Neurodegeneracion con acumulacion de hierro cerebral

1. María Eugenia Contreras Pinto
Abril 2012

3. Hierro es critico para la fisiología y desarrollo neural
normal.
Citocinesis, mielinización, transporte de electrones,
actividad de enzimas antioxidantes y metabolismo de
aminas biogenicas.
Alteración de la homeostasis de este metal puede
producir especies oxigeno reactivas potencialmente
neurotóxicas.
1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

4. Características del SNC que lo hacen vulnerable al
hierro y sus daños relacionados con la reducción
(H202 a OH-)
Flujo robusto de moleculas de oxigeno en la
respiraccion celular
Excesiva generacion de especies oxigeno reactivas
Susceptibilidad de SNC a la peroxidacion lipidica
Abundacia de NT oxidables (dopamina) y
potencialmente excitotoxicos (glutamato)
1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

5. Hierro produce ROS (Especies oxigeno reactivas)
que produce :
Pro toxinas bioactivas
Celulas aberrantes
Fallo bioenergetico
Disfuncion proteosomal
Agregacion de proteinas
Formacion de inclusiones
Sinaptolisis
Apoptosis y necrosis
Deposito patológico de hierro y stress oxidativo
1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

6. 2. Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012

7. RNM :
Sensible para detectar presencia y concentracion de
hierro no heme en humanos
Modalidad más usada para el dg diferencia de NBIA
Deposito hierro: hipointensidad en T2
Metodos de estimacion de hierro cerebral : FDRI y
SWI
Sonografia transcraneal:
Señales hiperecogenicas
DAT SPECT: funcion striatal de dopamina

8. Conjunto de condiciones hereditarias que
perturban la homeostasis del hierro, produciendo
deposito patológico de este metal en SNC.

9. Mutaciones que afectan directamente la
homeostasis del fierro
Infrecuente
Mayoria tiene signos cerebelosos y/o
extrapiramidales asociados a anomalias en
neuroimagenes en cerebelo y ganglios base
Inicio mayoria niños o adolescentes
Tienden a ser progresivas y fatañes
Refractarias a terapia definitiva
Solo terapia sintomatica
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10. NBIA tipo 1
Autosómico recesivo
Mutación: gen PANK2 codifica la quinasa
mitocondrial pantotenate en locus 20p13
Prevalencia : 1-3 x millón de habitantes (1)
50% de los casos de NBIA (2)
Clinica : variante tipica (inicio temprano ) y atipica
(inicio tardio)

11. PANK 2 cataliza la fosforilacion de ac pantotenico
(B5) en la via de biosintesis de la conenzima A
Normalmente producto de PANK2 es
fosfopantotenico, este luego se une a cisteina en el
siguiente paso de la via
Cisteina se acumula en GP: radicales libres

12. VARIANTE CLASICA
Inicio 3-4 años de edad (<6 años en 90%)
Dificultad postural o torpeza de la marcha inicial
Piramidalismo y extrapiramidal con distonia
prominente
 Compromiso oromandibular prominente en distonia
 Distonia asimetrica de extremidad inferior (1) es clasico
 Puede presentarse como distonia protruyente severa de la lengua
 Disartria
Puede tener además corea o parkinsonismo,
alteraciones cognitivas (cambios del comportamiento y
demencia) , RM y alteraciones psiquiatricas (TOC,
manias, psicosis esquizoide y depresion)

13. VARIANTE CLASICA
CURSO PROGRESIVO
SILLA DE RUEDAS EN
POCOS AÑOS
Alteraciones pupilares
Retinopatia pigmentaria
Alteraciones oculomotoras (degeneracion de TE)
Alteracion de la mirada sacadica
Paralisis supranuclear de la mirada
Alteracion de la convergencia
Respuesta optokinetica vertical anormal
Incapacidad de suprimir reflejo vestibulo-ocular
NO hay atrofia óptica (2) (NBIA tipo 2) y hay atrofia
optica (1)

14. VARIANTE ATIPICA
Inicio en edad adulta (20-30 años)
 1º signo: temblor diatónico unilateral o distonía focal
extremidad
Pueden ser menos severos
Tienen trastornos conductuales sueño REM, Sahos y
movimientos periodicos de extremidades
Pueden imitar un EPI o ELA (1)

15. OTROS FENOTIPOS
HARP
H HIPOPREBETALIPOPROTEININEMIA
A ACANTOSIS
R RETINITIS PIGMENTARIA
P PALLIDAL DEGENERATION
Antes se consideraba otro NBIA pero ahora se considera
dentr de PKAN
1. H.M. Schipper / Biochimica et
Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

