Sesión Clínica de Inmunología "Angioedema hereditario"

Profesor asesor: Dra. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. María del Rocío Salinas Díaz
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
26 de noviembre 2021
Sesión Clínica Inmunología
Angioedema hereditario

Angioedema hereditario: Definición
Es una enfermedad genética rara caracterizada fisiopatológicamente
por deficiencia de la enzima inhibidora C1-INH, la cual regula vías de
inflamación como la de la bradicinina, trastorno causal de las
manifestaciones clínicas.
Maurer, Marcus; Magerl, Markus; Ansotegui, Ignacio;(2018). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. World Allergy Organization Journal, 11(1), 5–. doi:10.1186/s40413-017-0180-1
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Antecedentes históricos
1876
•Milton describió la
enfermedad por
primera vez.
1882
•Heinrich Irenaeus
Quincke ( Médico
internista y cirujano
alemán) la llamó:
•Edema
angioneurótico.
1888
•William Osler (Médico
canadiense) describió por
primera vez su naturaleza
hereditaria (Autosómico
dominante).
Se conoció en el inicio
como edema
angioneurótico
hereditario. (¿Neurosis?)
Umerani MS, Alzahrani K, Mostafa GA. Hereditary angioedema: A rare presentation after anterior cervical discectomy and fusion. Asian J Neurosurg 2015;10:253-5
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Angioedema hereditario
Con ronchas:
reacciones alérgicas o
urticaria. Angioedema
hereditario
Deficiencia
genética del INH-
C1
INH-C1 normal
con mutaciones
del factor XII
Origen
desconocido
Sin ronchas
Angioedema
adquirido
Deficiencia del
INH-C1
Ingesta de IECA
Histaminérgico
idiopático
No
histaminérgico
idiopático
El angioedema es un edema localizado y
autolimitado de etiología variable.
Wu MA, Bova M, Berra S, et al. The central role of endothelium in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency . Int Immunopharmacol. 2020;82:106304. doi:10.1016/j.intimp.2020.106304
Tipo 1
(Cuantitativo)
Tipo 2
(Cualitativo)
Tipo 3
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Clasificación en inmunodeficiencias
Bousfiha
A,
Jeddane
L,
Picard
C,
Al-Herz
W,
Ailal
F,
Chatila
T,
Cunningham-Rundles
C,
Etzioni
A,
Franco
JL,
Holland
SM,
Klein
C,
Morio
T,
Ochs
HD,
Oksenhendler
E,
Puck
J,
Torgerson
TR,
Casanova
JL,
Sullivan
KE,
Tangye
SG.
Human
Inborn
Errors
of
Immunity:
2019
Update
of
the
IUIS
Phenotypical
Classification.
J
Clin
Immunol.
2020
Jan;40(1):66-81.
doi:
10.1007/s10875-020-00758-x.
Epub
2020
Feb
11.
PMID:
32048120;
PMCID:
PMC7082388.
Unión
Internacional de
Sociedades de
Inmunología
Dra. Salinas
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Trastorno autosómico dominante 75% de los casos
Mutaciones espontáneas: 25% de los casos.
Mutaciones de SERPING1, cromosoma 11q12-q13.1.
> de 700 mutaciones diferentes.
• Deficiencias cuantitativas: tipo I (85%)
• Deficiencias funcionales: tipo II (15%)
1:50,000 a 1:100,000.
Si es adquirido: Asociado con enfermedades linfoproliferativas.
Otros genes:
Angiopoyetina 1
Plasminógeno
Cininógeno
Epidemiología
Bernstein A.J. Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations. Am J Manag Care. 2018;24:S292-S298
Dra. Salinas
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Fisiopatología
Dra. Salinas
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Fisiopatología del AEH-INH-C1
Pertenece a la superfamilia de inhibidores de la serina
proteasa (SERPIN).
Glicoproteína de 478 aminoácidos codificados por el gen
SERPING1 en el cromosoma 11.
