Farmacodinamia, Agonistas, Antagonistas, Receptores, Segundos mensajeros https://twitter.com/BryanPriegoP

1. Receptores para
fármacos y
farmacodinámica
Bryan Adrian Priego Parra
Universidad Veracruzana

2. Mecanismos de
acción y señalización
farmacológica
Naturaleza macromolecular de los
receptores farmacológicos.
Relación entre la
concentración del fármaco y
la respuesta.
RECEPTORES Y
FARMACODINAMIA
Clases de receptores y Desarrollo
de fármacos
Relación entre la dosis del
fármaco y la respuesta
clínica

3. Fármacos Receptores
Actúan al
vincularse con
macromoléculas
específicas y
alterando sus
actividades
bioquímicas o
biofísicas
Componente de
una célula o un
organismo que
interactua e inicia la
cadena de
fenómenos
Naturaleza macromolecular de los receptores farmacológicos

4. Receptores
- Receptores determinan las
relaciones entre las dosis o la
concentración del fármaco y
efectos farmacológicos.
Los receptores explican la
selectividad de la acción
farmacológica.
Los receptores median las
acciones de los agonistas y
antagonistas farmacológicos.

5. Fármacos
Agonistas Antagonistas
Activan al receptor para que
emita una señal como resultado
directo de su unión con él.
otros suprimen las señales
basales.
Se unen con receptores pero no
activan la generación de una
señal, interfieren con la
capacidad de un agoniza para
activar al receptor.

6. NATURALEZA
MACROMOLECULAR DE LOS
RECEPTORES.
Antes: La unión farmacológica se
usaba para identificar o purificar
receptores a partir de extractos de
tejidos.
Los receptores se descubren
mediante homología predecible de
la estructura con respecto a otros
receptores ya conocidos, y los
fármacos que se unen con ellos se
desarrollan despues mediante
métodos de detección química.

7. Tipos de Receptores
Enzimas
Pueden inhibirse o
activarse mediante
la union de un
fármaco. (p. ej.
Reducidas de
dihidrofolato, el
receptor para el
fármaco
antineoplásico
metotrexato.
Proteínas
transportadora
s
(p. ej. Na+/K+ -
ATPasa,
receptor de
membrana para
los glucósidos
de la digital con
efecto cardiaco)
Proteínas
Estructurales
(P. ej. Tubulina, el
receptor para la
colquicina, un
fármaco
antiinflamatorio)

8. Relación entre la concentración
del fármaco y la respuesta
Proceso de
transducción que
vincula la ocupación
de un receptor por
un fármaco y la
respuesta
farmacológica.
Acoplamiento
depende en
parte del cambio
inicial en la
conformación
del receptor..
Los efectos
agonistas totales:
Tienen un
acoplamiento más
eficiente con la
ocupación del
receptor que los
efectos de los
agonistas parciales.
Eficiencia
los fenómenos
bioquímicos que
convierten la
ocupación del
receptor en
respuesta
celular.

9. puede inducirse la
respuesta máxima
mediante la
activación de
relativamente pocos
receptores porque la
respuesta iniciada
por un fenómeno
individual de unión
ligando-receptor
persiste mas tiempo
que el fenómeno de
unión mismo
Temporal
Receptores de reserva
La sensibilidad de una célula o tejido a una
concentración particular de agonista depende no
solo de la afinidad del receptor por la unión del
agonistaa, sino también del grado de reserva, es
decir, el numero total de receptores presentes
en comparación con el número que en realidad
se necesita para obtener una respuesta
biológica máxima.
Número:

11. ANTAGONISTAS
competitivos
No competitivos
Evitan que los agonistas
activen los receptores.
Su union no causa efecto
Reversible
s
Irreversibl
es

12. Antagonista
competitivo.
concentraci
ones mas
altas de
agonista
para inhibir
efecto del
antagonista

13. Antagonista
irreversible
reduce el efecto
máximo que
puede alcanzar
el agonista,
aunque no
cambia su
EC50.

14. Importancia para el
médico clínico de la
relación matemática
El grado de
inhibición producida
por un antagonista
competitivo
depende de la
concentración de
antagonista.
La respuesta clínica
a un antagonista
competitivo también
depende
de la concentración
de agonista que
compita por unirse
con los receptores.

