Este documento trata sobre el control de los niveles de colesterol en Atención Primaria. Discuten la detección e investigación de la hipercolesterolemia, cómo calcular el riesgo cardiovascular del paciente y las recomendaciones sobre estilo de vida y tratamiento farmacológico. También exploran nuevas vías de investigación como los inhibidores PCSK9 y concluyen que los cambios en el estilo de vida y las estatinas son el tratamiento de elección para la hipercolesterolemia, aunque existen opciones adicionales

1. Control de cifras de colesterol en
Atención Primaria
Olga Ruiz Sannikova
Martín Torres Remírez

2. 2
ÍNDICE:
Introducción…………………………………………………………………página 3
Detección de la hipercolesterolemia ……………………………página 5
Estudios a un paciente con hiperlipidemia……………………página 7
Cómo calcular el riesgo cardiovascular…………………………página 8
Estilo de Vida …………………………………………………………….página 10
Tratamiento farmacológico clásico…………………………….página 11
Nuevas vías de investigación………………………………………página 14
iPSCK9……………………………………………………………………….página 16
Seguridad de los iPSCK9……………………………………………..página 20
Comienza una nueva era……………………………………………página 23
Conclusiones………………………………………………………………página 25
Bibliografía…………………………………………………………………página 26
Anexos.

3. 3
INTRODUCCIÓN
a hipercolesterolemia es la alteración lipídica más frecuente y constituye uno
de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, la primera
causa de muerte en la población española.
Alrededor de un 25% de adultos que acuden a las consultas de atención primaria o
especializada presentan dislipemia (alteración en los niveles de lípidos plasmáticos).
Aproximadamente el 70% son hipercolesterolemias puras y el 25% dislipemias mixtas,
en las que también están elevados los niveles de triglicéridos.
Entre las hipercolesterolemias primarias podemos distinguir la hipercolesterolemia
poligénica (HP; no familiar), que representa el 80% de las hipercolesterolemias
primarias, y la hipercolesterolemia familiar (HF). En la HP intervienen factores
poligénicos en interacción con factores ambientales, especialmente la dieta. La HF es
una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debida en la
mayoría de los casos a mutaciones en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL). La HF se manifiesta desde el nacimiento y causa un aumento en los
niveles plasmáticos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL),
xantomas y enfermedad coronaria prematura. Históricamente, la prevalencia de la
forma heterocigota (HFHe) se ha estimado en una de cada 500 personas. Con respecto
a la prevalencia global de HF en España, se calcula que la padecen aproximadamente
92.200 sujetos. La Fundación Hipercolesterolemia Familiar estima en 34 los casos de
HF homocigótica (HFHo) con diagnóstico genético existentes en España, aunque la
prevalencia de HFHo podría estar infraestimada.
Actualmente se considera que las decisiones sobre el tratamiento de la
hipercolesterolemia se deben basar en una evaluación conjunta de los niveles de C-LDL
y en la valoración global del riesgo cardiovascular de cada individuo.
Hay un debate abierto sobre cuál debería ser el objetivo de reducción de C-LDL, si
estableciendo unos valores concretos a alcanzar o recomendando porcentajes de
reducción respecto al basal en función del riesgo cardiovascular. En cualquier caso, el
objetivo último del tratamiento es la reducción de los acontecimientos
L

4. 4
cardiovasculares, más allá del control de los parámetros lipídicos, siendo los
acontecimientos cardiovasculares mayores (MACE: muerte por cualquier causa, infarto
de miocardio e ictus) la variable compuesta más adecuada para evaluar la eficacia de
tratamientos hipolipemiantes en ensayos clínicos. Se ha demostrado que la reducción
de los niveles de C-LDL con estatinas en pacientes con factores de riesgo
cardiovascular disminuye el riesgo de presentar acontecimientos cardiovasculares y
disminuye la mortalidad, por lo que, junto con la intervención en el estilo de vida, las
estatinas constituyen el tratamiento farmacológico de elección de las
hipercolesterolemias.
En pacientes con HF, el tratamiento se basa en una combinación de estilo de vida y
tratamiento farmacológico intensivo de la hipercolesterolemia con estatinas, con o sin
otros fármacos hipolipemiantes (por ejemplo, ezetimiba, resinas).
En muchos casos de HFHo y casos graves de HFHe, los fármacos disponibles no son
suficientes para conseguir un control adecuado del C-LDL y la aféresis de LDL es un
tratamiento adicional a considerar, aunque presenta limitaciones prácticas.
Asimismo, un porcentaje significativo de pacientes (entre un 10-15% en datos de
práctica clínica) presentan intolerancia a estatinas, principalmente por mialgia
acompañada de elevaciones significativas de creatina kinasa (CK), que pueden llegar a
miositis y rabdomiolisis en los casos más severos.

