Hipersensibilidad a los anticonvulsivantes - Sesión Académica del CRAIC

1. Hipersensibilidad a anticonvulsivantes
Dra. Gisela Herrera Escalante
Residente segundo año Alergia e Inmunología Clínica
Dra. Maricela Hernández Robles
Profesor asesor
25 Septiembre 2019

2. INTRODUCCIÓN
Błaszczyk, B., Lasoń, W., & Czuczwar, S. J. (2015). Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacological Reports, 67(3), 426-434.
Epilepsia afecta 1% población mundial
Adecuado control con antiepilépticos
(AED) en 70%
Más de 1/3 de los pacientes tratados
con AED presentan reacciones adversas
De estas reacciones adversas, 10-30%
son reacciones de hipersensibilidad
Aparición
Temprana
Somnolencia, mareos,
síntomas
gastrointestinales,
reacciones adversas
cutáneas
Tardía
Psicosis, problemas de
comportamiento,
depresión, cognición
deteriorada, osteoporosis,
leucopenia
Dra. Herrera
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3. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
Reacciones de
hipersensibilidad a
medicamentos (DHR)
10-30% de todas las RAM
Fuente importante de morbimortalidad
También llamadas Síndrome de
hipersensibilidad a antiepilépticos (AHS)
Más comunes en niños
Van desde erupciones cutáneas benignas hasta reacciones
graves
Reacciones fatales como SJS, NET, DRESS, AGEP
SJS: síndrome de Stevens-Johnson
NET: necrólisis epidérmica tóxica
DRESS: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos
AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada
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4. HISTORIA
Błaszczyk, B., Lasoń, W., & Czuczwar, S. J. (2015). Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacological Reports, 67(3), 426-434.
Hipersensibilidad AED
reportado por primera
vez en 1934 por Silber y
Epstein
“Enfermedad de nirvanol"
Tomando el nombre de
fenil- etil- hidantoína
(fenitoína) "sedante
nervioso" utilizado en
Alemania para tratar
corea
Aparición de erupción
cutánea, fiebre,
leucopenia y eosinofilia
en un grupo de niños con
corea
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5. Doña,I.,Caubet,J.C.,Brockow,K.,Doyle,M.,Moreno,E.,Terreehorst,I.,&Torres,M.J.(2018).An
EAACItaskforcereport:recognisingthepotentialoftheprimarycarephysicianinthediagnosisand
managementofdrughypersensitivity.ClinicalandTranslationalAllergy,8(1),16.
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6. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
Las RAM a AED
Tipo A
Predecible, dependiente de la dosis y con
asociación farmacológica
Tipo B
Impredecible, no dependiente de la dosis e
idiosincrásica
En su mayoría reacciones de hipersensibilidad a
medicamentos (DHR)
Mecanismo inmunológico
“Alergia”
MECANISMO INMUNOLÓGICO
Mediado por:
• IgE
• Células T
• Anticuerpos IgG
• Complejos inmunes
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7. CLASIFICACIÓN
Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
Medicamentos
antiepilépticos
(AED)
Aromáticos
Al menos 1
anillo
aromático
No
aromáticos
ÁCIDO VALPROICO (VPA),
ETOSUXIMIDA,
GABAPENTINA (GBP),
LEVETIRACETAM (LEV),
PREGABALINA,
TOPIRAMATO (TPM),
CLOBAZAM (CLB) Y
VIGABATRINA (VGB)
Fenobarbital (PB)
Carbamazepina (CZ)
Fenitoína (PHT)
Oxcarbamazepina (OXC)
Lamotrigina (LTG)
Zonisamida
Felbamato (FBM)
Primidona
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8. CLASIFICACIÓN
Godhwani, N., & Bahna, S. L. (2016). Antiepilepsy drugs and the immune system. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(6), 634-640.
