differentiated thyroid carcinoma treatment review

1. Tratamento de Carcinoma
Diferenciado de Tiróide
Desafios atuais
Carlos Frederico Pinto
Instituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraíba

2. Carcinoma Tiroideano
papilar
folicular
medular
anaplásico
linfoma

4. Tipos histológicos
Célula •Papilar Carcinoma
Carcinoma
Folicular •Folicular pouco
anaplásico
da Tireóide •Hurthle Diferenciado
Célula Carcinoma Medular
C da Tireóide

5. CÂNCER DE TIREÓIDE : TNM
TNM (UICC)
Pós- Papilar/Folicular Medular Anaplásico
operat
Estágio <45 anos ≥45 anos Qualquer Qualquer
Idade Idade
I M0 T1 T1 -
II M1 T2 T2 -
III - T3 T3 -
T1-3 N1a T1-3 N1a
IV - T1-3 N1b T1-3 N1b Qualquer
T4 T4
M1 M1

6. Estagiamento e Prognóstico
Sistema prognóstico
AGES e AMES
A Age of patient
G Tumour Grade
M Distant metastasis
E Extent of tumour
S Size of tumour

7. Prognóstico
Dois grupos distintos de prognóstico:
Grupo de baixo risco; homem com 40 anos ou
menos, mulher com 50 anos ou menos, sem
doença a distância (osso ou pulmão).
Pacientes mais velhos com carcinoma
papilar/folicular intratiroideano, , com invasão
capsular mínima e tumor com menos de 5 cm.
Grupo de alto risco; todos com doença
metastática
Todos pacientes mais velhos com carcinoma
papilar/folicular extratiroideano e tumores > 5
cm independente da extensão da doença.

8. Estratificação de Risco
Baixo Intermediário Alto
Idade <45 a > 45a
Sexo Mulher Homem
Tamanho <4 cm Mix >4 cm
Extensão Intraglandular Extragland
Grau Baixo Alto
Meta dist Ausente presente

9. Estratificação de Risco MSKCC
Baixo Intermediário alto
% tratado 40 38 22
% morte <1 15 54

10. Estratificação de Risco
Baixo Intermediário Alto
Idade <45 a > 45a
Sexo Mulher Homem
Tamanho <4 cm Mix >4 cm
Extensão Intraglandular Extragland
Grau Baixo Alto
Meta dist Ausente presente
Bem diferenciado Pouco diferenciado
TG controlada TG mal controlada
Concentra Iodo bem Concentra Iodo Mal
Recidiva ganglionar Recidiva Distante

11. Supressão de TSH em pacientes com
Câncer de Tireóide
TSH IDEAL
Baixo ou Suprimido mas Normal baixo
indetectável detectável
TSH <0,1 0,1 a 0,4 0,5 a 1
(mlU/L)
Pacientes Persistente ou Maior parte Pacientes de
doença recorrente dos pacientes risco muito
Paciente de alto sem evidência baixo
risco de doença Sobreviventes
de longo
termo

12. Controvérsias Atuais
Manejo de TG e RAI Conflitantes

13. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1
03/1999
Tiroidectomia total e esv. Funcional:
Carcinoma papilífero Lfn+
Scan(4/99): captação em pulmões, mediastino,
cervicais (vários), bacia(?)
Supressão adjuvante T4
04/1999
RAI 150mCi
10/1999
RAI diag: captação em axilas, pulmões e cervicais
10/1999
RAI 150 mCi

14. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1
10/2000
TC com nódulos
03/2005
RAI diag: captação cervical anterior 0,3%
TC estável se comparada com exame de 2000
TG:69,7
05/2005
FDG-PET: múltiplos micronódulos disseminados em pulmão,
SEM CAPTAÇÃO ANÔMALA
07/2005 12/2005 03/2006 09/2006
TG 67,8 TG 43,3 TG 44,9 TG 66,9

15. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 3
02/2006
Octreoscan: captação em região cervical e mediastino
02/2007
TC Tórax estável
TG 53,1
02/2007 09/2007 01/2008 03/2008
TG 53,1 TG 47,99 TG 44,85 TG 133,0
04/2008
TC TÓRAX INALTERADA
AGUARDA FDG-PET

16. Tg estimulada pelo TSH é mais
sensível que cintigrafia de iodo
256 pcts, tiroidectomia + RAI
Todos com Tg suprimida < 1
Scan:
Sem captação 93%
Leito apenas 7%
Tiroglobulina TSH estimulada
Não detectável 82%
Detectável 18%
1-10 12%
>10 6%
Cailleux et al, 2000

17. Tireoglobulina TSH estimulada é mais
sensível que TSH suprimido

20. Risco & Seguimento
Baixo Intermediário Alto
Idade <45 a > 45a
Sexo Mulher Homem
Tamanho <4 cm Mix >4 cm
Extensão Intraglandular Extragland
Grau Baixo Alto
Meta dist Ausente presente
US CERVICAL US CERVICAL
TG
TG TC Tórax / RAI
PET-CT