Regula varias serinas proteasas de los sistemas de
coagulación, fibrinolítico, complemento y cininas.
Es el único inhibidor fisiológico conocido de C1r y C1s.
20% de las proteínas plasmáticas.
INH-C1
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Funciones del inhibidor de C1
Inhibe C1r, C1s (vía clásica del complemento).
Inhibe a plasmina (activador del FXII), SPAM-1,
SPAM 2, vía de las lectinas del complemento.
Inhibe a la calicreína plasmática en la vía de
formación de las cininas y en el sistema de
contacto.
Inhibe el FXIIa de la coagulación.
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Sistema
de
contacto
Vía de
formación
de cininas
Factor XII activado
(FXIIa)
Calicreína plasmática
(CP)
INH-C1
Cininógeno de alto
peso molecular (CA)
Bradicinina
Activan la vía del
óxido nítrico (ON)
Producción de
prostaciclina
Desacoplamiento
de las uniones
endoteliales
Permeabilidad
endotelial
Edema
Receptores B1
• Puede expresarse y
aumentar aún más la
permeabilidad vascular.
• No tiene afinidad por BC
• Reconoce la des-Arg9-BC.
Receptores B2
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Vía de formación de las cininas
Prolilcarboxipeptidasa (PCRP)
Proteína de choque térmico 90 (Pct90)
PCRP
Pct90
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Precalicreína
plasmática
CQ1
RC1qg
RAPu
Zinc
Factor XII
Complejo de receptor
multiproteína en la
superficie endotelial:
• Citoqueratina 1
(CQ1)
• Receptor C1q
(RC1qg)
• Receptor
activador del
plasminógeno
urocinasa (RAPu)
85%
Hiperactivación
anormal de
SAC/SCC
Aumento de la
producción de
bradicinina
Principal
desencadenante
de los episodios BC: Bradicinina
AC: Cininógeno de alto peso
molecular.
CP: Calicreína plasmática
Desde AC
mediada
por CP
Dra. Salinas
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El endotelio durante los episodios de angioedema
Activación del sistema calicreína/cinina
Receptor B2
Dra. Salinas
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Cuadro clínico
Dra. Salinas
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Inicio de síntomas
Los síntomas iniciales se presentan en la 1a o 2a década de la vida
(Edad media 11 años).
Los síntomas en la infancia son leves y la gravedad va
incrementándose a partir de la pubertad.
En común se presenta con ataques recurrentes de hinchazón en
cualquier parte del cuerpo, sin presencia de urticaria.
40%: 1er episodio
antes de los 5 años
75%: 1er episodio
A los 15 años
Bernstein A.J. Severity of Hereditary Angioedema, Prevalence, and Diagnostic Considerations. Am J Manag Care. 2018;24:S292-S298
Los sistemas que más se afectan incluyen:
• Piel
• Vías respiratorias superiores
• Gastrointestinal
• Genitales
• Extremidades
Longhurst, H. J., & Bork, K. (2019). Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. British Journal of Hospital Medicine, 80(7), 391–398. doi:10.12968/hmed.2019.80.7.39
Dra. Salinas
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Cuadro clínico del AEH-INH-C1
Edema
Sin fóvea
Piel y tejidos
submucosos
Tracto
respiratorio
superior y
gastrointestinal
Sin ronchas
Sin prurito
↑ temporal de la permeabilidad vascular.
Dra. Salinas
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Progresión lenta, con un aumento durante las primeras 12 a 36 horas.
Remisión completa en 2 a 4 días.
Rápidos, fatales y provocar asfixia.
Tan dolorosos que pueden simular emergencias
quirúrgicas.
Cuadro clínico del AEH-INH-C1
Dra. Salinas
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Cuadro clínico: Pródromo
1 o 2 horas antes:
Fatiga Malestar
Cambios de
humor
Dolor articular Dolormuscular Cefalea Náuseas Sed Parestesias
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Cuadro clínico: Síntomas gastrointestinales
• Los ataques abdominales recurrentes ocurren en el 93.3% de los pacientes.