5. 5
Detección de hipercolesterolemia
- A cualquier edad si:
 coexisten otros factores de riesgo cardiovascular: diabetes o prediabetes, HTA,
tabaquismo, obesidad abdominal, ( > 102 cm de cintura en hombres y > 88 en
mujeres), antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz o
hiperlipidemia.
 Manifestaciones clínicas sugestivas de dislipemias genéticas: xantelomas,
xantelasmas, arco corneal en menores de 45 años.
 Presencia de entidades clínicas asociadas a aumento de riesgo cardiovascular:
disfunción eréctil, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
insuficiencia renal crónica.
- En población general: hombres a partir de los 40 años, mujeres a partir de los 50
años ( según Estudio Osakidetza de 2008, cribado en mujeres a partir de 45 años) o la
menopausia. Posteriormente cada 5 años ( Según Estudio Osakidetza cada 4 años)
hasta los 75 años, por encima de esta edad una sola vez, si no se había hecho antes.
- la determinación de colesterol se realiza a todos los pacientes con enfermedad
isquémica de corazón, enfermedad vascular cerebral o enfermedad vascular periférica.
La determinación conjunta del colesterol total y cHDL mejora la sensibilidad y
especificidad en la valoración del riesgo cardiovascular respecto al colesterol total
aislado, por lo que deberían utilizarse ambos parámetros en el cribado.

6. 6
Clasificación:
Limite Definida
Hipercolesterolemia CT 200-249 mg/ dl ( 5.17 -
6.45 mmol/l) o cLDL 110-
129 mg/dl ( 2.8-3.3
mmol/l)
CT ≥250 mg/dl ( 6.45
mmol/l) o cLDL ≥ 130
mg/dl ( 3.4 mmol/l) *
Hipertrigliceridemia TG 150-199 mg/dl ( 2.8-3.3
mmol/l)
TG ≥ 200 mg/dl ( 2.26
mmol/l)
Dislipemia mixta CT > 200 mg/dl ( 5.17 mmol/l) y TG > 150 mg/dl ( 1.7
mmol/l)
Dislipemia aterogénica
 TG > 150 mg/dl ) 1.7 mmol/l)
 cHDL < 40 mg/dl en hombre ( 1.04 mmol/l) y < 45
mg/dl en mujeres ( 1.17 mmol/l)
 cLDL > 100 mg/dl ( 2.26 mmol/l)
 c no HDL > 130 mg/dl (3.37 mmol/l)
 CT/cHDL > 5 en hombres y > 4.5 en mujeres
 LDL pequeñas y densas: TG/cHDL >2
* En prevención secundaria y en pacientes diabéticos hablamos de hipercolesterolemia
definida para valores de colesterol > 200 mg/dl ( 5.17 mmol/l)
La mayoría de los pacientes con cardiopatía isquémica presentan cifras de colesterol
total entre 200 y 250 mg/dl ( 5.17-6.45 mmol/l) por lo tanto el valor de colesterol >250
mg/dl para hipercolestrolemia definida en prevención primaria es arbitrario, dado que
la arterioesclerosis es un proceso multifactorial, en cuyo desarrollo se implican
diferentes factores de riesgo cardiovascular. Por lo tanto la contribución del colesterol
a la aparición de un evento cardiovascular va a ser modificada por la presencia de
dichos factores, por eso lo realmente importante en un paciente con
hipercolesterolemia es el cálculo de riesgo cardiovascular para valoración de
instauración del tratamiento hipolipemiante.

7. 7
Para la valoración del riesgo cardiovascular debemos considerar los siguientes
factores:
 Edad y sexo
 Historia familiar, en parientes de primer grado, de enfermedad cardiovascular
prematura ( hombres menores de 55 años, mujeres de 65 años)
 Consumo de tabaco
 Hipertensión arterial
 Elevación de colesterol total (o colesterol unido a lipoproteínas de baja
densidad)
 Descenso de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
 Diabetes mellitus
Cualquier alteración en los niveles de colesterol o triglicéridos debe confirmarse con
otra determinación en un periodo de 2 a 8 semanas; si la diferencia es superior al 25%
para el colesterol o 65% para los triglicéridos se harán sucesivas determinaciones hasta
obtener resultados con diferencia menor a la citada, utilizando media para decidir. La
determinación de cLDL no suele hacerse de manera directa, sino que se calcula
mediante la fórmula de Friedewald ( válida si los TG son < 400 mg/dl-4.45 mmol/l)
cLDL = colesterol total - cHDL - Triglicerilos/5 ( en mg/dl) o trigliceridos/2.1 ( en mmol/l)
¿Qué estudios haremos en un paciente con hiperlipidemia?
Preguntaremos por los antecedentes familiares y personales, por las costumbres
dietéticas, actividad física y el consumo de tabaco y alcohol. En la exploración
deberemos incluir la toma de la presión arterial, cálculo de índice de masa corporal, la
auscultación cardiaca y de soplos vasculares, la exploración de los pulsos, la medición
del perímetro de la cintura abdominal, la búsqueda de xantomas y xantelasmas, así
como la realización de los siguientes estudios complementarios:

