Nueva diana hipolipemiante: terapia anti-PCSK9 02/06/2016 18:30h Casa del Corazón, Madrid http://antipcsk9.secardiologia.es #antiPCSK9 La reducción del riesgo cardiovascular con inhibidores de PCSK9 Dr. José Tuñón Fernández, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid)

1. José Tuñón
Fundación Jiménez Díaz
Universidad Autónoma de Madrid
Madrid
La reducción del riesgo cardiovascular
con inhibidores de PCSK9

2. CVOT for PCSK9 inhibitorsFOURIER - Evolocumab -
AMGEN
SPIRE I / II - Bococizumab
PFIZER
ODYSSEY OUTCOMES-Alirocumab
SANOFI/REGENERON
Timelines
Start: Jan 2013
End: Feb 2018
• Start: October 2013
• End: August 2017
• Start: October 2012
• End: March 2018
Patients type included
History of clinically evident
cardiovascular disease (MI,
stroke, symptomatic PAD) at high
risk for a recurrent event
High risk subjects of a CV event receiving background
lipid lowering therapy
ACS within the last 4 to 52 weeks
Lipid parameters at entry (mg/dL)
LDL-C ≥70 or
non-HDL ≥100
SPIRE I:
LDL-C ≥ 70 and <100 or
non-HDL-C > 100 and < 130
SPIRE II:
LDL-C ≥ 100 mg/dL or
non-HDL-C ≥ 130 mg/dL
LDL-C ≥ 70 or
non-HDL ≥100 or
ApoB ≥80
Statin/ LMT dose regimen
Atorva 20 to 80 mg (or an
equivalent statin)
Not specified atorva 40-80 mg or rosuva 20-40 mg
Total number of patients
22,500
(including 9000 ≥ 65 y)
SPIRE I: 12,000 SPIRE 2: 6,300 18,000
Primary Endpoint
CV death, MI, hospitalization for
unstable angina, stroke, or
coronary revascularization
• CV death, non fatal MI, non fatal stroke, and
hospitalization for unstable angina needing urgent
revascularization
• CHD death, MI, stroke and Unstable
angina requiring hospitalization
Dosing regimen or doses
140 Q2W (1 ml pen) or 420 QM (3
x 1ml pen or 3.5ml via personal
injector (9’ injection time)
150 mg Q2W 75mg or 150mg Q2W

3. Robinson JG. NEJM 2015
Diseño del estudio ODYSSEY LONG TERM
Objetivo Primario: Cambio en LDL calculado a 24 semanas (ITT)
Objetivos Secundarios:
-% cambio LDL durante el estudio (pacientes tratados)
-Otras lipoproteínas a 12 y 24 s (ITT y pacientes tratados)
Objetivos de Seguridad:
-Eventos Cardiovasculares
-Síntomas, alts. Laboratorio, ECG y signos vitales
Robinson JG et al. NEJM 2015

4. Robinson JG et al.
NEJM 2015
ODYSSEY LONG TERM

5. Odyssey LONG-
TERM
Eventos Adversos
Robinson JG et al. NEJM 2015
No diferencias:
-CK
-ASAT
-ALAT
ODYSSEY LONG TERM

6. Estudio OSLER
Sabatine MS et al. NEJM 2015
Muerte, IAM, revascularización, ang inestable, ictus, AIT o IC
Evolocumab 140 mg/2 sem o 420 mg/mes
4.465 pacientes de 12 estudios fase 2 o 3
-Hipercolesterolemia Familiar
-Alto Riesgo CV
-Intolerantes a estatinas
-Japoneses
Tratamiento estándar: No placebo
Abierto

7. Anti-PCSK9: Un Metaanálisis
Navarese EP et al. Ann Intern Med 2015:163:40-51
-24 Ensayos Clínicos Randomizados
-10.159 pacientes
Mortalidad total
Infarto de miocardio y Angina Inestable

8. Anti-PCSK9: Un Metaanálisis
Navarese EP et al. Ann Intern Med
2015:163:40-51
Eventos Adversos serios
Aumento de niveles de CPK

9. Reducción de eventos en pacientes del programa alirocumab
ACC 2016, Chicago
4.974 ptes de 10 ensayos Fase III Odyssey
Tratados con ALI, EZT o placebo
Objetivo
Muerte coronaria
IAM no fatal
Ictus isquémico
Angina requiriendo hospitalización
HR 0.71 (95% CI: 0.57-0.89) per
additional 50% reduction in LDL-C,
p=0.003
Event Rate
95% CI
95% CI
Percentage reduction in average LDL-C during the treatment period
AdjudicatedrateofMACE(per100patients/years)

10. ¿Puede haber efectos adversos al bajar
más el LDL?

11. Nuestro colesterol frente a otras razas y especies
J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146
¿Son seguros los niveles muy bajos de LDL?

12. ¿Son seguros los niveles muy bajos de LDL?
Datos del estudio PROVE-IT
Wiviott S et al; JACC 2005;46:1411-6

13. ¿Es seguro bajar mucho el LDL con antiPCSK9?
Análisis de 14 ensayos clínicos de alirocumab

14. Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology; March 14-16, 2015; San Diego, CA. Abstract 1164M-05.
Eventos Adversos de especial interés (I)

15. 64th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology; March 14-16, 2015; San Diego, CA. Abstract 1164M-05.
Eventos Adversos de especial interés (II)

16. ¿Trataremos a muchos pacientes con los
anti-PCSK9?

17. No siempre se alcanza el objetivo con
estatinas
Wiviott et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-16)
Datos de pacientes con Atv 80 en el estudio PROVE-IT
37,1%62,9%
LDL≥70 mg/dlLDL<70 mg/dl

18. No todos los ptes. toleran estatinas
Wiviott et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-16
104 weeks of treatment with either atorvastatin 80 mg daily or rosuvastatin 40 mg daily
Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of
Rosuvastatin versus Atorvastatin (SATURN)

19. Niveles de LDL en pacientes coronarios
Estudio EUROASPIRE
EUROASPIRE IV; Eur J Prev Cardiol 2016;23:636-48
≈ 70 mg/dl
≈ 100 mg/dl
Hombres Mujeres
≈ 70 mg/dl
≈ 100 mg/dl

20. Niveles de LDL a los seis meses tras SCA
Estudios BACS-BAMI
Estudio BACS-BAMI. Datos 2006-2011. Centros: Fundación Jiménez Díaz, Fuenlabrada, Alcorcón, y Móstoles
≤50 51-70 71-100 101-130 131-160 161-190 >190
N=706
6,1%
26,8%
46,9%
15,9%
2,8%
1,1% 0,4%

21. Conclusiones
• Los anti-PSCK9, incluso añadidos a estatinas, bajan el c-LDL (>50%) c-
no HDL, Lp(a) y triglicéridos, mientras que aumentan HDL y Apo A1.
• En estudios con pequeño tamaño muestral, alirocumab y evolocumab
disminuyen la incidencia de eventos CV.
• Los anti-PCSK9 se comportan como fármacos seguros incluso si el
LDL baja de 25 mg/dl.
• Aproximadamente en 2017, tendremos datos de uno o más de los tres
grandes ensayos clínicos en marcha que confirmarán si estos
fármacos reducen la incidencia de eventos CV.