Este documento describe la enfermedad de Fabry. Se trata de una enfermedad lisosomal causada por la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A. Esto provoca la acumulación de globotriaosilceramida en los tejidos del cuerpo. Los síntomas clásicos incluyen acroparestesias, lesiones cutáneas, problemas renales y cardiacos. También se describen variantes más tardías de la enfermedad, que afectan principalmente al corazón, cerebro y riñones. El documento propor
2. Trastornos
Enfermedades lisosomales CDG
Trastornos de las purinas y
pirimidinas
Trastorno de los ácidos biliares,
metabolismo de bilirrubina y
porfirias
Trastornos peroxisomales Trastornos del metabolismo de los
isoprenoides y esteroles
TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS Y
METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS.
Clínica progresiva.
No descompensaciones.
Estudios básicos normales.
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3. ENFERMEDADES LISOSOMALES
Mutación de enzima lisosomal
Actividad enzimática muy reducida o ausente
AR
Fabry y Hunter ligado a X
Continuum de fenotipos Severo Moderado
Diferente expresión de la enfermedad en los tejidos.
5. LAS LSDS ESTÁN CAUSADAS ALAS LSDS ESTÁN CAUSADAS A
MENUDO POR DEFECTOS EN UNAMENUDO POR DEFECTOS EN UNA
ÚNICA VÍA METABÓLICAÚNICA VÍA METABÓLICA
Mehta A. Epidemiology and natural history of Gaucher's disease.
European Journal of Internal Medicine 2006;17:S2–5. Copyright
Elsevier. Imagen reproducida con autorización.
1. Mehta A. Eur J Intern Med 2006;17:S2–5.
Déficit de α-
galactosidasa A
Fabry
Déficit de
glucocerebrosidasa
Gaucher
8. ENFERMEDAD DE FABRY (EF)
Deficiencia de α-galactosidasa.
Fue descrita por Johannes Fabry y William
Anderson en 1898
El diagnóstico de la EF se basa demostrar el
déficit de la enzima.
GLA es el único gen en el que se conocen
variantes patógenas para causar EF.
Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2013 Oct 17]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®
[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
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9. ENFERMEDAD DE ACÚMULO LISOSOMAL
Gal Glc
Globotriaosilceramida (Gb3)
Gal Ceramida
Enfermedad de FabryGal
La α galactosidasa A lisosomal
cataliza la hidrólisis de Gb3
GlcGal Ceramida
Kolter T & Sandhoff K. Biochim Biophys Acta. 2006;1758:2057−2079.
Lactosilceramida (LacCer)
Image courtesy of: Professor A
Onetti Muda, University of Rome
10. INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD
DE FABRY EN NIÑOS
Un estudio en RN reportó una incidencia de EF
en 1:3,000 a 1:4,600.
Esta incidencia es mayor que la reportada
previamente (varones 1:37.000 y mujeres 1:20.000)
Edad media inicio de los síntomas:
Varones 3-10 años.
Mujeres 6-15 años.
Casos descritos en menores de un año.
11. 1:1,250 (varones)6
1:40,840 (mujeres)6
1:366,000 (varones)1
1:339,000 (mujeres)2
INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD DE
FABRY:
VARÍA EN FUNCIÓN DEL ESTUDIO Y LA POBLACIÓN1–7
1. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:750–760; 2. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:769–775;
3. Poorthuis et al. Hum Genet 1999;105:151−156; 4. Spada et al. Am J Hum Genet 2006;79:31–40;
5. Meikle et al. JAMA 1999;281:249–254; 6. Hwu et al. Hum Mutat 2009;30:1397–1405;
7. Atherton et al. Presented at: the WORLDSymposium 2015; February 9–13, 2015; Orlando, FL. Abstract 12.
1:117,0005
Australia
1:468,0003
Países BajosReino Unido
1:37,000 (varones)4
Italia
Taiwan
Incidencia estimada
Prevalencia estimada
Missouri (EE.UU.)
1:3,5007
12. 14,600 individuos (7575 varones y 7025 mujeres).
Representan el 99% de todos los nacimientos de
galicia en 2008.
Medición enzigmática
Secuenciación GLA.
