Factores Epigenéticos en rinitis alérgica y asma. Prof. Dr. Ortega Martell. Congreso de la SLaai Capítulo Mesoamericano y Congreso Nacional de la Asociación Guatemalteca de Alergia e Inmunología

1. Factores epigenéticos en
Rinitis alérgica y Asma
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. DNA (ADN): Ácido DesoxirriboNucleico
• Biomolécula que contiene las instrucciones
que determinan todas las características y
funciones de un organismo.

3. Estructura del DNA

4. • Bases unidas por puentes de H+
• “Esqueleto” de CHO y PO4
-

5. Funciones del DNA
• Duplicación del DNA
• Transcripción de RNAm
• Traducción a aminoácidos

6. Pruebas
genéticas
• Diagnóstico
• Gen anormal
• Gravedad
• Selección Tx
• Riesgo h
• Herencia
• Tamiz RN

7. • Deleción
• Duplicación
• Inversión
• Substitución
• Translocación

8. Estudios de asociación en todo
el genoma (GWAS)
Encontrar variaciones
genéticas asociadas
con una enfermedad
específica

9. SNPs
• Single
Nucleotide
Polymorphism
• Variación
genética en
un solo
nucleótido

11. Polimorfismos mononucleotídicos
• SNP:
• Variación en 1 solo nucleótido
• 10 millones de SNPs en humanos
• Cada forma = alelo ; conjunto = genotipo
• Conjunto de alelos en una región = haplotipo
… TAGC…
… TGGC…

12. Polimorfismos mononucleotídicos
..A..C..A..T..G..T..
..A..C..C..G..C..T..
..G..T..C..G..G..A..
SNP SNP
Haplotipo A-T
Haplotipo A-G
Haplotipo G-G

13. Genes candidatos en Asma
• Grupo I
• Interacción
con ½ amb.
• Grupo II
• Respuesta
células Th2
• Grupo III
• Respuesta
del epitelio

14. Cromosoma Genes
Asma
1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB
2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT
5 PDE4D, ADRA1B
6 HLA-DQB1, RNGTT
8 CHRNA2, NRG1, FCNB2
9 IL33, TLE4, ZNF618
10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3
14 C14orf180
15 SCG3, SMAD3
16 SLC38A7
17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA
20 PRNP, SALL4, ADAM33
21 C21orf94
X MAGEE1

15. Genes y SNPs
relacionados con
asma en niños:
 17q12:
• GSDMB (Gasdermina B)
• rs2305480/G
• rs11078927/T
 9p24.1:
• IL-33 (Epitelio g Th2)
• rs928413/G
• rs1342326/C
• rs2381416/A
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

16. Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus
• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)
• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)
Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective
Studies on Asthma in Childhood
Protection against Allergy
Study in Rural Environments
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

17. Cromosom
a 17
ORMDL3
Orosomucoid like 3
GSDMB
Gasdermin B
Rinovirus,
Tabaquismo,
Alergenos
ILC2, Th2
IL – 4, IL – 13
Pediatric Research 2014;75(1):165-170
Inflamación
Remodelado
HRVA
Hiperrespuesta VA
SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T

19. Factor de riesgo para RA: Genética
• Familiar en 1er grado = hhh Riesgo
• Gemelos monocigóticos > concordancia
• Heredabilidad: 70 – 80%

20. Factor de riesgo para RA: Genética
# de Genes Variantes
Alergia
Inicio Persistencia Gravedad

21. SNPs en Rinitis alérgica
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8:108–352.

23. • Combinación de múltiples variantes, cada
uno con efecto débil, pero significativo:
SNPs en Rinitis alérgica
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8:108–352.
LRRC32
HLA-DQ
TLR
Citocinas
Regulación linfocitos T, citocinas
Presentación de alergenos
TLR1, TLR2, TLR6, TLR7, TLR8
TGF-b, IL-1, TSLP, IL-13, IL-18

24. Fenotipos de Asma / Rinitis
Asma
Rinitis
Alérgica
No
Alérgica
Eosinofílica
Neutrofílica
Inicio
Temprano
Inicio
Tardío

25. Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80

26. Epigenoma
• Compuestos
químicos que
modifican el
genoma sin
cambiar el
orden de las
bases (A,T, G, C)
• Se heredan
en la división
celular

27. Epigenética
• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin
afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o
inhibir información genes
http://epigenome.eu