8. 8
 Hemograma
 Perfil lipídico ( colesterol total, cHDL, cLDL y triglicéridos)
 Glucemia, creatinina, ácido úrico, transaminasas, GGT y CK ( si se prevé usar
estatinas)
 Sistemático de orina ( con razón albumina/creatinina al menos en diabéticos e
hipertensos)
 TSH
 ECG
 Búsqueda de arteriopatía subclínica mediante el cálculo del índice
tobillo/brazo ( patológico si < 0.9) o índice dedo/brazo ( patológico si < 0.6)
cuando aquel no se pueda determinar. Es recomendable su realización en
pacientes con riesgo cardiovascular moderado.
¿ Como calcular el riesgo cardiovascular del paciente?
Debido a la etiología multifactorial de la enfermedad vascular, cuando se estima el
efecto de un determinado factor de riesgo en un individuo hay que tener en cuenta el
resto de los factores. La medida del riesgo vascular de un individuo se calcula a partir
de las ecuaciones de riesgo vascular, que establecen el exceso de riesgo en relación
con el promedio de la población.
Las tablas para calcular el riesgo vascular más ampliamente utilizadas en nuestro
entorno son: la tabla de REGICOR 1
(Registre Gironí del Cor) y la tabla de SCORE
2
(Systematic Coronary Risk Evaluation) que diferencian el cálculo por sexo y por edad
como factores de riesgo no modificables y, adicionalmente, consideran las cifras de
presión arterial y de colesterol, el estado de fumador o no y, en ocasiones, la presencia
de diabetes.

9. 9
Tabla comparativa entre REGICOR y SCORE:
REGICOR SCORE
Tipo de medida Morbimortalidad Mortalidad
Eventos
incluidos
Infarto de miocardio mortal
o no mortal o silente, angina
Muerte coronaria, enfermedad
vascular cerebral, arteriopatía
periférica, insuficiencia cardiaca
entre otros
Edad 35-75 años 40-65 años
Definición de
alto riesgo
>10% en 10 años > 5% en 10 años
Metodología Calibración de una ecuación
basada en un estudio de
cohortes
Validada en nuestro medio
Ecuación de un estudio de cohortes
Calibrada en nuestro medio
Valoración
específica de los
pacientes
diabéticos
Si No
En Fisterra, siguiendo las recomendaciones de CEIPC 2017 se aconseja el uso de la
tabla SCORE, versión para países con riesgo cardiovascular bajo. SCORE no incluye
pacientes diabéticos, que considera que tienen un riesgo similar a los de prevención
secundaria, aunque hay estudios que han demostrado que la diabetes y la cardiopatía
isquémica no son equivalentes de riesgo cardiovascular.
En cambio, en Sociedad de SEMERGEN se recomienda aplicación de tablas REGICOR
por disponer de un estudio de validación en nuestro medio, poder aplicarse a un rango
mayor de edad y por poder utilizarse en un mayor número de pacientes, incluidos los
pacientes diabéticos.
Según los estudios, ninguna tabla es exacta y la aplicación de una u otra depende del
criterio del profesional y se debe interpretar como una aproximación al riesgo
individual. Probablemente, en la población no diabética de 40-65 años sin evidencia
de enfermedad cardiovascular podrían utilizarse ambas tablas (REGICOR y SCORE),
pues identificarían a un porcentaje similar de pacientes de alto riesgo, y por tanto
candidatos a recibir tratamiento hipolipemiante. Dentro de la tabla de
recomendaciones de SEMERGEN con una correlación calificada como fuerte se

10. 10
aconseja no aplicar las tablas de cálculo de riesgo cardiovascular fuera de los rangos de
edad para los que están diseñados y contemplar posibilidad de hiperlipemias genética
con niveles de LDL > 190 mg/l y Colesterol total > 290mg/ml. En personas mayores de
75 años no hay evidencias que apoyen el cálculo del riesgo coronario.
Estilo de vida
La guías consultadas para este trabajo, que a su vez se han basado en los múltiples
estudios, coinciden en que cambios en el patrón alimenticio, aumento de actividad
física y abandono de hábitos tóxicos ( consumo de tabaco y alcohol) aportan efectos
beneficiosos sobre los niveles de colesterol y disminuyen el riesgo cardiovascular.
En la alimentación se recomienda disminución de consumo de grasas saturadas y
aumentar la ingesta de fibra. Los llamados " alimentos funcionales" como ácidos
grasos omega - 3, esteroles vegetales y proteína de soja no han demostrado eficacia en
la reducción de los eventos mortales de causa cardiovascular o disminución de los
niveles de colesterol, por lo tanto no están incluidos en las guías de recomendaciones.
Asimismo, las plantas medicinales como ajo, arroz rojo integral, el guggul o alcachofas
no contribuyen a la disminución de las cifras de colesterol y pueden interactuar con
otros fármacos, y los resultados de los estudios realizados son contradictorios.
En cuanto a la actividad física, se ha demostrado que en prevención primaria, la
realización de ejercicio aeróbico de moderada intensidad durante 30 minutos al día, 5
días a la semana ( caminar rápido, bicicleta estática, baile moderno, tai chi, etc.) o
ejercicio de elevada intensidad 15 minutos, 5 días a la semana ( nadar, pádel, carrera
etc.) produce notable beneficio. En personas con cardiopatía isquémica el ejercicio
debe adecuarse a la capacidad funcional, por lo que es recomendable realizar
previamente una prueba de esfuerzo.
En la GPC de Osakidetza se señala que antes de iniciar tratamiento hipolipemiante, hay
que iniciar medidas no farmacológicas durante tres o seis meses y ver el efecto que
éstas tienen antes de comenzar un tratamiento con fármacos hipolipemiantes, pero en
la prevención secundaria debe iniciarse tratamiento farmacológico y no farmacológico
de manera simultánea.