21. Razões para RAI e TG Conflitantes
TG falso positivo e
RAI negativo
TG ab
Tecido benigno (contendo tiroidite) em tecido
tiroideano residual ou tecido não tiroideano
produzindo Tg
TG positivo e RAI falso negativo
Captura de iodo deficiente:
mutação de NIS, TPO e pendrina
Dediferenciação do tumor, produz Tg mas não
capta iodo
Metástases dispersas muito pequenas Preparo
inadequado antes do RAI diagnóstico:
Contaminação da dieta
Elevação do TSH insuficiente

22. Fatourechi : RAI Terapêutico empírico
em paciente RAI negativo
24 pacientes com
doença RAI negativo
mensurável,
previamente tratados
com RAI;
Apenas 2/24 captaram
dose terapêutica;
Sem benefício avaliável
para esse grupo de
pacientes com doença
mensurável.

23. Benefício da RAI empírica
RAI Seguimento
Pacientes 42 28
Scan+ 71% -
Fup mediano 6,7 anos 7 anos
TG - 29% 68%
Mortes 1 0
Progressão 0 3
Pacini, et al , 2001

24. Qual o resultado para o paciente com
TG+ e scan negativo?
Invasão de tecido mole prognóstico
apenas para TG+ e Scan- em 1 ano
42 pac: supressão do TSH apenas
Fup mediano de 6 anos
TG mediana cai de 9,3 para 1,6 em 1
ano
Remissão completa em 74%
Scan negativo
Tg estimulada < 2
Sem doença palpável ou radiológica

25. Prognóstico ruim para metástases RAI
negativas em doença diferenciada
Grupo 1: <40 anos,
metástases
micronodulares
(RAI + em geral)
Grupo 3: >40 anos,
micronodular ou <40
macronodular
Grupo 2: >40 anos,
macronodular ou
metástases ósseas
(RAI – em geral)
Durante et al 2006

26. ATA Guidelines
R62. para muitos pacientes, a doença
metastática é lentamente progressiva e
pode ser seguida conservadoramente com
supressão do TSH com mínima evidência
de progressão sintomática ou
radiológica... Considerar referir para
estudo clínico.
Cooper 2006

27. ATA Guideline
R78. Terapia empírica com iodo
radioativo (100-200 mcl) pode ser
considerado em pacientes com Tg
em elevação ou elevada onde o
scan diagnóstico não revelou um
potencial foco de tumor.
Cooper 2006

28. Doença Iodo Refratária
25-50% dos tumores mestastáticos
perdem habilidade de concentrar
iodo
Correlaciona-se inversamente com
a avidez ao PET-CT

29. Caso 1: MIPS, 52 anos
11/2003
Tiroidectomia total + esv func: carcinoma papilífero
GII, 3 lnf +
RAI 100mCi, captação 0,8%
Supressão TSH c/ T4
03/2008
TC multislice tórax: nódulo pulmonar e lesão em T10
Tg= 63,0; Ab negativos
Não testado com TSH estimulado
05/2008
FDG-PET captação em:
linfonodos cervicais (SUV 2,9)
Mediastinais (SUV 4,7)
Paratraqueal (SUV 3,6)
08/2008
Cirurgia mediastinal e cervical

32. PET-CT X RAI & Metástases
Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

33. FDG X Estágio Clínico
Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

36. Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.)1
10/2002
Tiroidectomia total + esv funcional
Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+
Supressão adjuvante T4
11/2002
RAI 100mCi com captação residual 1,7%
cervical anterior
06/2005
RAI Captação cervical anterior 1,5%
03/2006
RAI sem captação

37. Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.) 2
06/2008
TG 121,0 estimulada
TSH 182,2
Ac anti TG <20
06/2008
RAI com estímulo de TSH endógeno negativa
08/2008
FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas
anômalas
FDG-PET com estímulo de TSH(??)

38. GENES E
EXPRESSÃO GÊNICA

39. Transporte iônico pela
Célula Folicular Tiroidiana
ClO4-, SCN-
Sangue
I-
I- organificação Colóide
NaI symporter (NIS) Propiltiouracil (PTU)
bloqueia a iodinação
Peroxidase tirodiana (TPO) da tiroglobulina

40. Retinóides
Rediferenciação do receptor NIS
13-cis RA 1,0 mg/kg x 3m em 25
pacientes
TPT(40%); TFT (52%), TCH(8%)
68% com metástase distante
Aumentou captação em 8%
Aumentou Tg em 12%
Toxicidade G I/II: 70%

41. Ácido Retinóico e Célula Folicular
Tiroideana

42. Estudos Clínicos AR

43. Subtipos Moleculares
B-RAF V600E 40% dos TPT
RET/PTC 25% dos TPT
RAS 20% dos TFT
PAX8-PPARy 45% dos TFT
RET 100% dos TMT here
40% dos TMT esp
p53 Anaplásicos