AROMÁTICOS:
• Metabolizados por hidroxilación
aromática
• En pequeño porcentaje de
individuos: acumulación de
metabolitos tóxicos “óxidos de
areno”
• 16 de 100 mil causan
hepatotoxicidad grave mediada
por inmunidad
• DRESS
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9. CLASIFICACIÓN
Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PHT
PB
CBZ
VPA
Convencionales. Todavía se utilizan comúnmente
debido a su eficacia y bajo costo, a pesar de su alta
toxicidad e hipersensibilidad
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10. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
EPIDEMIOLOGÍA
• Reacciones adversas a medicamentos (RAM) son comunes:
• En 30-50% de los pacientes tratados con AED
• AED en niños causan RAM leves, aunque también hay reportes de
reacciones fatales
Antiepilépticos son de los 5 principales fármacos implicados en reacciones adversas a medicamentos
Los antiepilépticos aromáticos tienen una tasa 2 a 5 veces mayor que los de nueva generación y/o no aromáticos
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11. 109 pacientes.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Prevalencia de hipersensibilidad a
medicamentos en CRAIC
32%
17%
16%
1% 1%
4% 2% 3% 2%
23%
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12. CUADRO CLÍNICO
Błaszczyk, B., Lasoń, W., & Czuczwar, S. J. (2015). Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacological Reports, 67(3), 426-434.
8% reacciones adversas cutáneas a
medicamentos (3% AED)
Más
comunes
Erupción
morbiliforme
50 -95 %
Urticaria 5 – 22 %
Mayor período de incidencia
reacciones cutáneas graves
(> 90%):
Primeros 2 meses de uso
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13. CUADRO CLÍNICO
Reacciones mediadas por IgE (urticaria, angioedema y anafilaxia)
son raras cuando se comparan con las reacciones mediadas por
células T, pero pueden ocurrir tanto con los antiepilépticos
convencionales como con los de nueva generación
Zalewska-Janowska. Cutaneous Manifestation of Drug Allergy and Hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 165–181
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14. Godhwani, N., & Bahna, S. L. (2016). Antiepilepsy drugs and the immune system. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(6), 634-640.
• Los antiepilépticos aromáticos se encuentran entre la causa
más común de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR):
SJS
NET
DRESS
AGEP
CUADRO CLÍNICO
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15. Erupción irregular, no confluente
Afectación facial menor
No edema facial ni en cuello
Prurito poco frecuente
3-20 días del inicio de tratamiento
ERUPCIONES MORBILIFORMES/MACULOPAPULARES
RELACIONADAS CON EL FÁRMACO
Zalewska-Janowska. Cutaneous Manifestation of Drug Allergy and Hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 165–181
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16. DRESS
Lee JY. A Case of the Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) Following Isoniazid Treatment. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2015 Jan;78(1):27-30
• Los antiepilépticos (AED) se encuentran entre las causas más
comunes, rara vez se presenta por administración de VPA
• Aunque LEV es un AED seguro, también se han informado casos
de DRESS
Criterios diagnósticos
(1) Fiebre de 38.5°C
(2) Erupción cutánea inespecífica, que a menudo se
resuelve con la descamación
(3) Eosinofilia (1.5 109/L) y/o linfocitos atípicos en sangre
periférica
(4) Afección sistémica: linfadenopatía, hepatitis, nefritis
intersticial, carditis y neumonía intersticial
(5) Resolución después de más de 15 días
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17. DRESS
JC Chan , HHL Chan , CK Yeung. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Hong Kong J. Dermatol. Venereol. (2012) 20, 163-170.
• Se puede acompañar de reactivación viral, la más prevalente
es HHV-6 y otros herpesvirus
• Edema facial
• Latencia 2 a 8 semanas entre el inicio del fármaco y los
síntomas iniciales de la enfermedad
• 20% de los casos, la enfermedad puede persistir durante
varios meses con una serie de remisiones y recaídas
• La exposición a medicamentos distintos del medicamento
culpable puede resultar en una neosensibilización a estos
agentes durante la fase activa de DRESS
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18. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON
• Reacciones de hipersensibilidad a
medicamentos más peligrosos asociados con
altas tasas de morbilidad y mortalidad del 30%
al 50%
• La mayoría de los casos pediátricos se
relacionaron con AED aromáticos
• También de nueva generación como LEV
• Clínicamente e inmunopatogenéticamente
mismo síndrome/ gravedad depende de la
extensión del desprendimiento de la piel
• 4 semanas a 4 días posterior a uso de
medicamento
Fiebre
Malestar general
Lesiones cutáneas y en mucosas
Precedido por síntomas prodrómicos
inespecíficos duran 1-7 días
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19. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018).
Hypersensitivity Reactions to
Antiepileptic Drugs in Children:
Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical,
and Diagnostic Aspects. The Journal of
Allergy and Clinical Immunology: In
Practice, 6(6), 1879-1891.e1.
NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON
• Conjuntivitis purulenta
• Erosiones, úlceras y costras
• Afecta boca, nariz, faringe, tracto
respiratorio, digestivo, y anogenitalLesiones
mucosas
• Máculas y pápulas rojas
• Erupción eritematosa generalizada
• Progresan a vesículas, ampollas y
necrosis cutánea que se desprende
en grandes láminas
• Eritema
• Signo positivo de Nikolsky
Lesiones
cutáneas
Alfonso Estrella- Alonso. Necrolisis epidérmica tóxica: un paradigma de enfermedad crítica. Rev. bras. ter. intensiva vol.29 no.4 São Paulo Oct,/Dec. 2017
Sylvia Aide Martínez-Cabriales. Actualidades en farmacodermias severas: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Gac Med Mex. 2015;151:777-87
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20. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
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PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA AGUDA GENERALIZADA (AGEP)
• Algunos reportes de casos
• No son los medicamentos más
comunes
• Fiebre, pústulas estériles, en
lesiones eritematosas de la piel
que surgen inicialmente en la
cara y áreas intertriginosas,
leucocitosis y rara afección
sistémica
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21. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
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CUADRO CLÍNICO
Otras reacciones adversas:
1. Anemia aplásica
2. Lesión hepática inducida por medicamentos (DILI)
3. Pancreatitis
Principalmente
producidas por
VPA
Antiepilépticos
aromáticos
VPA causa anemia
aplásica con mayor
frecuencia en niños
que en adultos
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22. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
OTRAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Anemia aplásica
Supresión médula ósea
Trombocitopenia
DILI
Ácido valproico y felbamato
Riesgo más alto (1: 500) hepatotoxicidad por VPA niños <6 años con politerapia,
(trastorno metabólico innato)
1-6 semanas después de inicio de tratamiento (4)
PANCREATITIS
Poco frecuente
VPA
En <20 años de edad, politerapia, encefalopatía crónica y hemodiálisis son factores de
riesgo importantes
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23. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PATOGÉNESIS
MULTIFACTORIAL: factores metabólicos, genéticos, inmunológicos
Hipótesis hapteno/prohapteno
AED se metabolizan de forma oxidativa a moléculas intermedias
reactivas
Potencialmente citotóxicas, UNION COVALENTE A
MACROMOLÉCULA
Proteínas modificadas por medicamentos funcionan como
inmunógenos → inician una respuesta inmune mediada por
anticuerpos y/o células
Tipo I inmediata
Tipo II mediada por
anticuerpo
Tipo III complejos inmunes
MENOS FRECUENTES
Tipo IV retardada es la
principal (DRESS, SJS, NET,
DILI) un alelo del antígeno
leucocitario humano HLA
específico activa cel T
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24. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PATOGÉNESIS
Concepto p-i (interacción farmacológica con receptores inmunes) → hipersensibilidad retardada
El fármaco o sus metabolitos interaccionan de manera directa y no covalente con MHC y/o células T
que induce la formación de complejos HLA, no requiere ligando peptídico específico
CBZ y sus metabolitos reactivos activan directamente cel T
Repertorio de péptidos alterados
El fármaco o su metabolito se une de manera no covalente a moléculas HLA, produciendo
autopéptidos endógenos
La CBZ se une a HLA-B * 15: 02
Dra. Herrera
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25. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PATOGÉNESIS
Nueva hipótesis: "hipótesis de peligro"
Señales coestimulan la respuesta inmune a
un antígeno derivado del fármaco
Estrés químico, físico, celular o viral
Interacción con las células presentadoras
de antígenos para promover una respuesta
inmune adaptativa
Hipersensibilidad grave a CBZ asociada a polimorfismos genéticos
de la región promotora del TNFa (proinflamatoria)
Infecciones virales activas, 76% de los pacientes con DRESS,
pueden promover los estímulos según hipótesis
Se desconoce si la reactivación es consecuencia de modulación
inmunitaria durante DRESS o un cofactor que favorece el
desarrollo de DRESS
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26. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PATOGÉNESIS
EPH, epoxide hydrolase
GST, glutathione S-
transferase
UGT, uridine
glucuronosyltransferase
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27. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
PATOGÉNESIS
La función biológica del HLA es presentar antígenos al receptor de células T (TCR) y luego provocar una respuesta inmune
específica dependiente de las células T
Se ha comprobado una asociación muy fuerte entre HLA-B * 15: 02 y SJS-NET
Se recomienda que los AED aromáticos, incluidos CBZ, OXC y PHT, se eviten en los portadores de HLA-B * 15: 02 así como
