 anos História familiar de câncer: positiva em 32 casos (35,2%) Diâmetro mediano = 20,5 cm ( 6 a 55 cm ) SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

20. As queixas mais comuns foram: Dor abdominal (57 pacientes) – 62,6% Massa abdominal (47 pacientes) – 51,7% Associação (massa+dor) em 21 pacientes – 20,1% Somente 6 pacientes assintomáticos – 6,6% SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

21. TIPO HISTOLÓGICO - INCA (1992 – 2008) N % Leiomiossarcoma 29 31,9% Lipossarcoma 28 30,8% Sarcoma 13 14,3% Outros 21 20,1% SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

23. G1 em 20 pacientes (22,0%)

24. G2 em 16 pacientes (17,6%)

25. GX em 18 pacientes (19,8%)

26. O tempo mediano de cirurgia foi de 4 horas e 03 min

29. 6 sangramentos

30. 4 trombose venosa profunda

31. 3 lesões vasculares

32. 2 fistulas

33. 2 neutropenias

34. 2 pneumonias

35. 2 insuficiências respiratórias

36. 2 Infecções do trato urinário

37. 2 ISC

38. 1 laceração duodenal

39. 1 obstrução intestinal por brida,

40. 1 suboclusão intestinal

41. 1 evisceração

42. 1 lesão esplênica

43. 1 derrame pleural

44. 1 descência de anastomose

45. 1 distúrbio hidroeletrolítico

47. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Órgão associado ressecado mais comum: RIM (30 casos - 24,2%) Somente 3 / 30 Rins apresentavam doença (10%) Aumento da Morbidade p = 0,01 Sem invasão pedicular DHP Avaliação macroscópica falha – “in dubio pro neo” Cirurgião menos restritivo a ressecção de um órgão duplo como o rim ? Invasão da cápsula de gerota deve ser diferenciada da invasão renal efetiva.

50. 19/25 re-ressecções (76%) 9/19 operações R0 (47,4%)

54. 49,2% 2 anos e 26,6% em 5 anos

55. Mediana de sobrevida Cirg R0: 57,2 meses

57. Radicalidade [R0 (42) X (R1 + R2) (34)], teste de log rank (p <0,001)

58. Grau de DiferenciaçãoCelular [(G1 + G2) (36) X (G3 + GX) (55)], teste de log rank (p = 0,001)

59. Hemotransfusão (Sim (35) X Não (56)), teste de log rank(p = 0,02)

60. Re-ressecção Casorecidiva tumoral ou persistência de doença n=73 (Sim (28) X Não (45) teste de log rank(p < 0,001)

61. AnáliseUnivariada dos FatoresPrognósticos Sem significância estatística: História familiar de câncer Sintomas de massa ou dor Idade < ou > mediana 52 anos Sexo Raça Tratamento adjuvante ( Qt ou Rxt ) Tipo histológico Tempo de cirurgia Ressecção de órgãos em associação

62. Tipo de Cirurgia Grupos Compartimental Positiva (33) X Compartimental Negativa (21) X Não Compartimental (22), p = 0,38

63. Tipo de Cirurgia Grupos Compartimental Total (54) X Não Compartimental (22), p = 0,20

64. Tipo de Cirurgia Radical Melhor sobrevida para o grupo Não Compartimental viveram 226 meses (mediana) Pior foi para o Grupo Compartimental Negativo

65. Tempo de Cirurgia Há 8 casos sem essa informação, que foram excluídos da análise. Tempo de Cirurgia em Quartis, p = 0,22

66. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Análise multivariada de Cox dos fatores prognósticos com p <0,25 *Estatisticamente muito próximo a significância.

67. À análise univariada foram significativos para sobrevida (p<0,05): Grau de diferenciação tumoral [G1 + G2] Ressecção radical (R0) Ausência de Hemotransfusão no ato operatório Re-ressecção, mesmo que paliativa, nos casos de recidiva ou persistência de doença SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

68. SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO Quando analisamos a razão dos riscos vemos que: A ressecção paliativa (R1+R2) (HR=0,343) tem um fator de risco próximo a 3:1; O grau histológico (HR=0,505) tem um fator de risco próximo a 2:1.