Prevalencede la Enfermedad de Fabry clásica en
varones es de 0.013%
13. Mutación en el gen
GLA
Defecto en α-galactosidasa A
Acumulación de
globotriaosilceramida,
Gb3
1
Acumulación de
globotriaosilesfingosina2
ACUMULACIÓN DE ESFINGOLÍPIDOS
EN LA ENFERMEDAD DE FABRY
1
MacDermot et al. J Inherit Metab Dis. 2001;24 Suppl 2:13-4 ;
2,
Pinto et al. Orphanet J Rare Dis. 2010 May 28;5:14;
3
Zarate and Hopkin. Lancet. 2008 Oct 18;372:1427-35; 4
Germain . Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30
Terapia de
sustitución
enzimática
(TSE)
Disfunción celular3
Inflamación en los tejidos3
Metabolismo deficiente4
Fibrosis3
Hipertrofia1
Muerte celular4
Lesiones en los vasos pequeños4
Isquemia tisular4
15. EF Clásica
Acroparestesias
Episodios de dolor en las extremidades
distales.
Comienza en la infancia o en la
adolescencia temprana.
Desencadenantes; ejercicio, la fatiga, el
estrés emocional, o cambios bruscos de
temperatura y humedad.
Hipersensibilidad al frío/calor
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[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
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16. Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2013 Oct 17]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®
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EF Clásica
Lesiones cutáneas 66%
Angioqueratomas
Son más densa entre el ombligo y las
rodillas.
Afecta más comúnmente a las caderas,
la espalda, los muslos, las nalgas, el
pene y el escroto
Son bilaterales y simétricas
Anhidrosis-Hipohidrosis
17. EF Clásica
Lesiones oculares
•Córnea verticillata
Lámpara de hendidura
•Cataratas
•Dilatación aneurismática y
tortuosidad de los vasos
conjuntivales y de la retina
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18. EF Clásica
Afectación renal
•Proteinuria
•Hematuria
•Glóbulos lipídicos birrefringentes con
características "cruces de Malta” en el
sedimento urinario.
•Insuficiencia renal (30-40 años).
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19. EF Clásica
Gastrointestinal
Diarrea
Retortijones y dolor abdominal
Saciedad temprana tras las comidas
Hinchazón postprandial
Molestias alrededor del estómago
Estreñimiento
Hipoacusia (VIII pc)
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20. EF Clásica
Enfermedad cerebrovascular
Trombosis
Ataques isquémicos transitorios
Isquemia de la arteria basilar y
aneurisma
Hemorragia cerebral franca
Enfermedad Cardiaca
La insuficiencia mitral puede estar
presente en la infancia o la
adolescencia.
La ampliación del ventrículo izquierdo,
afectación valvular, y la conducción
anomalías son los primeros hallazgos.
HVI
21. EF VARIANTES
Mujerses
Asintomáticas Cuadros graves
Inactivación cromosoma X.
Variante cardíaca:
Sexta -octava década de la vida
Hipertrofia ventricular izquierda, cardiomiopatía,
trastornos de la conducción y arritmias.
Proteinuria
Variante renal:
“Glomerulonefritis crónica”
Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2013 Oct 17]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®
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22. LA FORMA “CLÁSICA” ES SÓLO
LA PUNTA DEL ICEBERG
22
De acuerdo con los cribados
neonatales, la forma clásica de la
enfermedad solo se da en el
2–14%* de los pacientes con
E.Fabry1,2
En distintos estudios
epidemiológicos las formas
tardías han demostrado tener
una mayor incidencia 1,2
Estas formas tardias u
oligosintomáticas han sido
descritas como formas
cardiaca,3,4,5,6
cerebral,7,8
neurologica,9
y también
renal,10,11,12
y parecen que son
bastante más comunes que los
que se creía hace algunos años.
1. Spada M, et al. Am J Hum Genet. 2006;79:31–40; 2. Atherton AM, et al. WORLDSymposium 2015; February 9–13, 2015; 3. Lin HY, et al. J Inherit
Metab Dis. 2010;33:619–624; 4. Chimenti C, et al. Circulation. 2004;110:1047–1053; 5. Nakao S, et al. NEJM. 1995;333:288–293; 6. Yoshitama T, et al.
Am J Cardiol. 2001;87:71–75; 7. Viana-Baptista M, et al. J Neurol. 2012;259:1019–1028; 8. Brouns R, et al. Stroke. 2010;41:863–868; 9. Schelleckes M, et
al. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:178; 10. Ichinose M, et al. Clin Exp Nephrol. 2005;9:228–232; 11. Nakao S, et al. Kidney Int. 2003;64:801–807; 12. Terryn
W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:294–300.