tener precaución con el uso de LTG
Dra. Herrera
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28. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
FACTORES DE RIESGO
•Diferencias en metabolismo
•Niños reducción de conjugación de glucurónido, tasas más rápidas de reacciones mediadas por CYP
•Niños pequeños mayor susceptibilidad de HSR (2-6 años)
•Reacciones cutáneas AED más en MUJERES
Edad y
sexo
•Reactivación de HHV latente
•Infecciones virales más comunes en la infancia desencadenan las
reacciones de hipersensibilidad
Infecciones
virales
•Reacciones son más frecuentes en otros trastornos del sistema inmunológico como lupus,
enfermedades infecciosas y en tratamiento con corticosteroides
•Las discapacidades neurológicas y los trastornos metabólicos son factores de riesgo
hepatotoxicidad por VPA
Enfermedades
concomitantes
asociadas con
epilepsia
Dra. Herrera
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29. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
FACTORES DE RIESGO
•Anillo aromático: factor de riesgo para reacciones
•Antecedente de reacción cutánea a AED
•Dosis alta inicial o aumento rápido LTG, CBZ, PHT (LTG, con VPA)
•HLA-B*15:02 riesgo CBZ- SCAR en niños dosis bajas
•Otros medicamentos: AED, antifúngicos, macrólidos competencia del metabolismo del CYP450
•Convencionales (CBZ, PB, PHT y VPA) más propensos a interacciones
•VPA con LTG aumenta el riesgo de DHR inducida por LTG
Estructura del fármaco,
dosis y fármacos
concomitantes
Dra. Herrera
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30. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
FACTORES DE RIESGO
•Asociaciones entre variaciones genéticas
en el metabolismo de los fármacos y los
genotipos HLA
•Asociaciones de hipersensibilidad HLA-AED
•Estudios pediátricos
•(a) HLA-A * 01: 01 y HLA-B * 13: 01 → DHR
con PB tailandeses
•(b) HLA-B * 1502 y SCAR por CBZ Singapur
•(c) HLA-A * 31: 01 y DRESS por CBZ, HLA-B
* 15: 02 y CBZ-SJS América del Norte
Genéticos
(a) HLA-B * 15: 02 y CBZ SJS-TEN sureste asiático
(b) HLA-B * 15: 02 SJS/TEN AED aromáticos chinos
Han
(c) HLA-B * 15: 02 y SJS/TEN por OXC en poblaciones
asiáticas (chinas y tailandesas)
(d) HLA-A * 31: 01 DHR por CBZ coreanas, japonesas y
europeas
(e) HLA-A * 24: 02 para SJS/TEN AED aromáticos en los
chinos Han del sur
Dra. Herrera
CRAIC Mty

31. Godhwani, N., & Bahna, S. L. (2016). Antiepilepsy drugs and the
immune system. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(6),
634-640.
FACTORES DE RIESGO
Fricke-Galindo, I., LLerena, A., Jung-Cook, H., & López-López,
M. (2018). Carbamazepine adverse drug reactions. Expert Review
of Clinical Pharmacology, 11(7), 705-718.
Dra. Herrera
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32. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
DIAGNÓSTICO
Difícil, ya que existen pocos estudios que evalúen la eficacia de las herramientas diagnósticas
disponibles
Reacciones tipo I inmediato → pruebas cutáneas punción e intradérmicas
lectura inmediata 20 min
Si son negativas: prueba de provocación del fármaco (DPT)
Aún no se han evaluado cuáles son las concentraciones no irritantes para pruebas cutáneas con
fármacos antiepilépticos
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33. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
DIAGNÓSTICO
Reacciones retardadas → realizar pruebas intradérmicas de lectura diferida
pruebas de parche
pruebas de transformación de linfocitos (LTT)
prueba de provocación (DPT)
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34. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
DIAGNÓSTICO
Datos limitados con respecto a la concentración óptima para las pruebas de parche
Concentraciones 10% en
petrolato (PET) para
sustancias puras
30% en PET para formas
comercializadas de AED
No exceder el 20% para
CBZ y 30% para otros
AED
Alergia grave como
DRESS o SJS / NET,
comenzar con una
concentración de al
menos 1%
La tasa de resultados
positivos de pruebas de
parche 19.7% al 100%
Varía según el fármaco,
sensibilidad más alta
CBZ comparado con PHT
y PB
Se sugiere realizar con
fármaco y metabolitos
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35. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
DIAGNÓSTICO
Pruebas in vitro
LTT (Test de transformación de linfocitos) realizar 6 a 8 semanas posteriores de la
reacción inicial
Debido a período refractario después de la reacción
Los polimorfismos genéticos de los genes HLA son una herramienta útil para
predecir reacciones adversas
HLA B * 15:02 → CBZ (ASCENDENCIA ASIÁTICA)
Dra. Herrera
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36. Kuyucu,S.,&Caubet,J.-C.(2018).HypersensitivityReactionstoAntiepilepticDrugsin
Children:Epidemiologic,Pathogenetic,Clinical,andDiagnosticAspects.TheJournalof
AllergyandClinicalImmunology:InPractice,6(6),1879-1891.e1.