28. Epigenética
• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente  expresión
http://epigenome.eu

29. Epigenética
• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes

30. La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula

31. • Núcleo g Cromosomas
• Nucleosomas g DNA
• DNA g RNAm g Proteína

32. • Cromatina abierta / cerrada
• Genes } control de su transcripción

33. Epigenómica
Histonas
Nucleosoma
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Micro RNA

34. Mecanismos epigenómicos

35. Metilación DNA:
 Genes inaccesibles
 No acceso a F de T
 Genes inactivos
Acetil Histonas:
 Genes accesibles
 Sí acceso a F de T
 Genes activos

37. Enzimas que agregan
modificaciones
Enzimas que quitan
modificaciones
Proteínas que se unen a
las modificaciones para
cambiar expresión genes

38. Acetilación
Desmetilación
Desacetilación
Metilación

39. • Interacción DC
con Th0 decide el
patrón linfocitos:
• Th1
• Th2
• Th17
• Treg
• Th9
• TfH

40. Desarrollo del patrón Th2

41. Control epigenómico de Linfocitos T
 Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
 Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
 Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3
The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011

42. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
 Silenciar:
 Desacetilar Histonas
 Metilar DNA
 miRNA
 Metilar Histonas
 Activar:
 Acetilar Histonas
 Metilar Histonas
 Desmetilar DNA

43. Nucleosoma: Histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) + DNA
Cada nucleosoma
tiene ≈ 200 bases
de DNA
Histona H1 mantiene la
heterocromatina

44. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24

46. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
A = Asma no alérgica COPD = EPOC
AA = Asma alérgica

47. Genes y epigenómica
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

48. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Genes – mecanismos – Asma
• IL-4, IFN-g, IL-3, IL-5
Aumenta secreción de IL-4 por Th2
Aumenta diferenciación g Th2
Mantiene secreción h IL-4 por Th2
Promueve diferenciación g Th1
Aumenta diferenciación g Th2
Aumenta secreción de IL-4 por Th2

49. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Genes – mecanismos – Asma
• FoxP3, HLA-G, IL-13, IL-12, TGF-b
Inhibe respuesta Th1
Aumenta FoxP3 g Treg
Inhibe respuesta Th2
Modifica presentación de alergenos
Promueve expresión genes IL-13
Disminuye genes pro-inflamatorios
Aumenta secreción de TGF-b
Inhibe factor de transcripción

50. Factores ambientales
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

51. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
• Tabaquismo activo / pasivo
Aumenta expresión de genes
pro-inflamatorios
Relacionado en Cáncer
Desconocido en Asma
Biomarcador de la
exposición al humo
Biomarcador de la
exposición in útero

52. Factores ambientales
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

53. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
Respuesta de macrófagos a
endotoxinas bacterianas
Aumenta sensibilización a
Aspegillus
Aumenta expresión de IL-8
Puede exacerbar el asma
Puede favorecer el asma
Puede favorecer el asma
Puede favorecer el asma

54. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
• Dermatophagoides:
• Induce expresión de miRNA-126
• Activa gen TLR4 (LPS)
• h inflamación, h Th2, h HRVA
Aumenta inflamación en vías
aéreas e hiperrespuesta

56. Factores de riesgo para RA: Epigenética
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8: 85–107.
In útero: ácaros
In útero: pólen
In útero: mascota
In útero:
hongos
In útero: dieta
(infancia)
Contaminación
Tabaquismo
Socio-económico
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Dieta en embarazo: no afecta
Alergia a alimentos = factor de riesgo
Depende de edad, duración de exposición
Asociación con mejores ingresos

57. Factores de protección para RA
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8: 85–107.
Lactancia materna Recomendada por beneficios múltiples
Exposición a mascotas Evitar no previene; protección en no atópicos
Diversidad microbiota Mayor diversidad microbiota = prevención

58. Vida epigenética
Pre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven
Adulto
maduro
Adulto mayor
Marcadores
epigenéticos
en futuros
padres
Desarrollo
celular con
instructivo
epigenético
Epigenoma es
flexible a cambios
ambientales y
nutricionales
Medio ambiente y
nutrición: herencia en
generaciones futuras
+ / - de genes modifica
riesgo heredado de
enfermedades y la calidad
de vida
Dieta materna apoya
cambios epigenéticos

59. Efecto transgeneracional
• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a
los óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura
Hija

60. Efecto Transgeneracional
• Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)

61. SNPs relacionados
con enfermedades
Regulación
epigenética
Afinidad de unión a
factores transcripción
Respuesta
inmunológica
Enfermedad
Genes
10%
Epigenética
90%
Salud
Expresión h
Expresión i

62. Plasticidad epigenética
• Misma información genética
• Cambios en el medio ambiente
• Modificaciones en el epigenoma

63. Epigenética y Biopsicoeducación

64. drortegamartell@prodigy.net.mx