• Muchos se diagnostican de forma errónea como abdomen agudo.
Síntomas más frecuentes:
• Dolor abdominal
• Náuseas
• Vómito (78%)
• Diarrea (65%)
Los pacientes lo describen como cólico, de
intensidad moderada o grave hasta en
87% de los casos.
• Grados variables de obstrucción, con niveles hidroaéreos y
asas intestinales dilatadas.
Radiografía simple de abdomen:
• Engrosamiento de la pared intestinal y la mucosa, líquido
acumulado en las asas del intestino y ascitis.
TAC abdominal:
Nzeako U. Diagnosis and management of angioedema with abdominal involvement: A gastroenterology perspective. World J Gastroenterol 2010;16(39):4913-4921
Dra. Salinas
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Cuadro clínico: Edema laríngeo
Supraglótico.
Con frecuencia sigue a un traumatismo en la cavidad oral o faringe.
El edema laríngeo también puede ocurrir hasta 24 h después de la intervención.
Después de una cirugía o extracción dental o amigdalectomía.
Bork, Konrad; Aygören-Pürsün, Emel; Bas, Murat; et al.(2019). Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Allergo Journal International, (), –. doi:10.1007/s40629-018-0088-5
Dra. Salinas
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Desencadenantes
Dra. Salinas
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Diagnóstico
Dra. Salinas
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Diagnóstico
Antecedente familiar
(puede no estar
presente hasta en el
25% de los
pacientes)
Aparición de
síntomas en la
infancia/adolescencia
Síntomas
abdominales
recurrentes (dolor)
Aparición de edema
de las vías
respiratorias
superiores
Falta de respuesta a
antihistamínicos,
glucocorticoides o
epinefrina
Presencia de signos
o síntomas
prodrómicos antes
de las inflamaciones
Ausencia de urticaria
(habones).
Debe sospecharse AEH I-II cuando un paciente presenta antecedentes de
ataques de angioedema recurrente y además:
Estudios de
laboratorio
Dra. Salinas
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Recomendación 1
Todos los pacientes sospechosos de tener AEH-1/2 deben ser evaluados
para determinar los niveles en sangre de C1-INH, de la función C1-INH y C4.
Si alguno de los niveles es anormalmente bajo, las pruebas deben repetirse
para confirmar el diagnóstico de HAE-1/2.
Grado de evidencia: D
Dra. Salinas
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Diagnóstico: Laboratorios
Función de C1-INH Nivel de la
proteína C1-INH
Nivel de C4
AEH-1 (85%) ↓ ↓ ↓
AEH-2 ↓ N/↑ ↓
Dra. Salinas
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Niveles del complemento en el diagnóstico de AEH
Tipo de
angioedema
Niveles del
antígeno C1-INH
Niveles de C1-
INH funcional
Niveles de C4 Niveles de C1q
AEH-1 Bajo Bajo Bajo Normal
AEH-2 NI Bajo Bajo Normal
AEH con C1-INH
normal
Normal Normal Normal Normal
Angioedema
adquirido
Bajo Bajo Bajo Bajo
Angioedema por
ECA
Angioedema no
clasificado
Dra. Salinas
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Tratamiento
Dra. Salinas
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Tratamiento del angioedema hereditario
Manejo a largo plazo
Donde la tasa de ataque es alta o impacta de forma negativa
Profilaxis a corto plazo
Procedimientos que ponen en riesgo para ataques
Tratamiento del ataque
Katelaris, Constance H. "Acute management of hereditary angioedema attacks." Immunology and Allergy Clinics 37.3 (2017): 541-556.
Dra. Salinas
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Recomendación 2
• Recomiendan que todos los ataques se consideren para tratamiento a demanda.
• Recomiendan que se trate cualquier ataque que afecte o pueda afectar a las vías respiratorias
superiores.
• Grado de evidencia D
Los ataques de las vías
respiratorias superiores
pueden provocar asfixia
Los ataques
abdominales son
dolorosos y
debilitantes.
