ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN EL AGUA

1. ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN EL AGUA DE BEBIDA.
INTERACCIONES Y REACTIVIDAD
El agua de bebida es la vía de administración principal de medicamentos en
tratamientos masivos para aves y cerdos. Por ello, será fundamental conocer el
comportamiento y la estabilidad de un medicamento en este medio, en las
condiciones de uso, es decir, durante el tiempo en que el agua medicada está a
disposición de los animales para ser consumida.
Bioseguridad
Por Joan Freixes, CENAVISA, S.L.
Las etapas del ciclo de vida de un medicamento van desde su elaboración hasta
la administración final a los animales. Precisamente, es esta última etapa uno de
los puntos críticos del ciclo puede condicionar el éxito o el fracaso de un
tratamiento terapéutico.
El agua es capaz de solventar sustancias iónicas como las sales o moléculas
como la glucosa a través de puentes de hidrógeno
Químicamente la molécula de agua es muy sencilla. Está constituida por dos
átomos de hidrógeno y uno de oxígeno, dispuestos espacialmente como un
dipolo, es decir, con la carga eléctrica repartida asimétricamente. Esta propiedad
es la responsable del poder disolvente del agua, capaz de solventar sustancias
iónicas como las sales, por interacciones de tipo electrostático, o moléculas
como la glucosa, por ejemplo, a través de puentes de hidrógeno.
-Antes de analizar las posibles causas que influyen en la estabilidad de un
medicamento en el agua de bebida, conviene tener en cuenta una serie
de consideraciones:
Cuando el medicamento se administra en el agua a través de un dosificador,
el recipiente de la solución madre o concentrándose comporta como un reactor
químico, donde pueden tener lugar distintos procesos químicos

2. FIGURA 2. DOSIFICADOR DE AGUA
Supongamos que un fármaco A, ingrediente activo de un medicamento, se
transforma en el agua en un producto de degradación B. La velocidad de
transformación se rige a través de las leyes de la cinética química. Para un
proceso de primer orden se cumple la fórmula de la figura 3. La velocidad de
descomposición del fármaco A es proporcional a su concentración molar (moles
de fármaco/L). Ello quiere decir que, a igualdad de concentración, la velocidad
de degradaciónde un fármaco en un recipiente intermedio de 20 L será 50 veces
más rápida que en un tanque de 1.000 L.

3. FIGURA 3. LEYES DE LA CINÉTICA QUÍMICA
Un fármaco puede degradarse en el agua sin que se altere el aspecto físico de
la disolución. Los cambios de coloración y la aparición de turbidez y precipitados
no son los únicos indicadores de la inestabilidad de un medicamento.
“La velocidad de degradación de un fármaco será 50 veces más rápida en un
recipiente de 20l que en un tanque de 1.000l”
En ocasiones se atribuye el fracaso de un tratamiento terapéutico a la falta de
eficacia de los medicamentos. Sin embargo, si analizamos las posibles causas
que afectan su estabilidad en el agua, nos daremos cuenta de los múltiples
factores que pueden alterar un medicamento y que pueden ser la causa de la
escasa respuesta terapéutica. Cuando un medicamento está disuelto en el agua,
las moléculas de los fármacos que lo componen son susceptibles de
interaccionar con los elementos ambientales, que provocan un bombardeo
constante que altera su estructura química, como resultado de diferentes
reacciones de transformación.
Hidrólisis: reacción con el agua
Oxidación: reacción con el oxígeno atmosférico
Fotólisis. Fragmentación o transformación de una molécula por absorción de
energía radiante
Isomerización (epidermización): formación de isómeros ópticos menos activos
Formación de complejos de coordinación con iones Ca2+ y Mg2+
Polimerización: reacción de una molécula con sus productos de degradación
primarios