*Classical/late-onset ratio: 1) Spada et al. 1:7 = 14%; 2) Atherton et al. 1:43 = 2%
Fenotipo clásico
Fenotipo tardio
mono/oligosintomático
23. INICIO DE LOS SÍNTOMAS EN LOS HOMBRES
ADULTOS (FABRY OUTCOME SURVEY, FOS)1
1
Beck 2006
Edad (media ± DE)
0 10 20 30 40 50 60
57%
20%
61%
56%
62%
56%
70%
83%
% de pacientes afectados
a su ingreso al FOS
Edad media
al inicio
Desviación
estándar
%
24. INICIO DE LOS SÍNTOMAS EN LAS
MUJERES ADULTAS (FOS)1
1
Beck 2006
% de pacientes afectadas
a su ingreso al FOS
Edad media
al inicio
Desviación
estándar
0 10 20 30 40 50 60
37%
21%
52%
42%
50%
45%
37%
66%
%
Edad (media ± DE)
25. Fabry disease in infancy and early childhood:a systematic literature review.
26. SOSPECHA DE EF SI PRESENTAN 1 O
MAS DE LOS SIGUIENTES
Neurológicos
Acroparestesias
Dolor neuropático
Dolores de crecimiento
Cefaleas
GI
Dolor abdominal
Estreñimiento
Vómitos/diarrea
Cardíaco
HVI
Fiebre recurrente
Ojos
Córnea verticilata
Cataratas
Tortuosidad vascular
en retina
Piel
Angioqueratomas
Hipohidrosis
Intolerancia calor/frío
Renal
Microalbuminuria
Depresión
Transl Pediatr. 2016 Jan; 5(1): 37–42.
27. DIAGNÓSTICO
Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European
expert group. J Inherit Metab Dis. 2011;34:509–14.
29. TERAPIA DE SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA
Hay dos formas de enzima disponible:
Agalsidasa alfa (Replagal®
): producida a través de
línea celular. 0,2 mg/k c/sem.
Agalsidasa beta ( Fabrazyme®
): producida en
hamster chino. 1 mg/k
Las dos medicaciones comparten la secuencia de
aminoácidos pero tienen una patrón de
glicosilación diferente.
Los ensayos en adultos han resultado
clínicamente y bioquímicamente eficaces.
30. TSE
Reducción de la severidad del dolor neuropático.
Mejoría de los síntomas GI.
Reduce la HVI
Mejoría de los cuestionarios de calidad de vida
Estabilización de la función renal.
Fabry disease in children and the effects of enzyme replacement treatment
Eur J Pediatr. 2009 Nov; 168(11): 1355–1363.
Niños
31.
32.
33. INDICACIONES
Varones mayores de 16 años.
Niños varones con clínica significativa entre los
10-13 años de edad.
Mujeres con clínica significativa.
Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2013 Oct 17]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®
[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
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34. FABRY OUTCOME SURVEY (FOS)
92 paciente (41 varones, 51 mujeres)
14 niños (6 niños y 8 niñas)
Edad inicio síntomas
Niños 6 años
Niñas 8 años
TSE 3 niños, 13 años.
Int J Clin Pract. 2011 Aug;65(8):903-10. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02695.x. Epub 2011 Jun 16.
Fabry disease in Spain: description of Spanish patients and a comparison with other European
countries using data from the Fabry Outcome Survey (FOS).
Barba-Romero MÁ1, Rivera-Gallego A, Pintos-Morell G; Spanish FOS-Study Group.
35. LA ENFERMEDAD DE FABRY
REDUCE LA ESPERANZA DE VIDA
35
1. Mehta A, et al. J Med Genet. 2009;46:548–552; 2. Macdermot KD, et al. J Med Genet.. 2001;38:750–760; 3. Macdermot KD, et al. J Med Genet.
2001;38:769–775; 4. Schiffmann R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2102–2111;
5. National Center for Health Statistics Data Analyses. http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus07.pdf#027. 2007. Accessed 23 September 2014; 6.
Golfomitsos C, et al. Br J Cardiol. 2012;19:41–45; 7. Waldek S, et al. Genet Med. 2009;11:
790–796.
35
Media de edad de la
muerte1
Reducción en la
esperanza de vida2–6
51.8 años
7–20 años
64.4 años
15 años
Percentageofdeceasedpatients
50
40
30
20
10
0
0 to <30 30 to <40 40 to <50 50 to <60 60 to <70 ≥70
Age at death (years)
Male (n=75)
Female (n=12)
Percentage of Fabry patient deaths according to age categories7
36. SOSPECHA DE EF SI PRESENTAN >2
DE LOS SIGUIENTES
Transl Pediatr. 2016 Jan; 5(1): 37–42.