Los ataques periféricos,
como los de las manos o
los pies, provocan una
alteración de la función.
Todas estas
consecuencias se
pueden minimizar
mediante un
tratamiento controlado.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Recomendación 3
• Recomiendan que los ataques se traten lo antes posible.
• Grado de evidencia: B
El tratamiento temprano con
concentrado de C1-INH,
ecallantida o icatibant
proporciona una mejor respuesta
al tratamiento que el tratamiento
tardío.
El tratamiento temprano se
asocia con un tiempo más corto
para la resolución de los síntomas
y una duración total del ataque
más corto, independientemente
de la gravedad del mismo.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Recomendación 4
• Recomiendan que los ataques de AEH se traten con C1-INH, ecallantide o icatibant.
• Grado de evidencia A
Si no se dispone de
concentrado de C1-INH,
ecallantida o icatibant, los
ataques deben tratarse con
plasma tratado con
disolvente y detergente
(SDP).
Si no se dispone de SDP, los
ataques deben tratarse con
plasma fresco congelado
(PFC), donde se disponga de
un suministro seguro.
No se recomienda el uso de
antifibrinolíticos (como el
Ácido tranexámico) o
andrógenos (como el
Danazol) para el tratamiento
a demanda de los ataques de
AEH.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Recomendación 5
• Recomiendan que la intubación o la intervención quirúrgica de las vías respiratorias se
consideren temprano en el edema progresivo de las vías respiratorias superiores.
• Grado de evidencia: C
Puede producirse la muerte por angioedema laríngeo por lo
tanto deben considerarse emergencias médicas.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Manejo agudo de
los ataques de AEH
Ecallantide
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Tratamiento con concentrado C1-INH
El tratamiento con concentrado de C1-INH derivado de plasma o concentrado de C1-INH
recombinante reemplaza la proteína deficiente/disfuncional en pacientes con AEH-1/2.
El tratamiento da como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de C1-INH y ayuda
a regular todos los sistemas en cascada involucrados en la producción de bradicinina
durante los ataques.
Una unidad de concentrado de C1-INH corresponde a la cantidad media de C1-INH presente
en 1 ml de plasma normal fresco. Lo que es igual a 240 mg/L de plasma
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Tratamiento con concentrado C1-INH
• Se aprobó en Alemania desde 1979
• Contiene 500 U de C1-INH por vial (50 U/mL).
• Inicio de acción: 30 minutos vrs placebo (90 minutos)
• Eficacia y seguridad en ataques laringeos
Berinert
Dosis: 20 U/kg, administración IV lenta, 4 ml/min
Cinryze
• Introducido en Europa desde 1972
• Contiene 500 U de C1-INH por vial (50 U/mL).
• Inicio de acción: 120 minutos vrs placebo (240 min)
• Riesgos: transmisión de infecciones virales, muy raro
tromboembolismo
Dosis: 1000 U IV para adultos y niños y una segunda dosis
de 1000 despues de 60 minutos si no hay respuesta.
Dra. Salinas
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Tratamiento con concentrado C1-INHr
Ruconest
• Es el único C1-INH humano recombinante disponible.
• Está indicado para el tratamiento a demanda de todo tipo de ataques de AEH
en adultos y adolescentes.
• Se deriva de la leche de conejos transgénicos mediante un procedimiento de
purificación
• Vida media 3 horas.
• Está contraindicado en pacientes con alergia conocida o sospechada a conejos
o productos derivados del conejo.
• Perfil de seguridad favorable
Dosis: 50 UI/kg para pacientes que pesen <84 kg; hasta 4200 UI para pacientes que pesen 84
kg; IV lenta durante 5 min.
Dra. Salinas
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Tratamiento con inhibidor de calicreína
Ecallantide
Dosis: 30 mg (3 viales )por dosis vía subcutánea.