16. RNM
“eye of the tiger sign”
En T2 : hiperintensidad
(vacuolizacion/gliosis
tejido)rodeada de un halo
hipointenso (deposito de
hierro) en globo pálido

17. DaT spect : normal
Decoloración marrón de GP por deposito
excesivo de hierro en autopsias
Histoquimica: deposito granular de hierro en
microglias y astrocitos de GP y SNPR

18. Quelantes de hieroo (deferoxamine) y B5 no tienen
beneficios (1)
Estimulacion trasncraneal profunda (2) podria ser
beneficioso
Sintomatico : baclofeno – palidotomia (1)

19. Autosomica recesiva
Mutacion gen : PLA2G6 en crom 22q12
Codifica fosfolipada independiente de calcio A2 del
grupo 6
Salida de acido araquidonico
Sintesis de PGS y leucotrienos
Remodelacion fosfolipidos de membrana
apoptosis

20. Fenotipo dependiente de edad de presentación
INICIO TEMPRANO : DISTROFIA NEUROAXIAL INFANTIL (2)
Retraso mental y motor con ataxia cerebelosa (todos
progresiivos.
Hipotonia tronco marcada
Piramidalismo
Alteracion visual temprana (atrofia optica)
Pueden estar presentes convulsiones
EEG : ritmos rápidos

21. INICIO TARDIO:
Inicio subagudo de distonia – parkinsonismo
(PARK14)
Temblor de reposos con rigidez y severa bradicinesia
Buena respuesta a levodopa pero con desarrollo rápido de
diskinesisas
Signos piramidales
Movimientos oculares anormales
Deterioro cognitivo - Frontotemporal
Alteraciones psiquiatricas
Ausencia de alteraciones sensitivas ni cerebelosas

22. RNM :
Hipointensidad
T2 en sustancia
nigra y globo
palido (puede
estar ausente en
inicio tardeo)
No hay signo de
ojos de tigre
Atrofia
cerebelosa (inicio
temprano)

23. Autosómica recesiva
Mutacion: Gen de hidroxilasa de acidos grasos
FA2H en crom 16q23
FA2H : cataboliza la formacion de acidos grasos
hidroxilados que son necesarios para la biosintesis
de ceramida, galactosylceramida y sulfatide, todos
componentes escenciales de la mielina SNC.
Mielina anormal
Leucodistrofia
Paraplegia espastica hereditaria

24. Inicio en la infancia con alteración marcha
Tetraparesia espastica
Ataxia severa
Distonia
Estabismo divergente
Convulsiones
NO atrofia optica, retinopatia pigmentaria ni
deterioro cognitivo

25.  Hipointensidad T2 de GB bilateral
 Atrofia pontocerebelosa severa
 Atrofia cortical difusa
 Adelgazamiento del cuerpo calloso
 Hiperintensidad T2 /FLAIR confluente
periventricular de sustancia blanca
(leucodistrofia)

26. Inicialmente descrita en familia consanguinea
jordana de la villa de Kufor-Rakeb
Autosómica recesiva
Mutación: ATP13A2 en cromosoma 1p36
Codifica para ATPasa transmembrana lisosomal
tipo P

27. Descripcion de familia chilena, madre de 45 años
con mutacion heterocigota ATP13A2 con
parkinsonismo, demencia, disminución simetrica de
funcion estriatal (DAT), atrofia global cerebral e
hipointensidad T2 en caudado y putamen. El hijo
heterozigoto con parkinsonismo, pero sin
alteraciones en T2 ni en DAT.

28. Inicio 2-3ra decada
Anormalidades neuropsiquiatricas como manias,
ilusiones e insomnio
Parkinsonismo con respuesta a levodopa transitoria y
rapida produccion de diskinesias
Piramidalismo (marcha espastica)
Paralisis supranuclear de la mirada
Espasmos distonicos oculogiros (2)
Mini mioclonias facial-faucial-finger (2)
Alteraciones autonomicas (2)
Lenta progresion

29. RNM:
Atrofia cerebral y
cerebelosa difusa
Deposito de hierro
en putamen y
caudado
Sonografia
transcraneal
normal
DAT spect con
disminucion
estriatal bilateral

30. Autosómico recesivo
Mutacion del gen de ceruloplasmina en crom 3q23
Ceruloplasmina : es una alfa2glicoproteina abudante
en el plasma que es sintetizada principalmente en el
higado
Oxida ion ferroso (Fe+2) en ion ferrico (Fe+3) con la
concomitante reduccion de la molecula de oxigeno