15. Enlace covalente con
el receptor
Duracion de accion
independiente
Moduladores
alostericos
Numero de receptores
libres bajo
Antagonistas
irreversibles

16. Agonistas parciales
agonistas parciales agonistas totales.
Como respuesta
farmacológica máxima
que ocurre cuando se
ocupan todos los
receptores

17. MECANISMOS DE
SEÑALIZACIÓN
Y ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
un ligando
liposoluble que
cruza la membrana
y actúa en un
receptor intracelular
Una proteína receptora
transmembranal que
estimula a una proteína
transductora de señal
para unión con GTP
(proteína G) que a su
vez modula la
producción de un
segundo mensajero
intracelular.
una proteína receptora
transmembranal cuya
actividad enzimática
intracelular está
sometida a regulación
alostérica por un ligando
que se une con un sitio
del dominio extracelular
de la proteína;
un conducto iónico
transmembranal
activado por ligando
que se abre o cierra
mediante la unión
de un ligando
un receptor
transmembranal
que se une y
estimula a una
proteína tirosina
cinasa

18. Mecanismos de Señalización
y acción Farmacológica

19. Cruzan la membrana
plasmática y actuan sobre
receptores intracelulares.
Estos receptores con “actividad
en genes” pertenecen a una
familia de proteínas que
evolucionó a partir de un
precursor común.
Un compuesto quimico
liposoluble cruza la membrana
plasmatica y actua sobre un
receptor intracelular (que
puede ser una enzima o un
regulador de la transcripcion
genica).
El mecanismo usado por las
hormonas para regular la
expresión génica tiene dos
consecuencias de importancia
terapéutica:
Todas estas hormonas
producen sus efectos despué
de un periodo de retraso
característico que dura entre
30 min y varias horas, el
tiempo necesario para la
síntesis de proteínas nuevas
Los efectos de estas
sustancias pueden persistir
horas o días después que la
concentración del agonista se
reduzca a cero.
Receptores
intracelulares para
sustancias
liposolubles

20. Este tipo de moléculas receptoras
media los primeros pasos de:
• La señalización de la insulina
• Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF)
• Péptido natriurético auricular (ANP)
• Factor transformador del crecimiento β (TGF-β)
ENZIMAS TRANSMEMBRANAS REGULADAS
POR LIGANDO, INCLUIDAS LAS TIROSINA
CINASAS DEL RECEPTOR.

21. Polipéptidos con un dominio extracelular para
unión con la hormona y un dominio enzimático
citoplásmico (proteína tirosina cinasa, serina
cinasa, o guanilil ciclasa).
Los dos dominios están conectados por un
segmento hidrófobo del polipéptido que cruza la
bicapa lipídica de la membrana plasmática.

22. Unión del
ligando
• Una hormona
polipeptídica
o un factor de
crecimiento.
Cambio en la
conformación
del receptor
Dimerización
• Dos moléculas
receptoras se
unen entre sí.
Se unen los
dominios de
tirosina cinasa
• Se fosforilan entre
sí y a las proteínas
siguientes en la vía
de señalización.
Fosforilación de los
residuos de
tirosina en distintas
proteínas efectoras
de la vía de
señalización
• Permite que un
solo tipo de
receptor module
varios procesos
bioquímicos.*
Mecanismo de
activación del receptor
para EGF.
* La insulina utiliza una sola
clase de receptores para
iniciar el aumento en la
captación de glucosa y
aminoácidos, y para regular el
metabolismo del glucógeno y
triglicéridos.

23. La intensidad y duración de la actividad de EGF,
PDGF y otros agentes, se limitan por un proceso
llamado regulación descendente del receptor.
Unión del
ligando
Endocitosis
acelerada de
los receptores
de la superficie
celular
Degradación
de receptores
y ligandos
unidos
Cuando este proceso ocurre a
una velocidad mayor que la
síntesis de receptores nuevos,
se reduce el número total de
receptores en la superficie
celular (regulación
descendente).
Ejemplo: Tirosina cinasa del
receptor EGF, que se
somete a endocitosis rápida
seguida de proteólisis en los
lisosomas.

24. TGF-β y otros.
• Actúan en otra clase de enzimas receptoras
transmembranales que fosforilan los residuos de
serina y treonina.
ANP (regulador del volumen sanguíneo y
tono vascular).
• Actúa sobre un receptor transmembranal cuyo
dominio intracelular (guanilil ciclasa), genera GMP
cíclico.

