Ponencia presentada por el Dr. José Manuel García Pinilla en el directo ‘Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca’, realizado en la Casa del Corazón el 7 de octubre de 2019

1. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
EL ENSAYO CLÍNICO DAPA-HF: Dapagliflozin And
Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure Trial
JOSÉ MANUEL GARCÍA PINILLA
UNIDAD DE IC Y CARDIOPATÍAS FAMILIARES. AGC DE CARDIOLOGIA Y
CIRUGÍA CARDIOVASCULAR
H. CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA
MÁLAGA

2. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Registro Nacional Sueco de Diabetes
n=271.174
con diabetes tipo 2
n=1.355.870
Controles por edad, sexo y país
Duración media del seguimiento = 5,7 años
Objetivo del estudio: Analizar la relación entre el riesgo de mortalidad, IAM, Ictus y
hospitalización por IC y la existencia de entre uno y 5 de estos factores:
HbA1c
Normalmente ≤7
1
Presión arterial
Normalmente <130/80 mmHg
2
Colesterol
c-LDL <2.0 mmol/L o
>50% de reducción si lo indica el
tratamiento
3
Albuminuria
4
Dejar de fumar
5
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018;379:633-644.

3. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Riesgo de mortalidad en relación al rango de factores de riesgo
Los pacientes DM2 con los 5 FR controlados no mostraron un mayor riesgo de
mortalidad, IAM o ictus comparado con la población general
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018;379:633-644.

4. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
On average, the patients with T2D had a 45% increase in the risk of hHF, despite
other major risk factors in guideline recommended range or absent
Risk of event in patients with T2D and no risk factors
out of target range compared to patients without diabetes
0 1 2
Death
MI
hHF
Stroke
HR (95% CI)
1.06 (1.00, 1.12)
0.84 (0.75, 0.93)
0.95 (0.84, 1.07)
1.45 (1.34, 1.57)
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018;379:633-644.

5. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Incidenciaacumuladaen1año%
Mortalidad total Mortalidad
cardiovascular
Hospitalización
por IC
Pronóstico de la insuficiencia cardiaca en diabéticos
Dauriz M et al. Diabetes Care 2017;40:671-8
ESC-HFA Heart Failure
DIABETICOS

6. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Abdul-Ghani MA et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309(11):F889-900;
Heerspink HJ et al. Circulation. 2016;134(10):752-72;
Sattar N et al. Diabetologia. 2016;59(7):1333-1339.
Vascular
• Ateroesclerosis
coronaria
• Angiogénesis
alterada
• Disfunción
endotelial
Factores de riesgo
agravantes
• Hipertensión
• Obesidad
Central y paracrino
• Disfunción autonómica
• Activación del SNS
• Activación neurohumoral
• Activación cardiorenal
• Resistencia al ANP
Miocárdico
• Glucotoxicidad
• Resistencia a la
insulina
• Lipotoxicidad
• Fibrosis miocárdica
• Energía miocárdica
alterada
Cardiomiopatía diabética

7. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Mecanismo de acción
de los i-SGLT2
Adaptado de Verma S et al. JACC Basic Transl Sci. 2018
Reabsorción normal de
glucosa
Sangre
Célula
tubular
Glucosa
Filtrado
glomerular
Na+ /K+
ATPasa
GlLUT2
Na+
Glucosa
SGLT-2
Asa de
Henle
Segmento
S3 del TCP
Segmento
S2 del TCP
Segmento
S1 del TCP
Arteriola
eferente
Arteriola
aferente
Túbulo
contorneado
distal (TCD)
Túbulo
contorneado
Proximal (TCP)
Capilares
peritubulares
GLOMÉRULO
Conducto
recolector
CÓRTEX
MÉDULA

8. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
SGLT2 inhibitor causes
afferent arteriolar
constriction, decreasing
intraglomerular pressure1
Reduction in preload,
afterload and LV wall
stress improve filling
conditions1,2
Improvement of
myocardial energetics1
CIRCULATION
↓ Intravascular/ECF volume
leads to ↑ hematocrit and
↓ systolic blood pressure1,2
KIDNEY HEART
SGLT2 inhibitor
Improved renal function2
Afterload
1. Verma S et al. JAMA Cardiol. 2017;2:939-940
2. Sattar N et al. Diabetologia. 2016;59:1333-1339.

9. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Verma S, Mc Murray JJV. Diabetologia 2018;61:2108-117

10. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357

11. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
1. Zelniker TA et al. Lancet. 2019;393:31-39
MACEhHF
0 0,5 1 1,5
EMPA-REG
CANVAS
DECLARE
0.65 (0.50, 0.85)
0.71 (0.62, 0.82)
0.64 (0.35, 1.15)
0.64 (0.46, 0.88)
0.68 (0.51, 0.90)
0.78 (0.63, 0.97)
FE Model for ASCVD
Multiple risk factors1
CANVAS
DECLARE
FE Model for MRF 0.64 (0.48, 0.85)
EMPA-REG No MRF patients
0 0,5 1 1,5
EMPA-REG
CANVAS
DECLARE
0.86 (0.74, 0.99)
0.86 (0.80, 0.93)
0.98 (0.74, 1.30)
1.01 (0.86, 1.20)
0.82 (0.72, 0.95)
0.90 (0.79, 1.02)
FE Model for ASCVD
Multiple risk factors1
CANVAS
DECLARE
FE Model for MRF 1.00 (0.87, 1.16)
EMPA-REG No MRF patients
Established ASCVD1
HR (95% CI) HR (95% CI)Established ASCVD1
Favors placeboFavors treatment
Favors placeboFavors treatment

12. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

13. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
>18 years con IC dx al menos 2 meses antes
GF II-IV
FEVI ≤40% (últimos 12 meses)
OpT + dispositivos (4 sem)
NT-proBNP
≥600 pg/mL
≥400 pg/mL en caso de hospitalización por IC en los
últimos 12 meses
≥900 pg/mL, en caso de FA/flutter auricular.
European Journal of Heart Failure (2019) 21, 665–675

14. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PRINCIPALES
Tratamiento reciente (< 8 sem) o intolerancia a i-SGLT2
DM tipo 1
HipoTA sintomática o <95 mm Hg
Descompensación reciente IC (<4 sem)
Otros eventos o procedimientos cardiovasculares recientes o
planificados (<12 sem)
eGFR<30 mL/min/1.73 m2 o rápido deterioro de la función renal
Limitación esperanza de vida
European Journal of Heart Failure (2019) 21, 665–675

15. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO
Los pacientes DM-2 (al menos 30% según caping)
continuaron tomando su tratamiento antidiabético pero se
podía ajustar según pauta habitual
La dosis de insulina o sulfonilureas se podía reducir para
minimizar el riesgo de hipoglucemias (HbA1C basal <7%)
European Journal of Heart Failure (2019) 21, 665–675

16. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
DISCONTINUACIÓN DE TRATAMIENTO
Embarazo o cetoacidosis
DISMINUCIÓN DE DOSIS O DISCONTINUACIÓN TRANSITORIA
Reducción aguda de eGFR
Depleción aguda de volumen
Hipotensión
Gastroenteritis, Hemorragia gastrointestinal, Cirugía mayor…
Considerar Reducción de dosis diurética

17. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Secondary Endpoints
• Time to first occurrence of either of the components of the composite:
CV death or hHF
• Total number of (first and recurrent) hHF and CV death
• Change from baseline measured at 8 months in the total symptom
score of the KCCQ
• Time to first occurrence of any of the components of the composite:
≥50% sustained decline in eGFR
reaching ESRD
Renal death
• Time to death from any cause
Primary Endpoint
•Time to first occurrence of
any of the components of the
composite: CV death or hHF
or an urgent HF visit

18. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Placebo
+ standard of care
Dapagliflozin 10 mg
+ standard of care
1:1
Double-blind
4744 patients
• ≥18 years of age
• With or without T2D
• Diagnosis of symptomatic HFrEF (NYHA
class II-IV) for ≥ 2 months
• LVEF ≤40% within last 12 months
• Elevated NT-proBNP
• eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2
• Stable SoC HFrEF treatment
Visit 1 (enrollment)
Day -14
Visit 2 (randomization)
Day 0
Visit 6, etc.
Every 120 days
Visit 5
Day 120
Visit 3
Day 14
Visit 4
Day 60
Target primary endpoint events: 844
(tasa de eventos estimada según
PARADIGM-HF)
Median follow-up: 18.2 months
Completion: July 2019
European Journal of Heart Failure (2019) 21, 665–675
NT-proBNP
>600 pg/mL
>400 pg/mL
>900 pg/mL
PRIMERA RANDOMIZACIÓN 15 FEB 2017
RANDOMIZACIÓN COMPLETA 17 AGO 2018

19. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

20. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
OBJETIVOS SECUNDARIOS

21. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
2
1
2125961101143819242082216822642371Placebo
2106131147156320072153222323062373DAPA
30
25
20
15
10
5
0
242115 18129630
No. at Risk Months from Randomization
CumulativePercentage(%)
35
DAPA
Placebo
HR 0.75 (0.65, 0.85)
p=0.00002
25% RRR
Secondary Endpoint: CV Death or HF Hospitalization
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.

22. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC

23. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC

24. Nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca #nuevaeraIC
Treatment Change Difference
DAPA +6.1 ± 18.6 2.8 points (95% CI 1.6, 4.0)
p<0.001†
Placebo +3.3 ± 19.2
Total Symptom Score (TSS):
Change from baseline to 8 months*
Total Symptom Score:
Proportion with ≥5 point change from baseline to 8 months‡
Treatment Dapagliflozin Placebo Odds ratio (95% CI)
≥5 point improvement 58% 51%
1.15 (1.08, 1.23)
p<0.001
≥5 point deterioration 25% 33%
0.84 (0.78, 0.90)
p<0.001
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
Secondary Endpoint:
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)