DIAGNÓSTICO
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37. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
TRATAMIENTO
• Tratamiento inicial en reacción aguda de acuerdo a recomendaciones internacionales
• Identificación y eliminación de fármaco responsable
• Medicamento alternativo
Reactividad cruzada
AED aromáticos (homología estructural) 15-70%
CBZ, PB y PHT
Aromáticos más nuevos OXC y LTG
Valproato puede mostrar reactividad cruzada en prueba de parche con AED aromático
La reactividad cruzada entre AED no aromáticos no se ha informado
La reacción de hipersensibilidad después de la administración de un segundo AED puede ser una reacción
de "brote" y se tolerará nuevamente después de que haya transcurrido un tiempo prolongado desde la
reacción
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38. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
TRATAMIENTO
• Se puede considerar la desensibilización
• después de la reevaluación de la indicación del tratamiento
• particularmente si otros AED no son eficientes
• Protocolos propuestos por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, para
reacciones inmediatas
• Experiencia limitada para desensibilización en reacciones tardías
• En reacciones tardías leves como, EMP (erupción maculopapular), erupción cutánea
inespecífica o erupción fija al fármaco
• Tasas de éxito de hasta el 95%
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39. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(6), 1879-1891.e1.
TRATAMIENTO
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40. Kuyucu, S., & Caubet, J.-C. (2018). Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
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TRATAMIENTO
• CONTRAINDICACIÓN DESENSIBILIZACIÓN
Reacciones de hipersensibilidad graves
SJS
NET
DRESS
Vasculitis
Afección a otros órganos
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41. • Estrategia más efectiva: evitar contacto con medicamento
• Medicamentos alternativos
• Estructuras químicas no relacionadas
• Considerar reactividad cruzada
• Antihistamínicos orales o tópicos
• Adrenalina (anafilaxia) Cuidados Intensivos
SJS y NET
TRATAMIENTO
Warrington, Richard, Fanny Silviu-Dan, and Tiffany Wong. "Drug allergy." Allergy, Asthma & Clinical Immunology 14.2 (2018): 60.
Dra. Herrera
CRAIC Mty

42. • Corticoesteroides sistémicos
• No modifica la gravedad ni mortalidad en SJS/NET
• Utilidad en reacciones cutáneas leves
• Inmunoglobulina intravenosa
• Inmunomodulador más utilizado en NET a nivel mundial
• Reducen mortalidad en NET a dosis 2 g/Kg (controversial)
• Ciclosporina
• Segundo inmunomodulador en NET más utilizado a nivel mundial
TRATAMIENTO
Ye, Young-Min, Bernard Yu-Hor Thong, and Hae-Sim Park. "Hypersensitivity to antiepileptic drugs." Immunology and Allergy Clinics 34.3 (2014): 633-643.
Dra. Herrera
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43. PRONÓSTICO
Błaszczyk, B., Lasoń, W., & Czuczwar, S. J. (2015). Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacological Reports, 67(3), 426-434.
Tasas de mortalidad varían:
4% SJS
10% HSS (síndrome de hipersensibilidad/DRESS)
30% NET
Riesgo de
desarrollar HSS
en primeros 60
días
PHT
2.3-4.5 por
10,000 usuarios
nuevos
CBZ
14.1 por 10,000
usuarios nuevos
Dra. Herrera
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44. CONCLUSIONES PERSONALES
• Medicamentos antiepilépticos son de los principales medicamentos causantes de
reacciones de hipersensibilidad
• Mayor tasa de reacciones con antiepilépticos aromáticos
• Diferentes mecanismos, principalmente reacciones de hipersensibilidad tipo IV
retardadas
• Desde manifestaciones cutáneas leves hasta manifestaciones sistémicas graves
• Se puede considerar desensibilización, está contraindicada en reacciones graves
Dra. Herrera
CRAIC Mty

45. GRACIAS