25. Proteínas G y
Segundos mensajeros

26. Proteínas G
Muchos ligandos extracelulares actúan
por segundos mensajeros como
cAMP
ion calcio
lasfosfoinositidas
Primero:
Se detecta el ligando
extracelular mediante un
receptor en la superficie
celular.
El receptor desencadena la
activación de una proteína G
Luego, la proteína G activada
cambia la actividad de un
elemento efector
Amplifique la señal transmitida.
Función

27. Proteínas G
La familia de proteínas G
contiene varias
subfamilias
con funciones diversas
Un ligando endógeno
Puede unirse a
receptores con distintos
subgrupos de proteínas
G y estimularlos.

28. Estructura
del receptor
asociado a
proteínas G

29. Los receptores vinculados con proteínas G
GPCR * con siete
dominios transmembrana
(7-TM)
* “receptores acoplados con proteína G”
Familia más grande de receptores
Los receptores:
Aminas adrenérgicas, serotonina,
acetilcolina (los muscarínicos,pero no los
nicotínicos), muchas hormonas peptídicas,
odorantes e incluso los receptores visuales
Los GPCR traducen señales a través de la
membrana plasmática . El ligando agonista
(p. ej., una catecolamina o la acetilcolina)
se une en las regiones y activan la
proteína G apropiada

30. Acción de proteína G

31. Regulación del receptor
Las respuestas mediadas
por proteínas G a los
fármacos y agonistas
hormonales
se atenúan con el
tiempo
Esta
“desensibilización” es
reversible en poco
tiempo
Muchos GPCR se regulan
mediante fosforilación
Los GRK * activados fosforilan
los residuos de serina en el
segmento terminal carboxilo del
receptor
* Receptores de cinasas acoplados a proteínas
Aumenta la afinidad del receptor
por la unión con la arrestina β.
El receptor disminuye la
capacidad
de éste para interactuar con Gs
Este proceso puede
revertirse por las
fosfatasas celulares.

32. Receptores
de
proteínas
G

33. Segundos mensajeros
A. Monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP)
B. Calcio y fosfoinositidas
C. Monofosfato de guanosina
cíclico (cGMP)
Participa en respuestas hormonales
La conservación renal de agua
La homeostasis del calcio
El aumento de la frecuencia y fuerza
contráctil del miocardio.
Regula la síntesis de esteroides
suprarrenales y sexuales
La relajación del músculo liso
Las hormonas
Neurotransmisores
Factores de crecimiento
En la mucosa intestinal y el músculo
liso vascular

34. La estimulación hormonal de la
hidrólisis de fosfoinositida.
Que activan esta vía uniendose con
receptores vinculados con proteínas
G, otros con tirosina cinasas
receptoras.
A. B. Calcio y fosfoinositidas
Segundos mensajeros
La estimulación de una enzima de
membrana
la fosfolipasa C (PLC)
Separa un fosfolípido de la membrana
plasmática, el 4,5-bisfosfato
de fosfatidilinositol (PIP2)
en dos segundos mensajeros:
1-El diacilglicerol (DAG)
2-El 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3 o
InsP3,).

35. A. Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
El cGMP*, tiene funciones de señalización
sólo en unos cuantos tipos celulares.
En la mucosa intestinal y el músculo liso
vascular
Los ligandos detectados estimulan a la
guanilil ciclasa para producir cGMP y éste
estimula una proteína cinasa dependiente
de cGMP.
El aumento de la concentración de cGMP
induce relajación del músculo liso vascular
Por mecanismo mediado por cinasa que
produce desfosforilación de las cadenas
ligeras de miosina
La síntesis de cGMP por
dos mecanismos de
señalización
transmembranal
Segundos mensajeros
El péptido auricular
natriurético, una
hormona peptídica
sanguínea.
Mecanismo para las
respuestas al óxidoNítrico.
Se genera en las células
endoteliales vasculares en
respuesta a los agentes
vasodilatadores naturales
acetilcolina y la histamina

36. Fosforilación
Fosforilación reversible, la cual ejerce dos funciones
principales:
Regulación flexibleAmplificación
La desfosforilación borra
la memoria
Amplifica en
gran medida la
señal
reguladora
inicial
Registro de una
memoria molecular de
que la vía se activó
Las distintas
especificidades de sustrato
de las múltiples proteína
cinasas
Representan puntos de
ramificación en las vías de
señalización
cAMP, Ca2+ u otros segundos mensajeros
pueden usar la presencia o ausencia de
cinasas o sustratos de cinasa particulares
para
producir efectos muy distintos en diversos
tipos celulares.