Aprobado solo en los EE. UU para el tratamiento de todos los tipos de
ataques de AEH en pacientes con AEH-1/2 de 12 años o más
Riesgos: Hipersensibilidad grave, incluida anafilaxia.
Dra. Salinas
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Tratamiento con antagonista del receptor de bradicinina
Icatibant
Es un antagonista competitivo específico y selectivo del
receptor B2 de bradicinina y previene la unión de la
bradicinina a su receptor.
Está indicado para el tratamiento autoadministrado a
demanda de todo tipo de ataques de AEH en adultos
(>18 años).
Tiene una vida media plasmática de 1 a 2 h.
✓ 30 mg vía subcutánea en la zona
abdominal
✓ Si la respuesta es inadecuada o los
síntomas reaparecen, se pueden
administrar inyecciones adicionales
de 30 mg a intervalos de >6 h.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Tratamiento con plasma fresco congelado
• Efectividad baja.
• Sólo debe usarse si otras terapias no están
disponibles.
Dosis: Se administran dos unidades de FFP, que se
repiten de 2 a 4 horas hasta que haya beneficio.
Betschel, Stephen, et al. "The international/Canadian hereditary angioedema guideline." Allergy, Asthma & Clinical Immunology 15.1 (2019): 72.
En todos los episodios, excepto en dos, la PFC condujo a la
resolución, con una media de resolución de 4 horas .
98 fueron tratados con PFC.
De 176 episodios de inflamación aguda entre 43 pacientes con
AEH;
Wentzel, N., Panieri, A., Ayazi, M., Ntshalintshali, S. D., Pourpak, Z., Hawarden, D., Potter, P., Levin, M. E., Fazlollahi, M. R., & Peter, J. (2019). Fresh frozen plasma for on-demand hereditary angioedema treatment in South Africa and Iran. The World Allergy Organization
journal, 12(9), 100049. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2019.100049
Contiene inhibidor de C1, uso controvertido porque
contiene proteínas del sistema de complemento, que
puede proporcionar el sustrato para la generación
adicional de bradicinina, exacerbando los síntomas.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Profilaxis
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Recomendación 7
• Se recomienda la profilaxis previa al procedimiento con concentrado de C1-INH para todos los
procedimientos médicos, quirúrgicos y dentales asociados con cualquier impacto mecánico en el
tracto aerodigestivo superior.
• Grado de evidencia C
1000 U o 20 unidades/kg de C1-
INH derivado de plasma 1 hora
antes del procedimiento
El PFC no es tan seguro
Cirugía de trauma
Cirugía dental
Otras intervenciones asociadas con impacto mecánico
Betschel, Stephen, et al. "The international/Canadian hereditary angioedema guideline." Allergy, Asthma & Clinical Immunology 15.1 (2019): 72.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Profilaxis a largo plazo
• La actividad de la enfermedad
• La frecuencia de los ataques
• La calidad de vida del paciente
• La disponibilidad de recursos
sanitarios
• Incapacidad para lograr un
control adecuado mediante la
terapia adecuada a demanda.
La profilaxis a largo
plazo debe
individualizarse y
considerarse en
todos los pacientes
con AEH-1/2
gravemente
sintomáticos
teniendo en cuenta:
Dra. Salinas
CRAIC Mty

1.Más de un episodio grave al mes o más de 5 días incapacitado para funciones habituales en
un mes.
2.Más de un episodio de dolor abdominal grave en un año.
3.Algún episodio de angioedema en la cabeza o el cuello.
4.Episodios frecuentes de angioedema periférico o genital.
5.Requerimiento de más de un concentrado de C1-inh al año.
Indicaciones:
Dra. Salinas
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C1-INH derivado del plasma
Administración subcutánea dos veces a la semana
de C1-INHdp a dosis de 40 U/kg o 60 U/kg
Es segura y eficaz, y mejora la calidad de vida en pacientes con ataques de AEH relativamente
frecuentes en comparación con el tratamiento agudo de ataques de AEH individuales
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Está indicado para la prevención rutinaria de las crisis recurrentes de angioedema
hereditario (AEH) en pacientes a partir de los 12 años de edad.