44. Genótipo-Fenótipo em Tumor Papilar
RET/PTC1 TPT clássico
progressão rara p/ CIT
RET/PTC3 Variante sólida do TPT
RAS Variante folicular do TPT
Propensão meta pulmonar
Diss. Linfática infrequente
BRAF Var. clássica/colunarTPT
Apresentação avançada
Mais invasivo
Alto risco de progressão p/
t. indiferenciado

45. PapT TPD TAT
RET-TRK NRAS-HRAS NRAS-HRAS
NRAS-HRAS BRAF BRAF
BRAF PIK3CA? PIK3CA
PTEN (-/+)
FolT TPD
Germline
NRAS-HRAS NRAS-HRAS
PAX8-PPARy PIK3CA?
% pacts. >80% ~10% 1-5%
Avidez RAI ++++ + -
FDG-PET +/- +++ ++++
Sobrevida Normal 3,5 anos 6-8 meses

46. VEGF e Câncer de Tireóide
Expressão de VEGF está associado a tumor
primário grande, alta taxa de recidiva local e
distante, e SLR menor
VEGF sérico é significativamente maior em
pacientes com doença
recorrente/metastática quando comparado
com SED
MOAb anti-VEGF inibe o crescimento de
tumores papilares e anaplásicos “in vivo”

47. Inibidores de Quinases Relevantes
Para o Carcinoma de Tireóide

48. Terapias Alvo Dirigidas em
Carcinoma de Tireóide

50. Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)

51. Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)

52. Sorafenib resposta (Gupta-Abramson, JCO 2008)

54. Axitinib: resposta após (Cohen, JCO 2008)

55. Axitinib (Cohen, JCO 2008)

56. Axitinib (Cohen, JCO 2008)

63. ( AMG 706 )

64. Condições clínicas pré tratamento
(Sherman, NEJM 2008)

65. Waterfall plot AMG 706
(Sherman, NEJM 2008)

73. IMPRESSÕES
Controvérsias pendentes sobre o impacto do
RAI (diag. e terap.)!?!?!
Relevante papel para a FDG-PET !!!
Novos agentes em franca expansão para os
poucos pacientes com evidente progressão:
Axitinib
Sorafenib (NEXAVAR®)
Motesanib - AMG 706
Lenalidomida (REVLIMID®)

74. Carlos F. Pinto
carlosfpinto@hotmail.com

75. Slides adicionais

76. Estratégia de Tratamento Inicial
Diagnóstico de Câncer de Tireóide
CIRURGIA
Lobectomia Tiroidectomia
Istmusectomia Total
Ablação RAI

77. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Cirurgia
DLN
Procedimento
1. T > 15 mm: DLN central “en bloc”
2. Limited LN + (extra thyroid) or palpable LN:
functional Cx/M LND (unilateral)
3. Extensive LN + (extra thyroid): radical Cx/M
LND
(unilateral or bilateral, ± thymectomy)

78. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
1. Supressão do TSH
T4 reiniciado após ablação com RAI
150-200 mcg/dia (2mcg/kg)
níveis séricos (a) HR: < 0.1 µIU/mL
(b) LR: 0.1 – 0.4µIU/mL
Sem benefício comprovado de sobrevida

79. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
2. RAI
i. Ablação com RAI
Para todos pacientes após TT/NTT, exceto
a) jovem, mulher com primário oculto <
15 mm
b) Tiroidectomia parcial

80. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
2. RAI
i. Ablação com RAI
Rationale
a) Ablação de tecido tiroideano residual e
carcinoma adjacente microscópico
b) Ensaio de TG mais específico
c) ↓ 2’ CA
d) ↑ TSH aumenta captação do RAI
e) Scans com Radioisótopos mais sensíveis para
tumores

81. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
2. RAI
i. Ablação com RAI
Contra indicações
a) Recusa
b) Performance clínica ruim
c) Paciente não cooperativo
d) Incontinência urinária intratável
e) Gravidez

82. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
2. RAI
i. Ablação com RAI
Preparação
1) 6/52 dias de pós operatório
2) TG antes do RAI
3) Dieta livre de iodo por 2/52 dias
4) Teste de gravidez e anticoncepcionais
5) Sem reposição de T3/4

83. CANCER DE TIREÓIDE
carcinoma bem diferenciado da tireóide
Tratamento
Terapia Adjuvante
2. RAI
i. Ablação com RAI
Procedimento
1) 75-150 mCi (2,775-5,550 MBq) – controversial
2) Admissão por 1-2 dias (físico confere)
3) Cateter urinário se mulher (dose ovariana – 0.3
cGy/mCi)
4) NSAID/paracetamol ou esteróides para dor
5) Precauções pós-operatórias(em casa/hospital)