11. 11
Tratamiento farmacológico:
Los fármacos de elección son las estatinas, tanto en prevención primaria como en
secundaria. La elección de estatina en cuestión se realiza en función de la potencia de
la misma y del riesgo cardiovascular del paciente. En caso de contraindicación o mala
tolerancia la primara opción es cambio a ezetimiba y segunda a resinas. No obstante,
cuando el efecto de estatinas de manera aislada es insuficiente, es posible combinarlas
tanto con ezetimiba como con resinas en búsqueda de un efecto sinérgico debido a la
diferencia de los mecanismos de acción. En la guía clínica de Fisterra también se
menciona la opción de uso conjunto de estatinas con inhibidores de PCSK9.
ESTATINA DOSIS (mg) ↓cLDL ↑cHDL ↓ Trigliceridos
Lovastatina
20 25 8 10
40 32 7 14
80 40 10 19
Simvastatina
10 29 7 13
20 34 6 15
40 41 8 20
Pravastatina
10 19 10 8
20 25 6 11
40 30 5 11
Fluvastatina
20 20 5 10
40 23 2 5
80 27 8 15
Atorvastatina
10 39 6 19
20 43 9 26
40 50 6 29
80 55 5 37
Rosuvastatina
5 42 8 16
10 46 8 20
20 52 10 24
Pitavastatina
1 33 9 15
2 38 9 17
4 47 8 21
Se ha coloreado las estatinas según el grupo al que perteneces en función de su
potencia reductora de cLDL:
↓ < 30%
↓ 30-49%
↓ ≥50%

12. 12
La figura previa es la “Tabla de comparación de estatinas en función de su potencia”.
En la guía de Semergen se mencionan varios ensayos clínicos de uso de las estatinas
en prevención primaria , cuyas conclusiones son de calidad moderada y al final se
recomienda establecer tratamiento con estatinas a los pacientes cuyo cálculo de riesgo
cardiovascular según la ecuación de REGICOR supera los 15 % o está entre 10-15% +/-
factores de riesgo cardiovascular no modificables. Por debajo del 10 % se recomienda
promover medidas no farmacológicas en primer lugar.
Sin embargo, en cuando a la prevención secundaria los resultados de los ensayos
clínicos son concluyentes respecto a los beneficios del tratamiento con estatinas y
reducción de morbimortalidad.
La GPC de Osakidetza recomienda que, con independencia de las cifras basales de
colesterol total y c-LDL, en los individuos que son dados de alta tras un síndrome
coronario agudo se inicie el tratamiento con estatinas a dosis moderadas. Asimismo
según la guía SEMERGEN, se recomienda la instauración con estatinas a dosis altas
independientemente de las cifras del colesterol total y cLDL considerándose las
estatinas seguras a estas dosis a excepción de Simvastatina de 80 mg.
En las revisiones sistemáticas posteriores se vio que el inicio temprano del tratamiento
con estatinas a dosis moderadas o altas en el transcurso de 14 días después del
síndrome coronario agudo reduce significativamente la ocurrencia de angina inestable
y de procedimientos de revascularización a los 4 y a los 12 meses, respectivamente,
aunque no reduce de forma significativa la muerte, el infarto de miocardio, ni el
accidente cerebrovascular hasta los cuatro meses después del evento índice.
En cambio, en los accidentes cerebro vasculares y accidentes isquémicos transitorios
los ensayos clínicos no aportan suficientes datos sobre si las estatinas son eficaces y
seguras en las etapas muy tempranas . Generalmente se recomienda la instauración
del tratamiento tras el alta hospitalaria, mínimo 2 semanas después del evento. Tanto
la guía NICE como GPC de Osakidetza recomiendan el inicio del tratamiento con
estatinas a dosis moderadas junto con cambios de estilo de vida tras evaluación de
factores y conductas de riesgo. El inicio de tratamiento es independiente de las cifras