4. FIGURA 4. ACCIÓN DE LOS AGENTES AMBIENTALES SOBRE LOS
FÁRMACOS DISUELTOS.
Factores que pueden alterar la estabilidad de un medicamento en el agua
Dureza total (contenido por litro de iones Ca2+ y Mg2+)
Algunos fármacos reaccionan con estos iones para formar complejos de
coordinación insolubles. A continuación se describen distintos ejemplos.
-El enrofloxacino es una fluoroquinolona ampliamente utilizada en
avicultura. Disuelto en aguas muy duras, interacciona con los iones divalentes
Ca2+ y Mg2+ formando complejos de coordinación insolubles, por cesión de
pares de electrones de los átomos de oxígeno de los grupos carboxilo del
enrofloxacino a orbitales d vacíos del ion Ca2+.
-Dr. SUMANO comprobó cómo disminuía la absorción del enrofloxacino
administrado a pollos por vía oral en el agua de bebidaa medida que aumentaba
la dureza total del agua. Se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en la concentración sérica máxima (Csmax), en el área bajo la
curva (AUC) y en la semivida de eliminación, con valores de 3.51 µg/ml, 26.21 y
0.072, respectivamente, en aguas blandas (16.5 ppm CaCO3) y 2.22 µg/ml,
13.58 y 0.069 en aguas duras (195 ppm CaCO3). La biodisponibilidad del
fármaco enrofloxacino se redujo drásticamente en aguas duras un 50%.
IMAGEN 1.- VISTA DEL COMPLEJO DE
COORDINACIÓN ENROFLOXACINO-CA PREPARADO EN EL
LABORATORIO
-La Doxiciclina, como el resto de las tetraciclinas (oxitetraciclina, tetraciclina y
clortetraciclina) de su grupo, posee una estructura química plana con múltiples
grupos funcionales con átomos de oxígeno, capaces de ceder pares de
electrones a los orbitales d vacíos de los iones Ca2+ y Mg2+, formando
complejos de coordinación insolubles en agua.
Estos inconvenientes pueden corregirse adicionando al depósito del dosificador
que contiene el concentrado una cantidad de ácido cítrico
La formación de estos complejos de coordinación es un proceso reversible y de
acuerdo con la ley de equilibrios químicos, como la constante de estabilidad de
formación de complejos de calcio del ácido cítrico es 4.68 y es superior a la del
enrofloxacino y la Doxiciclina, el equilibrio se desplazará de forma que el ácido

5. cítrico se combine con los iones Ca2+ y Mg2+ del agua formando los respectivos
complejos de coordinación, y liberando el enrofloxacino y la Doxiciclina,
estabilizando la solución acuosa.
PH
El pH puede inducir, por catálisis ácida o básica, la hidrólisis de algunos
fármacos. Las aguas duras tienen un pH en un intervalo de 7.5 – 8.2.
-La amoxicilina, en solución acuosa, presenta dos posibles mecanismos de
degradación, ambos inducidos por catálisis básica y cuyo factor limitante es su
concentración en agua. El intervalo de pH de mayor estabilidad de la amoxicilina
es de 5.8 – 6.5.
En aguas muy duras será muy conveniente acidificar la solución con amoxicilina
para ajustar la disolución en esta franja de pH.
TEMPERATURA
Acelera los procesos de degradación de los fármacos. Cada 10º C de aumento
de temperatura duplica la velocidad de reacción. En verano, con el aumento de
la temperatura, los fármacos se alteran más rápidamente.
OXÍGENO ATMOSFÉRICO
Puede reaccionar con un determinado fármaco provocando su oxidación. Los
procesos de oxidación son catalizados por la luz, los metales pesados y el calor.
INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS
La mezcla de dos o más medicamentos puede provocar una alteración de su
estabilidad. Medicamentos con distintas características ácidas y básicas,
presentan incompatibilidades cuando se mezclan en el agua. Un ejemplo que
ilustra lo dicho es la abundante precipitación que se produce cuando se mezclan
una solución de enrofloxacino con una solución de Doxiciclina hiclato.
Interacciones con agentes potabilizadores del agua (cloro gas, hipocloritos,
peróxidos)
Es muy importante controlar la calidad bacteriológica de las aguas en la sanidad
de los animales, puesto que constituye un factor de desestabilización de algunos
fármacos disueltos en ellas y como causa de la formación de biofilm en las
conducciones y el sistema del agua de las granjas. Preservar la calidad
bacteriológica de las aguas lleva consigo la utilización de agentes
potabilizadores como el cloro gas, los hipocloritos y los peróxidos (peróxido de
hidrógeno). Estas sustancias son agentes oxidantes fuertes, con unos elevados
potenciales oxidación-reducción.
Como ejemplo de desinfectante bactericida hablaremos del cloro y en especial
su forma activa en medio acuosa, el ácido hipocloroso (HClO), que penetra
fácilmente en la célula bacteriana a través de la membrana citoplasmática,
actuando sobre las proteínas y los ácidos nucleicos de los microorganismos,
oxidando los grupos sulfhídrico y atacando los radicales amino.
Las diferentes sustancias presentes en el agua, como la materia orgánica y otros
contaminantes, influyen en la demanda de cloro. Por ello es necesario agregar
suficiente cloro, no solo para destruir los microorganismos, sino también para
compensar el cloro consumido por esas sustancias.