La dosis de inicio recomendada es de 300 mg de lanadelumab cada 2 semanas.
En pacientes estables y sin crisis bajo tratamiento, se puede considerar reducir la
dosis de 300 mg de lanadelumab a cada 4 semanas, especialmente en aquellos
con un peso bajo.
No está destinado al tratamiento de crisis agudas de AEH.
Lanadelumab
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Andrógenos
Se ha demostrado que los derivados de andrógenos son eficaces en
HAE-1/2 y la administración oral facilita su uso.
La dosis necesaria puede variar entre el equivalente de 100 mg en
días alternos y 200 mg de Danazol 3 veces al día
Efectos secundarios
Virilización
en mujeres
Trastornos
menstruales
e incluso
amenorrea
Aumento
de peso,
cefalea,
mialgia,
depresion
y acné
Disminución
de la libido,
hirsutismo
Mecanismo de acción:
Busse, P. J., & Christiansen, S. C. (2020). Hereditary Angioedema. The New England journal of medicine, 382(12), 1136–1148. https://doi.org/10.1056/NEJMra1808012
Los niveles plasmáticos de C1-INH se
elevan con la administración de
andrógenos por inducción de
metalopeptidasas, que inactivan la
bradicinina.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Antifibrinolíticos
No se recomiendan los antifibrinolíticos para la profilaxis a
largo plazo.
Se utilizan principalmente cuando el concentrado de C1-INH
no está disponible y los andrógenos están contraindicados.
Efectos secundarios incluyen trastornos gastrointestinales,
elevación de CPK y riesgo de trombosis. Dosis: 30 a 50 mg/kg a 6 g por día.
Inhiben la conversión de plasminógeno a plasmina.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Embarazo y lactancia
El embarazo puede mejorar, agravar o no tener ningún efecto.
Con poca frecuencia las manifestaciones de AEH ocurren por primera vez durante el embarazo.
Durante el trabajo de parto rara vez induce ataques y pueden ocurrir durante o 48 hrs posterior.
La lactancia materna puede estar asociada con un mayor numero de ataques.
Méndez Ayala IM, Quiroga MA.Angioedema Hereditario. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica 2018;49(1):13-23
Berinert® es
adecuado para el
tratamiento de
ataques agudos
durante el
embarazo y la
lactancia.
Cinryze® también
se ha utilizado con
éxito durante el
embarazo
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Embarazo y lactancia
Méndez Ayala IM, Quiroga MA.Angioedema Hereditario. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica 2018;49(1):13-23
Luque-González P, Redondo-Villatoro A, Azcona-Sutil L, Carmona-Domínguez E, Félix-Santamaría C, Cabezas-Palacios MN. Angioedema hereditario tipo III en una embarazada: a propósito de un caso. Ginecol Obstet Mex 2021; 89 (10): 810-817.
Icatibant se excreta a través de la leche humana
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Conclusiones
El AEH es una enfermedad de tipo autosómico dominante, debida a un déficit en la
proteína inhibidora del factor C1 o su disfunción.
El AEH es una enfermedad que se manifiesta con episodios de edema espontáneo, de
piel, mucosas y vía aérea.
Por ser un trastorno raro, de prevalencia baja, es subdignosticado y no sospechado por
los médicos.
Su tratamiento se enfoca en las crisis y en la profilaxis para minimizar el número y
gravedad de los ataques.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

Conclusiones personales
El AEH es una enfermedad rara pero que requiere de un diagnóstico y
abordaje temprano para prevenir complicaciones y mortalidad.
Es necesario la continuidad mundial de campañas para brindar la
información de forma mas frecuente al personal médico y a los pacientes.
Debido a que la accesibilidad del tratamiento varía en los diferentes países,
es necesario ofrecer una segunda opción segura a los pacientes.
Dra. Salinas
CRAIC Mty

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