13. 13
de cLDL basal y si no se han conseguido cifras de cLDL < 100mg/dl, se podría aumentar
dosis de estatinas después de informar al paciente de los beneficios y riesgos.
En cuanto a los pacientes con enfermedad arterial periférica, en una revisión
sistemática se ha demostrado que los pacientes que presentan claudicación
intermitente junto con comorbilidad asociada ( cardiopatía isquémica, enfermedad
cerebrovascular, diabetes) se beneficial del tratamiento hipolipemiante y las guías
recomiendan su uso a dosis moderadas.
Generalmente se recomienda utilizar estatinas que han demostrado reducción de
morbimortalidad cardiovascular en prevención cardiovascular secundaria: sim-
vastatina, atorvastatina y pravastatina. Dado que existe discordancia entre las guías
sobre las dosis de inicio, se han realizado varios ensayos clínicos enfocados a encontrar
correlación entre dosis inicial y disminución de los eventos adversos cuyos resultados
son de concordancia débil y contradictorios.
Las estatinas, en general, son bien toleradas. Sin embargo, algunos pacientes pueden
experimentar miopatía ( entre 10-15%), pudiendo variar ésta desde una mialgia sin
consecuencias graves hasta la rabdomiolisis, que si bien es poco frecuente, puede dar
lugar a insuficiencia renal aguda, coagulación intravascular diseminada y comprometer
la vida del paciente. Actualmente, se está estudiando la relación entre el tratamiento
con estatinas a dosis altas y aparición de diabetes mellitus, y según los resultados
iníciales parece haber aumento de casos de diagnostico de diabetes respecto al
tratamiento con dosis moderadas. Estos son datos a correlacionar en cada estudio,
dado que posiblemente podrían influir las características generales del paciente y se ha
de valorar los criterios de inclusión. No se ha encontrado relación entre la toma de
estatinas y cáncer y se ha demostrado la reducción de los nuevos eventos
cerebrovasculares isquémicos sin aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal.

14. 14
NUEVAS VÍAS DE INVESTIGACIÓN
NUEVOS FÁRMACOS.
El descubrimiento y posterior difusión global del uso de las estatinas (inhibidores de la
HMGCo-A reductasa) significó el avance más importante en el manejo de las
dislipidemias de Colesterol LDL (C-LDL) y del riesgo cardiovascular.
El uso de estatinas potentes como monoterapia o combinadas con otros
hipolipemiantes nos reveló que la aterosclerosis es una enfermedad reversible, uno de
los conceptos más revolucionarios en la historia del conocimiento de la enfermedad
coronaria.
Sin embargo, se sabe con fundamento que para detener el avance de la enfermedad
vascular aterosclerótica, especialmente en el territorio coronario, es necesario
provocar descensos muy intensos de C-LDL, manteniendo en el tiempo niveles de
menos de 70 mg/dl.
Para que los pacientes alcancen y mantengan niveles de 40 o 50 mg/dl de C-LDL es
necesario usar estatinas potentes y en altas dosis, dado que los estudios que
intentaron usar dosis menores de estatinas combinandolas con otros hipolipemiantes
no han dado resultados satisfactorios.
El uso de estatinas potentes como atorvastatina o rosuvastatina, en dosis de 40-80
mg/día para la primera o de 20-40 mg/día para la segunda, no está libre de eventos
adversos, especialmente musculares y hepáticos. Y hemos descubierto también, que
un número no despreciable de pacientes toleran solo bajas dosis, y hay pacientes
(afortunadamente no son muchos) que no toleran ninguna dosis de ninguna estatina.
Por otro lado, el mecanismo de acción de las estatinas: inhibir la producción de
colesterol intrahepático mediante la inhibición de la reductasa de la hidroxi-metil-
glutaril Coenzima A (HMHCoAr), que indirectamente lleva a mayor captación de LDL
por medio de la activación de más receptores hepáticos de LDL, no es un mecanismo

15. 15
efectivo cuando los receptores de LDL son defectuosos, escasos o ausentes, como
sucede en las graves Hipercolesterolemias Familiares, Hetero y Homocigotas.
Por estas razones, la investigación de la era post-estatinas ha logrado identificar otros
mecanismos capaces de interferir con la producción de LDL o de incrementar aún más
la actividad de los receptores de LDL que captan el LDL circulante y lo degradan en el
hígado.
Estos nuevos mecanismos son:
A) Interferencia con la producción de apoproteína B, mediante el bloqueo del RNA
mensajero usando un ASO (antisense oligonucleotide) u oligonucleótido
“antisentido”; la interferencia con la síntesis de apoB lleva a menor producción
de VLDL y menor cantidad de VLDL liberada por el hígado, y por lo tanto menor
cantidad de LDL circulante, dado que VLDL es la precursora de LDL.
B) Inhibición de la MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos)
que es clave en la producción de VLDL. Al estar inhibida la MTP se verá
disminuida la producción de VLDL, la que a su vez es precursora de LDL, así
disminuirá también el nivel de LDL circulante.
C) Inhibición de PCSK9 (tipo 9 de subtilisina / kexina convertasa de proproteína).
La PCSK9 tiene la función de degradar los receptores de LDL que son
internalizados por endocitosis en el hepatocito. Cuando la PCSK9 está inhibida
o bloqueada, los receptores de LDL en lugar de degradarse se reciclan, y
pueden volver a la superficie del hepatocito y continuar captando partículas
LDL varias decenas o centenas de veces más.