6. “Resulta fácil pensar que si una molécula de cloro es capaz de reaccionar con
un grupo amino de una proteína para formar una cloramina durante la
potabilización del agua, también podrá reaccionar con grupos amino secundarios
y terciarios de algunos fármacos disueltos en ella”
Weinberg ha estudiado la acción del cloro libre en la estabilidad de algunos
fármacos, en concreto con la Doxiciclina y el enrofloxacino y comprobó la
formación de los respectivos derivados clorados de estos antibacterianos. La
lincomicina disuelta en agua forma el derivado sulfóxido en presencia de un
exceso de cloro libre. La sulfametacina se transforma en el derivado 5-
halogenado y la trimetoprima, por su parte, reacciona formando un derivado
triple halogenado.
Como se observa en la Tabla 1 la colistina se produce una pérdida del 33% y
con el enrofloxacino un 10%. En el resto de los antibacterianos la interacción es
menos importante Si expresamos la dosisterapéutica de algunos antibacterianos
en lugar de mg/L en concentración milimolar (mmol/L) y consideramos que todo
el cloro residual de 1 ppm, equivalente a 0.014 mmol/L reacciona completamente
con ellos, observamos los mmoles de fármaco que reaccionan por mmol de cloro.
Tabla 1.- Dosis terapéutica de algunos antibacterianos considerando el cloro
residual de 1ppm.
Hay que tener en cuenta que cada potabilizador interaccionará con los fármacos
a través de mecanismos distintos y que la velocidad de esta reacción dependerá
de varios factores, como la concentración de las sustancias reactivas, el pH, la
temperatura, etc.
Al hacer un tratamiento terapéutico en el agua de bebida, se tendría que eliminar
únicamente la carga bacteriana, sin añadir potabilizador en exceso que pudiese
originar la interacción con el medicamento.
INTERACCIONES CON ACIDIFICANTES
El pH ácido provocado por los acidificantes, puede inducir, por catálisis ácida, la
degradación de algunos fármacos.
-PAESEN comprobó que en medio ácidola tilosina A, que es el factor mayoritario
de la tilosina, se descompone en tilosina B y en medio neutro y alcalino se
descompone en el aldol de la tilosina A.

7. RADIACIÓN LUMÍNICA
Cuando a una solución de Doxiciclina le da la luz, con el tiempo toma un color
rojizo característico debido a la formación de una quinona. Radiación lumínica:
cataliza determinados procesos de oxidación de fármacos.
MICROORGANISMOS
Un agua sanitariamente no potable puede ser la causa de procesos infecciosos
en los animales y el origen de la formación de biofilm en las conducciones.
Desde otro punto de vista, algunos microorganismos producen enzimas (β-
lactamasas) que son capaces de inactivar un fármaco.
CONCLUSIONES
Poder garantizar la estabilidad de un fármaco disuelto en el agua de
administración a los animales no resulta fácil debido a los múltiples factores que
la pueden alterar, como ya se ha visto anteriormente. En estas condiciones, no
se puede asegurar que se alcancen los niveles terapéuticos necesarios de
fármaco para sanar a los animales y como resultado, se achaque la falta de
eficacia del medicamento a su calidad.
Es muy importante que el ganadero o el avicultor conozca las características del
agua de su explotación: la dureza, el pH, su calidad bacteriológica. Con este
conocimiento se podrán prever las medidas que se deban tomar para garantizar
la estabilidad del medicamento disuelto en ella.
Como conclusión final, insistir que la correcta administración de un
medicamento, al final, economiza el coste de un tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA
SUMANO, L.H. et al.,Poultry Sciences, 83, 726-781(2004)
YONG CHEN et al., J. Env. Sci., 23(10), 1634-1639(2011)
WEINBERG, H. S. et al., WRRI Project No. 50307, University North Carolina
(2004)
PAESEN, J. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 13, 1153-1159(1995)