NRL Acroparestesias
Dolor neuropático
Dolores de crecimiento
Cefaleas
AF
Ojos Córnea verticilata
Cataratas
Tortuosidad vascular en retina
ACV personas jóvenes
Insuficiencia renal
Depresión
HIV
Piel Angioqueratomas
Hipohidrosis
Intolerancia calor/frío
GI Dolor abdominal
Estreñimiento
Vómitos/diarrea
37. ¿POR QUÉ?
Seguimiento de las complicaciones
Tratamiento sintomático
Tratamiento de sustitución enzimática
So far, over 40 different LSDs, each characterised by the accumulation of specific substrates, have been identified.
Futerman AH, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:554−65.
Los pacientes con el síndrome de Hunter presentan una deficiencia de la enzima lisosómica iduronato-2-sulfatasa (I2S), que escinde los grupos sulfato de los sulfatos de dermatán y de heparán1.
A modo de ejemplo, esta diapositiva ilustra lo que sucede dentro de la células en ausencia de I2S activa.
Clic 1: las moléculas de GAG entran en la célula desde el espacio extracelular y son transportadas hasta los lisosomas. (Se abre un recuadro explicativo de texto.)
Clic 2: en la visión a mayor aumento de un GAG se observa un grupo sulfato escindido por la I2S. Este diagrama ilustra el lugar donde actúa la I2S sobre el sulfato de dermatán. El proceso se parece para el sulfato de heparán.
Clic 3: se aleja el zum de GAG.
Clic 4: en ausencia de I2S se acumulan los GAG. Los lisosomas se llenan de GAG, que hinchan las células. (Se abre un recuadro explicativo de texto.)
La acumulación lisosómica de los GAG produce daño multiorgánico1 y, en última instancia, acorta la vida del paciente. Los órganos más afectados son el corazón, el cerebro, los órganos respiratorios, el bazo, el hígado y los huesos1.
Referencias
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell.4th ed. New York: Garland Science; 2002:744.
2. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452.
True prevalence in females is unknown, but incidence is estimated to be 1:20,000,1 based on an estimated incidence of 1:40,000 in males2
As Fabry disease is X-linked, the incidence in females is believed to be approximately double that in males1,
References
Laney et al. J Genet Counsel 2008;17:79–83.
Desnick et al. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, eds Scriver R, et al. (McGraw-Hill,New York), 2001; pp 3733–3774.
Haga clic 2 veces
La acumulación de Gb3 es lo que principalmente conduce a las manifestaciones clínicas de la enfermedad detalladas en esta diapositiva.
La hipertrofia se produce en una serie de tejidos, por lo que muchos órganos sufren consecuencias clínicas (vea la diapositiva siguiente). Una consecuencia clínica importante es el desarrollo de fibrosis irreversible en el tejido cardiaco y renal.4[Germain Ap2]
Haga clic
Los pacientes diagnosticados de enfermedad de Fabry se tratan con terapia de reemplazo enzimático. Este tratamiento se funda en el reemplazo de la enzima ausente mediante α-galactosidasa A exógena. En el Módulo 3 aprenderemos más sobre este tema.
Módulo 2: páginas 13 y 14
Los órganos afectados por la enfermedad de Fabry se detallan en la diapositiva. ¿Pueden resumir los síntomas principales para cada órgano comenzando a partir de los ojos?
Haga clic 8 veces para revelar las respuestas en la pantalla
Haga clic
Las tres causas principales de muerte prematura en la enfermedad de Fabry son insuficiencia renal, enfermedad cardiaca, y ACV.1[Mehta in Mehta AAp187-188]
Módulo 2: páginas 15 y 23
El conteo bajo de plaquetas puede ser el resultado de hiperesplenismo, la puesta en común esplénica de las plaquetas, o infiltración de la médula o infarto. trombocitopenia inmune también se ha informado y debe ser excluido en individuos con trombocitopenia persistente a pesar de la terapia GD-específica. La trombocitopenia puede estar asociada con moretones o sangrado evidente, sobre todo con el trauma, cirugía o el embarazo. El riesgo de sangrado puede aumentar en presencia de trastornos de la coagulación.
La anemia puede ser el resultado de hiperesplenismo, hemodilución (por ejemplo, embarazo), la deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12 y, en la enfermedad avanzada, la disminución de la eritropoyesis como resultado de la insuficiencia de la médula ósea a partir de la infiltración de células de Gaucher o infarto medular.