16. 16
Inhibidores de la PSCK9. Una “Nueva Era”.
Debilidades, amenazas, fortalezas, oportunidades.
A pesar del intensivo uso y los buenos resultados de la terapia con estatinas muchos
pacientes no llegan a las metas en los niveles lipídicos, mientras que otros,
simplemente, no toleran el tratamiento con estatinas.
Además, recientes trabajos (IMPROVE-IT y otros) mostraron que en prevención
secundaria logrando niveles de C-LDL menores a 50 mg/dL se obtiene un menor riesgo
relativo que con niveles mayores, reafirmando que en cuanto a los valores de C-LDL:
“cuanto más bajo, mejor”.
Tomando en cuenta estas consideraciones y desde el descubrimiento de la asociación
entre mutaciones en la proproteína convertasa subtilisina/hexina tipo 9 (PSCK9) y la
aparición de hipercolesterolemia familiar, en el 2003 los inhibidores de dicha proteína
han emergido como los posibles candidatos para mejorar el riesgo cardiovascular y
podrían iniciar la próxima revolución en la terapia antiaterosclerótica.
Se ha descubierto que la PSCK9 tiene un rol importante en el metabolismo del C-LDL
luego de la identificación de dos familias francesas con hipercolesterolemia familiar
originada por mutaciones que aumentan la función de la PSCK9.
Además, se logró localizar en humanos el gen PSCK9 (22 kb, 12 exones y 11 intrones)
en el brazo corto del cromosoma 1 (lp32) en una región ligada a la hipercolesterolemia
familiar.
Estudios previos demostraron una asociación entre cambios en la función de PSCK9 y
aterosclerosis. Las mutaciones que exacerban la función de PSCK9 dan lugar a un
incremento en el C-LDL y al consecuente aumento de enfermedad cardiovascular,
mientras que las mutaciones que causan la perdida de función de PSCK9 se acompañan
de una marcada hipocolesterolemia y niveles muy bajos de LDL.
Experimentos posteriores mostraron que la PSCK9 incrementa los niveles de C-LDL
mediante la reducción de la cantidad de receptores C-LDL hepáticos. En ausencia de

17. 17
PSCK9 los receptores C-LDL son reciclados y retornan a la membrana plasmática. La
unión de la PSCK9 al receptor C-LDL impide el reciclaje del receptor por el aumento de
la degradación lisosomal.
Por esto, la inhibición de la actividad PSCK9 ha sido identificada como un prometedor
blanco para el desarrollo de fármacos antiateroscleróticos.
Diversas estrategias se han desarrollado para reducir la función de PSCK9, de las cuales
la más avanzada es el uso de anticuerpos monoclonales que se unen a la PSCK9
plasmática reduciendo así su actividad.
También se ha observado una relación positiva entre los niveles de PSCK9 y los de
triglicéridos en la población general. Y la inhibición de PSCK9 con un anticuerpo
específico monoclonal se asocia con una reducción en los niveles de triglicéridos.
Recientes estudios muestran que la PSCK9 induce la degradación de los canales de
sodio epitelial, que regulan la presión arterial, originando un aumento de la misma. Se
ha señalado una correlación entre presión arterial y los niveles de PSCK9.
Dos estudios en pacientes con hipercolesterolemia familiar mostraron que los niveles
de PSCK9 elevados coinciden con mayor grosor de la íntima media carotídea, un
marcador de aterosclerosis preclínica.
Desarrollo de los anticuerpos inhibidores de la PSCK9
Los primeros estudios de fase I fueron publicados apenas una década después del
descubrimiento de la PSCK9.
El anticuerpo inhibidor de PSCK9 alirocumab bloquea la unión de PSCK9 con el
receptor C-LDL, reduciendo así el C-LDL más de un 60% tanto en voluntarios sanos
como en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
Subsecuentes estudios de fase I de inhibidores incluyendo el evolocumab y el
bococizumab confirmaron estos hallazgos.

18. 18
1. Las poblaciones en las que los inhibidores van a ser usados en la práctica son:
hipercolesterolemia familiar o no familiar,
2. pacientes intolerantes a las estatinas
3. y pacientes en prevención secundaria que no lograron llegar a la meta con las
opciones terapéuticas actuales.
En estudios de fase II estos fármacos mostraron una reducción del C-LDL de entre 60 y
70% con el uso de inyecciones subcutáneas de 140 a 150 mg cada dos semanas.
Dos recientes meta-análisis evaluaron el potencial clínico de los anticuerpos
inhibidores en más de 10.000 pacientes que participaron en más de 20 ensayos en fase
II y III han confirmado las ventajas de este tipo de tratamiento.
Todos los estudios confirmaron el efecto beneficioso de la administración de
alirocumab y evolocumab. Reducen el C-LDL un 50%. Asimismo, redujeron la
lipoproteína (a) [Lp(a)] un 26% e incrementaron el C-HDL un 7% tanto en estudios
realizados con placebo o contra ezetimibe.
Los trabajos publicados no fueron básicamente diseñados para estudiar la eficacia en
eventos clínicos futuros. Sin embargo, se observó una reducción estadísticamente
significativa de eventos cardiovasculares durante el seguimiento de un año y medio en
uno de los estudios del proyecto ODYSSEY mediante alirocumab. En efecto, un estudio
post hoc de seguridad señaló que el riesgo relativo de los mayores eventos
cardiovasculares adversos combinados fue 48% menor en los pacientes que recibieron
alirocumab con respecto al grupo placebo.
Perspectivas futuras
Los resultados de trabajos en curso evaluando los efectos en eventos clínicos van a
determinar el camino a seguir en el tratamiento de las dislipidemias, dado que estos
ensayos van a indicar si la reducción del C-LDL obtenido con estos inhibidores se
traduce en beneficios cardiovasculares.
Es de destacar que la FDA ha aprobado recientemente el alirocumab en adición a la
dieta y a dosis máxima tolerada de estatinas en pacientes con hipercolesterolemia