37. CLASES DE
RECEPTORES Y
DESARROLLO DE
FÁRMACOS

38. CLASESDERECEPTORESY
DESARROLLODEFÁRMACOS Si una serie de agonistas relacionados tiene potencias relativas
idénticas para inducir dos efectos distintos, es probable que ambos
efectos estén mediados por moléculas receptoras parecidas o
idénticas.
Los efectos observados con un fármaco están mediados por
receptores diferentes. Pueden presentar distintos tipos de potencia
entre los agonistas y valores diferente de Ki para cada agonista
competitivo.
En algunos casos, la misma sustancia actúa sobre clases
de receptores con estructuras diferentes del todo.
Cada clase estructural casi siempre incluye muchos
subtipos de receptor, a menudo con señalización o
propiedades reguladoras muy distintas.

39. El principio de selectividad farmacológica puede aplicarse a
receptores con estructura idéntica expresados en distintas
células.
• Ej. Receptores para esteroides como los estrógenos: Distintos
tipos celulares expresan proteínas accesorias diferentes que
interactúan con los receptores para esteroides y cambian los
efectos funcionales de la interacción fármaco-receptor.
El desarrollo de nuevos fármacos no se limita a compuestos
que actúen sobre receptores para señales químicas
extracelulares.
• Se investiga si los elementos de señalización distales a los
receptores pueden servir también como blancos de fármacos
selectivos y útiles.

40. RELACIÓN ENTRE LA
DOSIS DEL FÁRMACO
Y LA RESPUESTA
CLÍNICA

41. DOSIS Y
RESPUESTA EN
PACIENTES
Relaciones
graduadas
dosis-respuesta
Potencia
Eficacia
máxima
Forma de las
curvas dosis-
respuesta
Curvas
cuánticas de
dosis-efecto

42. RELACIONES
GRADUADAS EN
DOSIS-
RESPUESTA
Potencia
Se refiere a la concentración (EC50) o
dosis (ED50) requerida de un fármaco
para producir 50% del efecto máximo
de ese compuesto.
La potencia de un fármaco depende de:
La afinidad (Kd) de los receptores para
unirse con el fármaco, la eficiencia de la
interacción entre fármaco-receptor, y la
respuesta.
La efectividad clínica de un fármaco
no depende de su potencia, sino de su
eficacia máxima.
Puede determinar en gran medida la
dosis administrada del fármaco
elegido.
Eficacia
máxima
Es crucial para tomar
decisiones clínicas cuando
se requiere una respuesta
intensa.
Puede determinarse por el
modo de interacciones del
fármaco con los
receptores.
La eficacia práctica de un
fármaco para alcanzar un
parámetro de valoración
terapéutico puede estar
limitada por la propensión
del compuesto a causar un
efecto tóxico.
El médico debe conocer
la potencia farmacológica
relativa y la eficacia
máxima de los fármacos.

43. FORMA DE
LAS
CURVAS
DOSIS-
RESPUEST
A
Las curvas dosis-
respuesta con pendientes
extremas pueden tener
consecuencias clínicas
importantes si la porción
superior de la curva
representa una extensión
indeseable de la
respuesta.
Las curvas dosis-
respuesta con pendientes
muy marcadas pueden ser
consecuencia de
interacciones cooperativas
de varias acciones
distintas de un fármaco.

44. CURVAS CUÁNTICAS
DE DOSIS-EFECTO
Se determina la dosis necesaria del fármaco para
producir una magnitud específica de efecto en
una gran cantidad de pacientes individuales o
animales de experimentación.
1. El efecto
especificado puede
elegirse con base en
la importancia clínica.
2. Para conservar la
seguridad de los
sujetos
experimentales.
Se grafica la
distribución por
frecuencia acumulativa
de los sujetos con
respuesta contra la
dosis algorítmica.
3. Puede ser un efecto
cuántico inherente.

