2. Завдання
• Визначити проблему антиретровірусної
резистентності і її розповсюдженість
• Знати механізми формування резистентності
до антиретровірусних препаратів
• Охарактеризувати методи діагностики
резистентності до антиретровірусних
препаратів
• Знати як попередити формування
резистентності
3. Чому ми використовуємо комбінацію
антиретровірусних препаратів?
Монотерапія
Комбінована терапія
Вірусненавантаження
Час
Вірус став
резистентний
до препарату
4. Що таке антиретровірусна
резистентність?
• Резистентність означає, що вірус мутує таким чином, що деякі
лікарські засоби вже не ефективні
– Резистентність викликається мутаціями вірусу ВІЛ
– Мутації можуть викликати резистентність до одного або багатьох
антиретровірусних препаратів
– У будь-який час ВІЛ здатний до мутацій
Антиретровірусний препарат
ВІЛ ВІРУС ЗАБЛОКОВАНИЙ
Антиретровірусний препарат
ВІЛ РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
мутація
5. Як виникає резистентність?
• Зворотна транскриптаза ВІЛ дуже часто
робить помилки зчитування – не менше
однієї помилки на кожен цикл реплікації
• Якщо помилки (мутації) знаходяться в
місці, яке блокує антиретровірусну
активність лікарського засобу – виникає
резистентність
6. Як виникає резистентність?
• Вірус без мутацій є найбільш стійким і буде
домінувати в організмі при відсутності ліків
• Проте, коли АРВ препарати присутні,
мутації, які блокують противірусну
активність лікарського засобу забезпечують
перевагу резистентного вірусу і він активно
розмножується в організмі
8. Як виникає резистентність?
• Антиретровірусна резистентність може передаватися
від однієї людини до іншої під час ВІЛ-інфекції
• Таким чином, людина, яка ніколи не приймала АРВ
препарати може мати резистентність
Transmitted drug resistance in persons with acute/early HIV-1 in San Francisco, 2002-2009. PLoS One. 2010;5:e15510
9. Як часто зустрічається резистентність?
• В світі у 20-38% пацієнтів на АРТ буде розвиватися
резистентність під час терапії
• Від 5 до 20% штамів вірусів, які передаються на даний час
мають стійкість щонайменше до одного АРВ препарату
10. Які фактори впливають на розвиток
резистентності?
• Резистентність виникає, коли рівень препарату в організмі
не є достатніми, щоб зупинити реплікацію вірусу
Прихильність до лікування
Абсорбція препарату
Лікарські взаємодії
Передача резистентних вірусів
11. Коли ми підозрюємо резистентність?
• Якщо у пацієнта зростає вірусне
навантаження ВІЛ на фоні АРТ
• При цьому прихильність до АРТ у
пацієнта збережена і немає пропусків
прийому препаратів
12. Як ми виявляємо резистентність?
• Генотипування
– Тест визначає генетичну послідовність вірусу ВІЛ в крові
пацієнта і потім порівнюється з базою даних для
визначення наявності мутацій резистентності
Зразок крові пацієнта Визначення генетичної
послідовності ВІЛ
Послідовність ВІЛ
пацієнта порівнюється
з базою даних і
визначається
присутність мутацій
резистентності
13. Розшифровка мутацій
K65R
мутація в 65 позиції гену ВІЛ, завдяки якій
в структурі білкового ланцюга зворотної
транскриптази відбулася заміна
амінокислоти лізин (K) на амінокислоту
аргінін (R)
14.
15. Не всі АРВ препарати однакові
Низький бар'єр резистентності
• До деяких АРВ препаратів
легко розвивається
стійкість; часто одна
мутація викликати
резистентність
(Інгібітори зворотної
транскриптази )
Високий бар'єр резистентності
• Для деяких АРВ
препаратів необхідний
розвиток багатьох мутації
для розвитку
резистентності
(Інгібітори протеази)
16. Johnson et al. XV int. HIV Drug Resistance Workshop, 2006,
#69 Palmer et al. PNAS 103 (no. 18) 2006, 7094-7099
Стійкість резистентності
• Якщо мутації резистентності з'явилися, вони
будуть зберігатися у вірусній популяції в
організмі хворого
• Стандартні методи дослідження виявляють
мутації резистентності, якщо вони присутні
у 10%-20% і більше вірусної популяції
17. Що робити при розвитку
резистентності?
1. Переконуємося в тому, що проблема полягає в
резистентності
2. Обговорюємо з пацієнтом причини розвитку
резистентності
3. Переглядаємо підтримку прихильності
4. Готуємо пацієнта до зміни схеми
5. Змінюємо схему АРТ, відповідно до результатів
генотипування
– Лікарські засоби, до яких ВІЛ резистентний не можуть
бути використані в майбутніх схемах
6. Продовжуємо стежити за вірусним навантаженням
пацієнта для оцінки ефективності нової схеми АРТ
18. Підсумки
• Зворотна транскриптаза ВІЛ схильна до помилок,
що призводить до мутацій при реплікації вірусу
• Резистентність виникає при прийомі недостатньої
кількості АРВ препаратів (доз) на фоні чого
відбувається реплікація і відбір стійких штамів
• Різні класи препаратів мають різні «бар'єри»
резистентності
• Якщо мутації резистентності з'явилися, вони
будуть зберігатися у вірусній популяції в організмі
хворого
• При розвитку резистентності необхідна заміна
схеми АРТ відповідно до результатів
генотипування