19. 19
familiar heterocigota o con enfermedad cardiovascular clínica que requiera un
descenso adicional de C-LDL.
La Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado la aprobación de alirocumab y
evolocumab para las mismas indicaciones, agregando los pacientes no tolerantes a
estatinas, ya que ambos medicamentos mostraron una buena seguridad y perfil de
tolerancia en ellos.
Los ensayos publicados con inhibidores de PSCK9 han demostrado el potencial para
lograr niveles bajos de C-LDL sin precedentes en hipercolesterolemia familiar, y
estudios actualmente en marcha mostrarán si estos tratamientos confieren beneficios
clínicos sostenidos.
En última instancia el beneficio de estos tratamientos para la sociedad dependerá de
su costo, seguridad y eficacia.

20. 20
SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES DE LA PSCK 9
Dos aspectos básicos relacionados a la seguridad de los iPCSK9 son de destacar:
1- El amplio perfil de seguridad evidenciado hasta el momento.
2- La pendiente evaluación de los efectos neurocognitivos, la potencial
consecuencia de la inhibición de la PCSK9 en otros sistemas, y por último, los
efectos en el largo plazo de llevar los niveles de cLDL a valores bajos a muy
bajos.
Los iPCSK9 han evidenciado en los resultados de fase 3 un amplio perfil de seguridad,
incluyendo los aspectos inmunológicos, demostrando ser sumamente específicos
contra la PCSK9 sin inmunogenicidad evidenciada hasta el momento.
Con respecto a los aspectos de seguridad y efectos adversos, más de 25.000 pacientes
han sido evaluados, sumando los tres inhibidores en desarrollo, comparando
compuesto activo versus placebo.
Cabe destacar que no se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos
observados durante las fases 2 y 3 del desarrollo de estos compuestos.
Ningún paciente presentó una complicación grave que haya puesto en riesgo su vida
con los iPCSK9.
Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron: nasofaringitis, infección del
tracto respiratorio superior, reacciones menores (dolor, eritema) en el sitio de
inyección y trastornos leves gastrointestinales (diarrea, nausea).
No se ha evidenciado o reportado la generación de anticuerpos contra los iPCSK9,
durante el tiempo que han sido evaluados estos compuestos.
Los efectos adversos neurocognitivos (pérdida de memoria, desorientación, amnesia y
demencia) se hallaron en un porcentaje mayor en el grupo de droga activa (0,9% vs
0,3% con evolocumab y 1,2% vs 0,5% para alirocumab), si bien los estudios de fase 3

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que han reportado esta diferencia no han sido diseñados específicamente para valorar
este efecto adverso.
Las agencias regulatorias como Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) han solicitado estudios específicos a fin de evaluar
con máxima precisión la posibilidad de efectos adversos neurocognitivos asociados con
iPCSK9.
El efecto de los iPCSK9 sobre la función cognitiva está siendo estudiado con el ensayo
EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence On coGnitive HeAlth in
High cardiovascular Risk Subjects) -NCT02207634-, un sub-estudio del FOURIER con
evolocumab -NCT01764633-27 y con el análisis del ensayo ODYSSEY LONG TERM -
NCT01663402-, con alirocumab.
La PCSK9 se ha encontrado en diferentes tejidos y órganos, con los potenciales efectos
a determinar en futuros estudios cuando se inhibe su función.
Riñón, páncreas, tubo digestivo, sistema nervioso central y periférico, tejido graso y
pared vascular, son sólo algunos de los diferentes tejidos extra-hepáticos donde se ha
hallado la PCSK9 y donde su inhibición podría generar efectos beneficiosos, neutros o
deletéreos.
Existe cierta evidencia de regulación renal de la presión arterial a través de los canales
de sodio, control de la homeostasis en la función endocrina pancreática con relación a
la insulino-resistencia y regulación del metabolismo neuronal, relacionadas
intrínsecamente a la PCSK9.
Mención aparte merece la relación entre el virus de la hepatitis C y el rLDL.
Los dos receptores que permiten el ingreso del virus C al hepatocito, el CD81 y el rLDL,
son regulados negativamente por la PCSK9. Recientemente, se demostró que la
expresión hepática de CD81 se incrementa marcadamente con la reducción de la
PCSK9. El rLDL y CD81 aumentarían su expresión en el contexto de la utilización de
iPCSK9, resultando en un incremento de la capacidad de ingreso celular por el virus de
la hepatitis C. Por lo tanto, se propuso que el nivel en el plasma y la actividad de la