45. CURVAS CUÁNTICAS
DE DOSIS-
RESPUESTA
Establece una dosis
efectiva media (ED50)
El 50% de los individuos
presenta el efecto
cuántico especificado.
Establece una dosis
tóxica media (TD50)
Dosis requerida para
producir un efecto tóxico
particular en 50% de los
animales.
Si el efecto tóxico es la
muerte del animal,
puede definirse una
dosis letal media (LD50)
Puede obtenerse un índice
valioso de la selectividad
de la acción de un fármaco
mediante la comparación
de sus ED50 para dos
efectos cuánticos distintos
en una población.

46. ÍNDICE
TERAPÉUTICO
Relaciona la dosis de un fármaco requerida
para obtener el efecto deseado y la dosis
que produce el efecto indeseable.
Se define como la proporción entre la TD50
y la ED50 para algún efecto con relevancia
terapéutica.
* El riesgo de toxicidad aceptable en la
clínica depende en buena medida de la
gravedad del trastorno que se trate.

47. Curva graduada/cuántica de dosis-respuesta
• Aportan información sobre la potencia y la selectividad
de los fármacos.
Curva graduada dosis-respuesta
• Indica la eficacia máxima de un fármaco.
Curva cuántica de dosis-efecto
• Indica la variabilidad potencial en la respuesta entre los
individuos.
EN CONCLUSIÓN…

48. Variación en la capacidad
de respuesta farmacológica

49. Farmacos
Diferentes
reacciones
Respuesta
idiosincrática
Diferentes genéticas
del compuesto

50. Variaciones
cuantitativas
Hiporreactivo
o
hiperreactivo
Intensidad de
respuesta de
unas dosis
tolerancia
taquifilaxia

51. Factores, variaciones en la
capacidad de respuesta.
Propensión de un fármaco
a producir tolerancia
Edad, sexo, tamaño
corporal.

52. Alteración de
la
concentración
del fármaco
Velocidad de
absorción de un
fármaco
Distribución por
los
compartimentos
corporales
Eliminación del
fármaco
Modificar la
concentración
del fármaco

53. Diferencias
farmacocineticas
Edad Sexo Peso
Estado
patológico
Función
renal y
hepática

54. Transporte
activo
Familia de
transportadores
de membrana
codificada
Resistencia de
células
tumorales

55. Variación en la
concentración de un ligando
endógeno para el receptor
Propranolol
Antagonista de
adrenorreceptores
beta
Disminuye
frecuencia cardiaca
Pacientes con
catecolaminas
elevadas

56. Alteraciones en el número o
función
de los receptores
Aumento o
disminución de
receptores
hormonas
Hormonas tiroideas
aumentan el
numero de
receptores en el
miocardio
Sensibilidad
cardiaca a
catecolaminas

57. Ligando
agonista
Reducción
de
receptores
tolerancia
Retiro de
fármacos

58. Factores genéticos
Modificación de
numero y función
de receptores
Variante de
adrenorreceptores
alfa

59. Cambios en los componentes de la
respuesta
distal al receptor
Unión fármaco
receptor
célula
Regulación
fisiológica
Sistemas
interrelacionados

60. Características
del paciente
Limitar respuesta
clínica
Gravedad y
mecanismo
fisiopatológico de
la enfermedad

61. Selectividad clínica: efectos
farmacológicos
beneficiosos frente a los tóxicos
Selectividad
Unión de un
compuesto con
diferentes receptores
Efectos beneficiososEfectos toxicos
Efecto secundario

62. Efectos beneficiosos y tóxicos
mediados
por el mismo mecanismo receptor-
efector
Compuesto
• Toxicidad farmacológica
• Extensión de acciones
terapéuticas
Toxicidad
• Puede evitarse con manejo de
dosis
• Medicamentos auxiliares
Farmaco
• Necesidad del beneficio
• Toxicidad inaceptable

63. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados
por receptores idénticos, pero en tejidos
distintos o por vías efectoras diferentes
Menosefectosadversos Dosis mas baja
Medicamentos con
mecanismos diferentes
Distintas partes del
cuerpo

64. Efectos beneficiosos y tóxicos
mediados
por distintos tipos de receptores
fármacos
Efectos
terapéuticos
o toxico
Receptores
para
sustancias
endógenas
Nuevos
fármacos

65. Bibliografía
 Bertrang G. Katzung: “Farmacología Básica y clínica”.
12ª edición. Editorial McGraw-Hill 2013