31. Ceruloplasmina tiene actividad ferrooxidasa.
Facilita la salida de hierro de la celula
Acarrea 95% cobre

32. 1987:
Mujer de 52 años japonesa
Signos extrapiramidales
Hipointensidad T2 gb y cerebelo
Degeneracion retinal
DM
Anemia moderada
Concentracion plasmatica de hierro disminuida
Ferritina aumentada
Sobrecarga de hierro en higado y aceruloplasminemia

33. HOMOCIGOTOS
Afecta a higado, pancreas y SNC
SNC:
Edad media, progresivas
Su target es GB (coreoatetosis, distonia, disartria y demencia),
cerebelo (ataxia) y retina (degeneracion pigmentaria con perdida
visual)
Disquinesia craneofacial (2)
DM (2)
 indetectable ceruloplasminemia
Cobre y hierro disminuido
Ferritina elevada
En heterocigotos hay 50% disminucion de
ceruloplasminemia

34. AUTOSOMICA DOMINANTE
Mutacion gen FTL del crom 19q13
Ferritina:
Secuestro y almacenaje de hierro metabolicamente
inerte
El fe+2 es incorporado a la capa externa en forma de
Fé+3 (Ferrooxidasa)

36. Inicialmente descrito en norte de inglaterra, entre 40-
55 años, con coreoatetosis, rigidez, distonía y
espasticidad pero sin alteraciones cerebelosas ni
cognitivas
FRANCIA: disartrofonia distonica, blefarospasmo y
disfuncion cerebelosa

37. NEUROPATOLOGIA:
Necrosis quistica de GP
Ferritina en GP y dentro de microglias y
oliigodendrocitos de cerebelo
Niveles de ferritina disminuidos
Funcion hepatica normal
RNM : señales mixtas (hipo-hiper) extensas en GP,
talamo y nucleo rojo. Tambien cambios quisticos

38. Autosómica recesiva
Mutacion gen FRDA que codifica proteina FRATAXIN
Expansion de tripletes GAA en el intron 1
Ataxia hereditaria más común
Degeneracion en :
Tracto espinocerebeloso y piramidal
Cordones posteriores
Ganglio dorsal
Cerebelo y médula (menor grado)
Acumulacion de hierro en SNC (nucleo dentado de
cerebelo) y miocardio

39. Hierro entra a la mitocondria via mitoferrina, la frataxin es
una proteina mitocondrial que media almacenaje de
hierro y formacion del grupo heme.
Normalmente alta en mitocondria de SNC, corazon y
musculo esqueletico

40. Inicio antes de 25 años
Disartria progresiva
Ataxia de la marcha y extremidades
Areflexia
Perdida de sensibilidad propioceptiva y apalestesia
Pie cavo
DM
Miocardiopatia hipertrofica

41. Quelantes de hierro de membrana
( DEFERIPRONE) (1)
Mostró reduccion significativa de la alteracion de señal
de T2 en RMN en nucleo dentado de cerebelo
Disminucion de la neuropatia periferia y de ataxia de
la marcha
Sin efectos adversos hematologicos ni neurologicos
Otros: Enzima Q, antioxidantes de cadena resp:
beneficios cardiologicos pero no neurologicos (1)

42. SINDROME SIENDA
STATIC ENCEPHALOPATHY OF CHILDHOOD WITH
NEURODEGENATION IN ADULTHOOD
Inicio temprano de paraplegia espastica y RM que se
mantiene estatico hasta 20-30 años de edad, cuando
se inicia parkinsonismo y distonia progesiva.
MIN asociado a neurodegeneracion
Paraparesia espastica, distonia, sintomas
psiquiatricos, neuropatia y atrofua optica

44. ACP :
Vs hemocromatosis: ferritina aumentada (acp
disminuida)
Vs wilson: aumento niveles de cobre en higado y orina
(acp no), deposito de cobre en cornea (anillos de
Kaiser-Fleischer)
AF e hipocerulonemia: atrofia cerebelosa y perdida
de señal en nucleo dentado
AF: alteracion cardiaca y de cordones posteriores,
cerulonemia normal

45. AF vs deficiencia de vit E adquirida o hereditaria
MEDIR VIT E
Estudio genetico
Hipoferritinemia
Ausencia de sobrecarga
hierro periferica

46. El hierro participa en una amplia serie de funciones
celulares y es escencial para la fisiologia y desarrollo
neural
Sin embargo, alguna alteracion en su homoestasis
puede producir especies oxigeno reactivas neurotoxicas.
Las NBIA son enfermedades neurodegenerativas con
deposito anormal de fierro en SNC que producen sobre
todo sintomatoloogia extrapiramidal y/o cerebelosa
La RNM es la modalidad mas util
No hay tratamiento definitivo aun, es esperanzador
deferinone y antioxidantes.

47. 1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta
1822 (2012) 350–360
2. Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012