El conteo bajo de plaquetas puede ser el resultado de hiperesplenismo, la puesta en común esplénica de las plaquetas, o infiltración de la médula o infarto. trombocitopenia inmune también se ha informado y debe ser excluido en individuos con trombocitopenia persistente a pesar de la terapia GD-específica. La trombocitopenia puede estar asociada con moretones o sangrado evidente, sobre todo con el trauma, cirugía o el embarazo. El riesgo de sangrado puede aumentar en presencia de trastornos de la coagulación.
La anemia puede ser el resultado de hiperesplenismo, hemodilución (por ejemplo, embarazo), la deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12 y, en la enfermedad avanzada, la disminución de la eritropoyesis como resultado de la insuficiencia de la médula ósea a partir de la infiltración de células de Gaucher o infarto medular.
El conteo bajo de plaquetas puede ser el resultado de hiperesplenismo, la puesta en común esplénica de las plaquetas, o infiltración de la médula o infarto. trombocitopenia inmune también se ha informado y debe ser excluido en individuos con trombocitopenia persistente a pesar de la terapia GD-específica. La trombocitopenia puede estar asociada con moretones o sangrado evidente, sobre todo con el trauma, cirugía o el embarazo. El riesgo de sangrado puede aumentar en presencia de trastornos de la coagulación.
La anemia puede ser el resultado de hiperesplenismo, hemodilución (por ejemplo, embarazo), la deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12 y, en la enfermedad avanzada, la disminución de la eritropoyesis como resultado de la insuficiencia de la médula ósea a partir de la infiltración de células de Gaucher o infarto medular.
Deposita en glomérulos y túbulos.
• pulmonar. Varias personas afectadas han tenido la afectación pulmonar, que se manifiesta clínicamente como la bronquitis crónica, sibilancias o disnea. afectación pulmonar primaria se ha informado en la ausencia de enfermedad cardíaca o renal. Los estudios de función pulmonar pueden mostrar un componente obstructivo [Magage y otros, 2007].• Vascular. El edema con fóvea de las extremidades inferiores puede estar presente en la edad adulta, en ausencia de hipoproteinemia, várices, u otra enfermedad vascular clínicamente significativa. Aunque el edema de la picadura es inicialmente reversible, deposición glicoesfingolıpido progresivo de los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos en el linfedema resultados irreversibles que requieren tratamiento con medias de compresión. También se han reportado las varicosidades, hemorroides, y priapismo.• participación VIII par craneal. Alta frecuencia de pérdida auditiva, tinnitus, vértigo y se han reportado [Hegemann et al 2006].
• pulmonar. Varias personas afectadas han tenido la afectación pulmonar, que se manifiesta clínicamente como la bronquitis crónica, sibilancias o disnea. afectación pulmonar primaria se ha informado en la ausencia de enfermedad cardíaca o renal. Los estudios de función pulmonar pueden mostrar un componente obstructivo [Magage y otros, 2007].• Vascular. El edema con fóvea de las extremidades inferiores puede estar presente en la edad adulta, en ausencia de hipoproteinemia, várices, u otra enfermedad vascular clínicamente significativa. Aunque el edema de la picadura es inicialmente reversible, deposición glicoesfingolıpido progresivo de los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos en el linfedema resultados irreversibles que requieren tratamiento con medias de compresión. También se han reportado las varicosidades, hemorroides, y priapismo.• participación VIII par craneal. Alta frecuencia de pérdida auditiva, tinnitus, vértigo y se han reportado [Hegemann et al 2006].
La gráfica a continuación muestra la edad media al inicio de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry en 375 hombres adultos incorporados en FOS.
Como muestra la gráfica, los síntomas más frecuentes afectaron el sistema nervioso periférico (83%); mientras que se observaron síntomas en la piel, los oídos, y cardíacos en más de 60% de los pacientes varones.
Los síntomas más tempranos se informaron en:
el sistema nervioso periférico (edad de inicio ~15 años)
la piel (edad de inicio ~19 años)
el tubo GI (edad de inicio ~22 años).
Módulo 2: página 46
La gráfica a continuación muestra la edad media al inicio de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry en 396 mujeres adultas incorporadas en FOS.
Como muestra la gráfica, el sistema más frecuentemente afectado fue el neurológico (nervios periféricos que provocan dolor), con el corazón, los ojos y el tubo GI también afectados en por lo menos el 45% de las mujeres en este informe derivado de los datos de FOS.
Los síntomas más tempranos informados fueron:
efectos en el sistema nervioso periférico, por ej., dolor (edad de inicio ~21 años)
en el tubo GI (edad de inicio ~26 años)
en la piel (edad de inicio ~29 años).
Módulo 2: página 47