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PCSK9 podrían modular el potencial efecto de infectividad del virus de la hepatitis C al
hepatocito.
No se han estudiado los iPCSK9 en pacientes con insuficiencia renal avanzada o
insuficiencia hepática grave.
Hay datos limitados se encuentran disponibles en población pediátrica y en mayores
de 75 años.
Las estatinas han demostrado aumentar el riesgo de nuevos casos de diabetes,
desconociendo al día de hoy el mecanismo por el cual generan tal efecto.
El interrogante se plantea con los iPCSK9. Un estudio comparó la eficacia de
evolocumab, contra placebo y ezetimibe, sin evidencia que evolocumab afectara los
niveles de glucemia. Tampoco se encontró evidencia de afectación de los niveles de
glucemia ni nuevos casos de diabetes en el análisis del programa ODYSSEY para
alirocumab.
Por último mencionaremos que la capacidad y eficacia de estos compuestos en
disminuir el cLDL y llevarlo a niveles bajos o muy bajos (25-50 mg/dL); resulta un
interrogante si alcanzar estos niveles y mantenerlos por un tiempo indefinido,
conllevarán algún efecto adverso o deletéreo. La evidencia que se desprende de los
estudios genéticos, con pacientes con pérdidas de la función del gen de la PCSK9 y
niveles de cLDL muy bajos desde temprana edad, no han demostrado ningún efecto
adverso en el mediano o largo plazo.

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Comienza una nueva era
Sin duda estamos frente a un nuevo grupo farmacológico con múltiples e interesantes
propiedades.
En primer lugar, es de destacar la capacidad y eficacia de los iPCSK9, no sólo sobre el
cLDL, sino también sobre otras sub-fracciones lipoproteicas como la Lp(a), el No-HDL e
inclusive los TG.
El amplio perfil de seguridad demostrado con los ensayos presentados merece ser
resaltado.
Sin embargo, hay dos cuestiones fundamentales con respecto a este factor de
seguridad que deben remarcarse.
a) Primeramente, comprobar que los niveles alcanzados de cLDL bajos a muy
bajos (<25-50 mg/dL) a lo largo del tiempo son seguros y carecen de efectos
deletéreos en aquellos pacientes tratados.
b) El segundo punto a considerar en cuanto al perfil de seguridad es el
relacionado a los efectos neurocognitivos.
Por último, no podemos dejar de reconocer que la PCSK9 es ubicua en cuanto a su
distribución y los efectos de su inhibición pueden dar como consecuencia efectos
desconocidos hasta el momento.
Tres son los grupos de pacientes en los cuales estos compuestos parecen tener su
objetivo central:
1) los portadores de HF.
2) los pacientes con eventos cardiovasculares, de alto riesgo CV que con
tratamiento estatínico en altas dosis no logran los objetivos terapéuticos
3) y por último los pacientes con intolerancia a las estatinas.

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Uno de los grandes interrogantes planteados hasta el momento, que probablemente
será resuelto por los iPCSK9, se refiere a la fisiología y biología del cLDL.
Cuán bajo podemos llevar el cLDL; siendo no solamente protector desde el punto de
vista cardiovascular, sino buscando un punto en donde la recta de descenso del cLDL
pierda el efecto protector, denominado “punto J”.
Este fenómeno de “punto J” está definido para otros factores de riesgo, como la
hipertensión arterial y la diabetes, pero no aún para el cLDL.
La aceptación, por parte de los pacientes y también de los profesionales de la salud, a
un tratamiento mínimamente invasivo, como es la aplicación subcutánea de la
medicación, también conlleva un interrogante que se verá resuelto sólo luego del paso
del tiempo y de la nueva medicación en el mercado.
No podemos dejar de considerar el costo de los iPCSK9, aunque este tema escapa al
objetivo planteado en este trabajo.
Finalmente, los iPCSK9 abren sin duda una nueva luz de esperanza para la prevención y
tratamiento de la ECV aterosclerótica, con un nuevo e innovador mecanismo de acción
y forma de administración.
Los resultados de los grandes estudios sobre morbi-mortalidad próximos a
presentarse, ubicarán y darán respuesta al interrogante mayor hoy planteado en
cuanto a la eficacia de los iPCSK9 y el lugar que ocuparán en el campo del manejo de
los lípidos y prevención cardiovascular.

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CONCLUSIONES:
Aunque las estatinas son pilares del tratamiento óptimo de la enfermedad coronaria,
especialmente en presencia de hipercolesterolemia, existen aún algunos problemas
cuando se intenta alcanzar los “niveles objetivo” de tratamiento que sugieren las guías
y recomendaciones de sociedades científicas.
Algunos pacientes no logran alcanzar los “niveles objetivo” aún con dosis altas de
estatinas, otros no toleran las dosis altas y en algunos casos ninguna dosis.
Otros hipolipemiantes clásicos no han mostrado la contundente efectividad de las
estatinas, por lo que los avances que la investigación propone: hipolipemiantes con
novedosos mecanismos de acción.
Los estudios recientes, aportan una esperanza concreta de poder alcanzar más
fácilmente los objetivos propuestos y prevenir así eventos isquémicos coronarios con
mayor eficiencia.

26. 26
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28. 28
ANEXO 1: Hombres

29. 29
ANEXO 1: Mujeres

30. 30
ANEXO 2