69. Sarcomas Primários do Retroperitônio Grau de Diferenciação Celular

70. Sarcomas Primários do Retroperitônio Radicalidade

71. Sarcomas Primários do Retroperitônio Grandes Tumores (mediana 20,5 cm /6-55 cm) 33.0% de sarcomas gigantes (≥ 25cm) Doglietto GB, Tortorelli AP, Papa V, Rosa F, Bossola M, Prete FP, Covino M, Pacelli F. Giantretroperitoneal sarcomas: a singleinstitutionexperience. World J Surg.2007; 31 (5): 1047-54 Grande diâmetro tumoral médio Analise multivariada p = 0,053 e univariuada p = 0,06 na série do MSKCC - 10 cm e em nossa série somente 13 pacientes (14,3%) tinham tumor igual ou menor que 10 cm LEWIS, J.J. et al.Retroperitonial soft-tissue sarcoma: analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg. v. 228, n. 3, p.355-365, 1998.

72. UICC TNM* – Sarcomas de Partes Moles UICC TNM - Corte 5 cm – ZERO pacientes 20 pacientes - estagio IB 54 pacientes - estagio III, p < 0,001. 41.8% (38 pacientes) - G3 (alto grau) Comparando G1+G2 X G3+GX, p = 0,001 G1 X G2+G3+GX, p < 0,001, *Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. TNM: classificação de tumores malignos / traduzidopor Ana Lúcia Amaral Eisenberg. 6. ed. - Rio de Janeiro: INCA, 2004. 254p. Tradução de: TNM: classificationofmalignanttumours. (6thed) SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO

73. HEMOTRANSFUSÃO Fator prognóstico significante na análise univariada e muito próximo a significância da análise multivariada para sobrevida, independente do tempo de cirurgia. Não sofreu um viés pela duração da cirurgia e sim teve seu próprio papel prognóstico, fazendo crer em fatores imunológicos específicos à hemotransfusão como visto em outras neoplasias malignas. Blumberg, N.; Heal J. M., 1990; Rosenberg S. A.; et al. 1985

74. DISCUSSÃO Diâmetro tumoral 20,5 cm (1320 cm2) (4¶.R2) Dificuldade de análise completa da margem 72,4% ressecção multi-orgânica Total 124 órgãos ressecados em associação Aumento da morbidade – piora da sobrevida p = 0,01 Margem pequena junto a estruturas nobres Não há limites anatômicos precisos no retroperitônio Estes tumores não respeitam limites anatômicos, mas a técnica cirúrgica sim.

76. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”.

77. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”.

78. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Sem diferenças significantes: Idade, Sexo, História familiar de câncer, Sintomas de massa ou dor, Tipo histológico, Mediana de sobrevida, Grau de diferenciação histológica, Diâmetro tumoral, Radicalidade, Taxa de recidiva e Mortalidade cirúrgica

79. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Com significância estatística: Grupo Compartimental Negativo Maior morbidade, p = 0,01; Maior hemotransfusão, p = 0,02. Grupo Não Compartimental Duração menor de cirurgia, p = 0.004 Grupo Compartimental Positivo Re-resecção foi mais frequentemente realizada, p = 0.045.

80. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Interpretamos com características esperadas: Não há órgãos ressecados em associação no grupo não compartimental e consequentemente um menor tempo cirúrgico é esperado, assim com uma menor taxa de hemotransfusão e morbidade.

81. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. A taxa de recidiva foi equivalente nos grupos compartimental positivo, compartimental negativo e não compartimental, A morbidade foi maior no grupo de ressecção compartimental devido provavelmente a ressecção multiorgânica. O tamanho tumoral é um fator importante na recidiva tumoral Em nossa série não foi significante provavelmente ao grande diâmetro tumoral mediano

82. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Cirurgia não compartimental = R1 - Cultural ? Não houve a piora na sobrevida esperada e a taxa de recidiva foi semelhante entre os grupos.

83. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Os três grupos são homogêneos e estatisticamente comparáveis. A taxa de recidiva foi semelhante entre eles. A morbidade foi maior nos grupos de cirurgia compartimental, seja ela positiva ou negativa.

84. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”, quanto à morbimortalidade * Valor de p (com morbidade X sem morbidade = 0.01) ** pois menos de metade dos pacientes tinham evoluído ao óbito

85. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”, quanto à morbimortalidade Os pacientes que tiveram algum tipo de complicação tiveram uma sobrevida mediana pior, p= 0,01; Existe uma tendência de pior resultado no grupo Compartimental Positivo, onde a cirurgia tinha sido realizada e os órgãos ressecados estavam invadidos.

86. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Porque a sobrevida foi pior no grupo Compartimental Positivo, especialmente quando os grupos são homogêneos ? Características de invasividade e disseminação destes tumores. Mais pacientes G3 e menos G1 ou G2

87. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Porque não houve melhora da sobrevida do grupo compartimental negativo ? Contradição das expectativas cirúrgicas tradicionais. Pior sobrevida nos R0 A possível explicação Ressecções multiorgânicas o possível ganho na radicalidade foi perdido com o aumento da morbidade e da hemotransfusão.

88. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo” + ou X “Compartimental Positivo” X “Não Compartimental”, quanto à morbimortalidade Cirurgia radical R0 Melhor sobrevida é encontrada nas cirurgias do grupo Não Compartimental, que viveram 226 meses (mediana); Pior no Grupo Compartimental Total ou Compartimental Negativo, p = 0,04 e p = 0,03, respectivamente. Só tivemos óbitos pós-operatórios nos casos irressecáveis de biópsias ou cirurgias compartimentais negativas.

89. Análise comparativa entre os grupos “Compartimental Negativo”, “Compartimental Positivo” e “Não Compartimental”. Este seria mais um argumento em favor da preservação dos órgãos adjacentes não invadidos

90. Sarcomas Primários do Retroperitônio O poder de nosso estudo 59,7% - Diferença entre o tempo de sobrevida mediano nos pacientes com cirurgia não compartimental (48 meses) versus os de cirurgia compartimental positiva (34 meses) 49,7% - Diferença estatisticamente significativa entre os tempos de sobrevida dos pacientes com cirurgia não compartimental (48 meses) versus os de cirurgia compartimental negativa (34 meses). O que pode ser considerado baixo, mas se analisarmos a raridade tumoral talvez seja o máximo que possamos conseguir nesta doença específica. DUPONT, W. D. and PLUMMER, W. D. PS power and sample size program available for free on the Internet. Controlled Clin Trials. v. 18, p. 274, 1987.

91. Pacientes com tumores de alto grau (G3) maiores que 5 cm de diâmetro, tem maior tendência a recidiva local e a distância. Elegíveis a estudos clínicos prospectivos em tratamentos complementares adjuvantes como a quimioterapia, terapia molecular ou imunoterapia. Incidência é muito baixa e seu prognóstico na maioria dos casos ruim, estando nestes estudos à possibilidade de um aumento na sobrevida, o que até o momento não aconteceu. Sarcomas Primários do Retroperitônio . Grimer R, Judson I, Peake D, Seddon B., Guidelines for the management of soft tissue sarcomas. Sarcoma. 2010;2010:506182. Epub 2010 May 31

92. Desconhecimento dos fatores predisponentes e baixa frequência Impossível estabelecer um programa de detecção precoce adequado. O cirurgião e o anestesista tem papel fundamental no tratamento e prognóstico buscando a ressecção radical R0, evitando a hemotransfusão intra-operatória desnecessária e realizando a re-ressecção sempre que possível. Sarcomas Primários do RetroperitônioPrevenção

93. Sarcomas Primários do Retroperitônio CONCLUSÃO Fatores prognósticos clássicos como radicalidade, grau de diferenciação celular, hemotransfusão e re-ressecção foram validados. A cirurgia Compartimental, com ou sem invasão dos órgãos adjacentes não aumentou a sobrevida, mas a morbidade e não diminuiu a taxa de recidiva. Não encontramos vantagem em ressecar órgãos em associação por princípio devendo realizá-la por necessidade. Somente a ressecção completa de pequenos tumores, de baixo grau, evitando hemotransfusões intra-operatórias desnecessárias e realizando a re-ressecção em caso de recidiva ou persistência de doença poderemos garantir uma melhor sobrevida.

94. World Journal of Surgery2010 jul 20, Epub ahead of print

95. MUITO OBRIGADO ! carloseduardo@cirurgiaonline.com.br